CC BY
67
КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР
https://doi.org/10.26347/1607-2499202103-04069-074
ГАПТЕНОВЫИ АГРАНУЛОЦИТОЗ У ПОЖИЛЫХ - СЛУЧАИ ИЗ ПРАКТИКИ
Рассмотрен случай гаптенового агранулоцитоза у пожилого больного с хроническим лимфолейкозом, который удалось вести амбулаторно без применения дополнительных методов стимулирования гранулоцитопоэза.
Ключевые слова: агранулоцитоз, гаптеновый агранулоцитоз, нейтропения, цитопения
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: исследование не имело спонсорской поддержки.
Для цитирования: Воробьев П.А., Краснова Л.С. Гаптеновый агранулоцитоз у пожилых - случай из практики. Клиническая геронтология. 2021; 27 (3-4): 69-74. ЬМрв:// doi.org/10.26347/1607-2499202103-04069-074.
П.А. Воробьев1, Л.С. Краснова2
1 РОО Московское городское научное общество терапевтов, Российская Федерация, Москва
2 ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет) Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва
HAPTENIC AGRANULOCYTOSIS IN THE ELDERLY: A CASE STUDY
The article deals with a case of haptenic agranulocytosis in an elderly patient with chronic lymphocytic leukemia, which was managed on an outpatient basis without using additional methods of stimulating granulocytopoiesis.
Keywords: agranulocytosis, haptenic agranulocytosis, neutropenia, cytopenia The authors declare no conflict of interest. Funding: the study had no funding.
For citation: Vorobyev PA, Krasnova LS. Haptenic agranulocytosis in the elderly: a case study. Clin Gerontol. 2021; 27 (3-4): 69-74. https://doi.org/10.26347/1607-2499202103-04069-074.
Prof. Pavel Vorobyev1, Lyubov Krasnova
1 Moscow City Scientific Society of Physicians, Moscow, Russia
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
Гранулоциты - клетки крови, содержащие в цитоплазме гранулы, являющиеся зрелыми конечными клетками гранулоцитопоэтического ряда, начинающегося от клетки-предшественницы гранулоцитов. На эту клетку воздействует специфический колониестимулирующий фактор, который воспроизведен в 80-е годы в качестве лекарственного средства и используется для стимуляции гранулоцитопоэза в случае его глубокого угнетения, например при приеме цитостатиков. Среди гранулоцитов 3 вида клеток: нейтрофилы, эозинофилы и базофилы. Функция нейтрофилов -защита от бактерий, они являются микрофагами. Основная роль эозинофилов - участие в иммунных реакциях, в частности - в аллергическом ответе, в различных процессах репарации тканей.
Функция базофилов - участие в воспалительных реакциях [1].
Снижение уровня нейтрофилов в крови называется нейтропенией. Разработаны количественные оценки нейтропении по абсолютному числу клеток в единице объема крови, рекомендованные ВОЗ [2]:
• легкая степень - 1000-15 00/мкл или 1,0-1,5 х109/л
• средняя степень - 500-999/мкл или 0,5-0,99 х109/л
• тяжелая степень - 200-499/мкл или 0,2-0,49 х109/л
• очень тяжелая степень - менее 200/мкл или менее 0,2 х 109/л
Однако эта классификация лишена большого клинического смысла, так как относительно опасной, требующей принятия каких-либо мер является нейтропения тяжелой и очень тяжелой степеней тяжести; во всех остальных случаях никакого лечения или профилактических мероприятий не нужно. С другой стороны, отрицательная динамика нейтрофилов у больных на цитостати-ческой терапии - важный прогностический признак развития агранулоцитоза и, следовательно, -принятия адекватных мер по изоляции пациентов в стерильные условия.
В нашей стране всегда использовалась упрощенная классификация - снижение до 1,0 х 107л считается нейтропенией, а снижение нейтрофи-лов ниже этого порога - агранулоцитозом. Однако оговаривается, что до 0,49*10 /л может не развиваться клиническая картина инфекционно-септических осложнений, особенно если пациент не находится в госпитале. Иначе говоря, значение внутрибольничной инфекции в данной ситуации существенно возрастает. Более того, даже при более низких цифрах нейтропении при вторичной иммунной нейтропении инфекционные осложнения возникают редко, так как производимые костным мозгом короткоживущие нейтро-филы (3 ч они циркулируют в крови) обеспечивают достаточную противоинфекционную защиту, не выходя в периферическую кровь (феномен перераспределения нейтрофилов) [3]. Таким образом, нужно констатировать, что между формальными цифрами уровня нейтрофилов в крови и возникновением инфекционных осложнений нет прямой связи.
Нейтропения имеет достаточно большое число разнообразных причин, далеко не все перечисленные ниже заболевания и синдромы приводят к агранулоцитозу. В списке, приведенном
«а» г
ниже, индексом мы обозначили возможность развития агранулоцитоза.
Генетически детерменированные нарушения
1. Наследственная врожденная нейтропения.
2. Циклическая нейтропения.
3. WHIM-синдром, наследственный вариант иммунодефицита.
4. Синдром Швахмана-Даймонда (СДС) или синдром Швахмана-Бодиана-Даймонда - редкое врожденное заболевание, характеризующееся внешнесекреторной недостаточностью под-
желудочной железы, нарушением функции кост -ного мозга, аномалиями скелета и низким ростом.
5. ОЛТЛ2 дефицит (гаплонедостаточность ОЛТЛ2) - мутация в одном из двух родительских генов ОЛТЛ2 с нарушением фактора транскрипции, критически важного для эмбрионального развития и функционирования кроветворных и других стволовых клеток: со временем развиваются гематологические, иммунологические или другие проявления, которые могут начинаться как доброкачественные аномалии, но обычно прогрессируют до тяжелой органной (например, легочной) недостаточности, оппортунистических инфекций, вирусной инфекции, различных опухолей и миелодиспластического синдрома.
6. Дефицит меди (тяжелый белковый дефицит у детей), постоянный понос у младенцев (обычно связанный с исключительно молочным вскармливанием), тяжелый синдром мальабсорб-ции (например, при непереносимости глютена или муковисцидозе, операциях на желудочно-кишечном тракте), чрезмерное потребление цинка.
7. Другие метаболические нарушения: синдром Пирсона (митохондриальное заболевание -сидеробластная анемия и экскреторная и инкри-торная дисфункция поджелудочной железы), болезнь Гоше (наследственный дефицит глюко-цереброзидазы, характеризуется синяками, утомляемостью, анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией, резким увеличением печени и селезенки), органические ацидемии.
Приобретенные заболевания и синдромы
8. Миелодиспластический синдром«а».
9. Инфильтративное поражение костного мозга при злокачественных опухолях.
10. Осложнение химиотерапии«а».
11. Острая лучевая болезнь«а» и высокая лучевая нагрузка.
12. Алкогольная болезнь с поражением печени.
13. Идиопатическая нейтропения взрослых.
14. Макроцитарная анемия в результате дефицита витамина В12 или дефицита фолиевой кислоты.
15. Вирусные инфекции: все варианты вирусного гепатита, ВИЧ-инфекция, вирус Эпштей-на-Барра, цитомегаловирусная инфекция, инфекции, связанные с парвавирусом В19, герпесом 6-го типа, корь, краснуха, ветрянка, респираторные инфекции, в частности - коронавирус СОУГО-19.
16. Другие инфекции: болезнь Лайма или боррелиоз, малярия, сальмонеллез, туберкулез (в частности панмиелофтиз«а»), грибковые инфекции, сепсис (при тяжелом сепсисе обычно наблюдаются нейтропении и иногда - эозино-филии).
17. Вторичные иммунные нейтропении при системной красной волчанке, ревматоидном артрите (синдром Фелти), общая вариабельная ги-погаммаглобулинемия.
18. Лекарственно-индуцированные«3», в том числе гаптеновые, антибиотиками, клозапином, антитиреоидными препаратами, тиенопириди-нами, нестероидными противовоспалительными средствами, метамизолом и др.
19. Гиперспленизм.
20. Первичные аутоиммунные нейтропении чаще встречаются у детей первых лет жизни: разрушение нейтрофилов под воздействием ауто- или алло-антигранулоцитарных антител (класса ^О) против специфических нейтрофильных антигенов ИКЛ1а и ИКЛ2Ь, к поверхностным антигенам нейтрофилов: (СБ16Ь), ЬСЛМЬ (СБ11Ь/СБ18), С3Ь комплементарному рецептору (СБ35), (СБ32); механизмы возникновения аутоиммунной нейтропении до конца не известны.
21. Аутоиммунная нейтропения, например при хроническом лимфолейкозе.
22. Первичные иммунные нейтропении :
- неонатальная аллоиммунная нейтропе-
«а»
ния : материнские антитела против аллоанти-генов нейтрофилов человека разрушают феталь-ные и неонатальные нейтрофилы;
«а»
- изоиммунная нейтропения : трансплацентарный перенос антител класса ^О от матери, страдающей аутоиммунной нейтропенией.
Агранулоцитозы делят на несколько форм: цитостатические и лучевые, с одной стороны (подавление кроветворения), и иммунные (в том числе гаптеновые), - с другой. В данной работе обсуждаются именно гаптеновые агранулоцитозы.
Гаптены - небольшие по молекулярной массе вещества (к ним относят многие лекарства), которые приобретают иммуногенные свойства после соединения в организме с высокомолеку-
1 Клинические рекомендации «Приобретенные нейтропении» (утв. Минздравом России) URL: https://legalacts.ru/doc/klinicheskie-rekomendatsii-priobretennye-neitropenii-utv-minzdravom-rossii/
лярным белком-носителем. Сам по себе гаптен не может вызвать выработку антител, но в соединении с белком - становится полноценным антигеном. А если антитела уже присутствуют в организме, то введение гаптена переводит их в активную форму, способную вызвать соответствующие реакции. Гаптенозависимые антитела образуются против гликопротеинов мембран нейтрофилов и вызывают разрушение нейтрофилов всех степеней зрелости, исключая клетки-предшественники гранулоцитарного ряда. Следует указать на то, что такой механизм остается гипотетическим, не имеющим прямых экспериментальных подтверждений, так как: а) нет экспериментальной модели на животных, позволяющей оценить патогенез этого состояния и б) провести какие-либо клинические исследования не представляется возможным из-за спорадичности и крайней редкости развития этого осложнения, нестойкости нейтрофилов, отсутствия каких-либо протоколов такого исследования.
Гаптеновый агранулоцитоз - классическая редкая (орфанная) болезнь, частота ее по разным данным от 1,6 до 15,4 случаев на 1 млн населения в год. С гаптеновым агранулоцитозом может встретиться врач любой специальности, так как вызывающие это состояние лекарства относят к самым распространенным: антибиотики, нестероидные противовоспалительные средства, мета-мизол, тиенопиридины и др. Частота гаптеново-го агранулоцитоза несколько возрастает с возрастом, так как лица старшего возраста принимают больше лекарств, чем молодые, но пожилые люди не составляют значимую когорту среди перенесших это состояние - скорее гаптеновый агра-нулоцитоз у них встречается редко. Максимальное число больных - женщины в возрасте до 65 лет. Уровень летальности, который составлял ранее до 20%, а сейчас около 5%, увеличивается с возрастом, особенно у людей старше 65 лет. Впрочем, популяционных исследований этой патологии нет.
Ниже представлен сводный список препаратов, вызывавших агранулоцитоз по данным различных авторов [4,5]. По нему нельзя сказать, какие препараты более или менее вызывают аг-ранулоцитоз, хотя группа антибактериальных препаратов явно превалирует:
1. Антибактериальные препараты: карбамазе-пин (смерть), бензилпенициллин (смерть), цефе-
пим (смерть), линезолид, меропенем (смерть), метронидазол, тобрамицин, ванкомицин (смерть), амоксициллин (смерть), ко-тримоксазол (смерть), цефотаксим, пиперациллин-тазобактам (4 случая, 3 смерти), цефепим, цефтриаксон (2 смерти) ципрофлоксацин (2 смерти), клиндамицин, суль-фаметоксазол/триметоприм (2 смерти), ванкоми-цин (2 смерти), тейкопланин.
2. Нестероидные противовоспалительные и родственные средства: метамизол натрия (смерть), норамидопирин, ибупрофен, салазопирин.
3. Прочие: сульфасалазин (смерть), тиама-зол (смерть), клозапин (2 смерти), карбимазол (смерть), торасемид, тиклопидин (смерть), вал-ганцикловир, леветирацетам, кветиапин, такро-лимус, венлафаксин.
Из приведенного списка видно, что в 25 случаях из 40 гаптеновый агранулоцитоз закончился смертельным исходом - 62,5%. Если мы возьмем группу агранулоцитозов в результате применения антибактериальных средств, то здесь погибло 18 из 26 (69%). Иначе говоря, приведенные цифры не позволяют сказать, что гаптеновые аг-ранулоцитозы у больных, получающих антибио-тикотерапию, протекают с более высоким риском летальности.
Клиническая картина гаптенового агрануло-цитоза как такового отсутствует. Никаких реакций, связанных с происходящими процессами разрушения нейтрофилов, нет. Известно, что число клеток снижается до нулевых значений очень быстро, возможно - за десятки минут. При этом клетки нейтрофильного ряда исчезают не только в периферической крови, но и в костном мозге. Эозинофилы и базофилы остаются в обычных концентрациях. В результате исчезновения значительной составляющей иммунного ответа -микрофагов - у больных развиваются гнойно-септические осложнения. Чаще всего речь идет о поражениях ротоглоточного кольца (ангина), различных абсцессах. Эти гнойные очаги отличаются малым количеством гноя, иногда (мы наблюдали такую больную ранее) некроз вообще не сопровождался появлением гноя [6]. В нашем случае был двусторонний «сухой» гидраденит в подмышечных областях, который при удалении представлял из себя цилиндрическую, довольно плотную «пробку». Инфекционные осложнения сопровождаются повышением температуры до высоких цифр, ознобами, реже - потливостью.
Прогрессирование инфекционных осложнений может быть до септических состояний и полиорганной недостаточности с ДВС-синдромом.
Специфическая терапия гаптенового аграну-лоцитоза отсутствует. Нет эффекта от применения стероидных гормонов и стимуляторов гра-нулоцитопоэза. Для борьбы с внутрибольнич-ной инфекцией предлагалось изолировать таких больных в асептические палаты, используя для стерилизации воздуха ультрафиолетовые лампы, переодевая персонал в стерильные халаты, обрабатывать кожные складки антисептиком (Л.И. Дворецкий). Однако этот подход нигде больше не обсуждается. Очевидно применение антибиотиков, так как часто имеют место инфекционные осложнения. Тяжелые инфекции закономерно сопровождаются ДВС-синдромом, следовательно, желательно применять профилактические дозы прямых антикоагулянтов. Вопрос симптоматической терапии, включая интенсивную, всегда решается индивидуально. Данные об эффективности применения колониестимулиру-ющего фактора при гаптеновом агранулоцитозе недостаточно убедительны.
Приведем наше наблюдение. Больной М., 1959 г. р. обратился за консультацией относительно анализа крови. Вечером 04.09.2020 среди «полного здоровью» почувствовал наличие болезненного образования в правой ягодичной области. Ночью температура поднималась до 38,5°С, был озноб. Жена - врач - определила наличие абсцесса, который был в амбулаторных условиях вскрыт. Назначен антибиотик цеф-триаксон. Выполнен общий анализ крови.
Из анамнеза. На протяжении последних 15 лет имеет диагноз хронического лимфолейкоза, верифицированного в Гематологическом научном центре РАМН. Лечения не получает, наблюдается у гематолога. Лейкоцитоз колеблется в пределах до 16 х 109/л, число лимфоцитов - около 70%. Других изменений в общем анализе крови нет. Активно занимается спортом: регулярно проезжает на велосипеде по 100, а иногда и по 200 км, посещает бассейн, фитнес. Кроме того, имеется артериальная гипертония с нормальными показателями АД на фоне гипотензивной терапии амлодипином и индапамидом. Принимает профилактически статины.
Накануне обращался за медицинской помощью (скорее с профилактической целью) к урологу. Был диагностирован хронический простатит, назначены таваник и дифлюкан (для «прикрытия» антибиотика). Принял эти препараты дважды. Ключевые изме-
Изменение ключевых показателей общего анализа крови больного М. с агранулоцитозом
Дата 2020 г. Гемоглобин г/ л Лейкоциты Х109 /л Лимфоциты % Нейтрофилы всех генераций % Нейтрофилы всех генераций Х109 /л Тромбоциты Х109 /л
27.07 129 7,42 72,4 25,9 1,9 169
09.09 121 4,8 91 0,15 0,07 111
09.09 122 4,17 89 3 0,13 76
13.09 131 8,49 86 0,61 0,05 120
15.09 131 9,35 81 15 1,4 193
20.09 132 12,6 74 21 2,65 285
нения в составе периферической крови представлены в таблице.
В биохимическом анализе крови и коагулограм-ме от 10.09.2020 обращал на себя внимание повышенный уровень ферритина (320,7 мкг/л при норме 20-250) и С-реактивного белка (77,29 мг/л при норме 0-5; 13.09.2020 СРБ снизился до 16,33 мг/мл), фибриногена (5,108 г/л при норме 1,8-4 /л) и Б-ди-мера (0,61 мг/мл при норме 0-0,5). Одновременно были сданы все доступные анализы на различные вирусы (ПЦР, иммуноглобулины), в том числе - на СОУШ-19. Все они показали отрицательный результат.
Таким образом, диагноз агранулоцитоза не вызывал сомнения. Труднее было решить - какой вид аг-ранулоцитоза. Можно было предположить связь аг-ранулоцитоза с основным заболеванием - иммунной цитолитической реакцией, которые описываются при хроническом лимфолейкозе. Нельзя было исключить и влияние инфекции СОУГО-19, так как отрицательные тесты саму инфекцию не исключают, а развитие агранулоцитоза описывалось. Менее вероятно было развитие какого-то острого апластическо-го состояния, тем более что в анализах крови, сделанных незадолго до описываемой ситуации, ни о какой гипоплазии не было и речи. Да и в имеющихся анализах крови не было трехростковой цитопении -только небольшая преходящая тромбоцитопения.
Наши рассуждения строились следующим образом. Во-первых - экстренно ничем помочь нельзя. По правилам больного с агранулоцитозом необходимо поместить в стационар, в стерильные условия с ламинарным потоком воздуха. Но при этом ничего из медикаментов, стимулирующих нейтропоэз, назначить нельзя, так как нет диагноза. Во-вторых, основа терапии агранулоцитоза - антибактериальные препараты. Пациент уже получал к моменту обращения амоксиклав 500 мг + 125 мг 2 раза в сутки. Контроль эффективности антибактериальной терапии -фактически клиническая картина заболевания, в на-
шем случае - температура тела. Так как картины септического процесса не было, то и иных исследований (например, на прокальцитонин) проводить не имело смысла. В-третьих - морфологическое исследование костного мозга - стернальная пункция - малоинформативно, а выполнение трепанобиопсии ам-булаторно оказалось проблематичным в связи с перегруженностью больниц ковидными больными.
В связи с вышесказанным, больной продолжал наблюдаться амбулаторно. Учитывая отсутствие отрицательной динамики процесса (интоксикация, лихорадка), проведение антибиотикотерапии, постоянный наш контроль, наличие в доме медицинского персонала мы сочли такой подход возможным. По устным сообщениям акад. А.И. Воробьева, в домашних условиях больные легче переносят агранулоци-тоз, чем в больничных, в том числе - из-за отсутствия обсеменения внутрибольничной микрофлорой.
Через неделю от начала агранулоцитоза число нейтрофилов начало повышаться и за короткое время достигло значений, характерных для пациента до начала агранулоцитоза. За все время болезни, кроме первых дней, не было лихорадки и интоксикации. Спустя 2 мес после эпизода агранулоцитоза пациент чувствует себя абсолютно здоровым.
Таким образом, гаптеновый агранулоцитоз у пожилого больного на фоне хронического лим-фолейкоза не потребовал госпитализации и проведения какой-либо дополнительной терапии, исключая антибиотики.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Brian R. Curtis Non-chemotherapy drug-induced neutropenia: key points to manage the challenges. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017; 2017 (1): 187-193. https://doi.org/10.1182/asheducation-2017.1.187
2. Andersohn C, Konzen, et al. Systematic review: agranulocytosis induced by nonchemotherapy drugs. Annals of Internal Medicine. 2007; 146 (9): 657-665.
3. Руководство по гематологии под редакцией А.И. Воробьева. М.: Ньюдиамед, 2007. [Hematology guide]. Voro-byev AI, editor. Moscow: Newdiamed, 2007. Russian.
4. Curtis BR. Drug-induced immune neutropenia/agranulocytosis. Immunohematology. 2014; 30 (2): 95-101. PMID: 25247619
5. Pick AM, Nystrom KK. Nonchemotherapy drug-induced neutropenia and agranulocytosis: could medications be the culprit? Journal of Pharmacy Practice. 2014; 27 (5): 447-452. https://doi.org/10.1177/0897190014546115
6. Дворецкий Л.И., Воробьев П.А., Власенко Н.А. Два случая гаптенового агранулоцитоза. Терапевтический архив. 1981; 9: 28-31. Dvoretskiy LI, Vorobyev PA, Vlasenko NA. [Two case of haptenic agranulocytosis]. Therapeutic Archive. 1981; 9: 28-31.
Поступила 30.11.2020 Принята к опубликованию 02.02.2021 Received 30.11.2020 Accepted 02.02.2021
Сведения об авторах
Воробьев Павел Андреевич - д. м. н., профессор, председатель правления РОО Московского городского научного общества терапевтов, Российская Федерация, Москва. Тел.: 8 (495) 230-81-91. E-mail: paanvo@me.com.
Краснова Любовь Сергеевна - к. м. н., доцент, доцент кафедры общей врачебной практики, Институт профессионального образования ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), 119991 Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр. 2. Тел.: 8 (495) 609-14-00. E-mail: aelita8@yandex.ru.
About the authors
Prof. Pavel A. Vorobyev - Sc. D. in Medicine, Chairman of the Board, Moscow City Scientific Society of Physicians. E-mail: paanvo@me.com
Lyubov S. Krasnova - Ph. D. in Medicine, Associate Professor, Department of General Medicine, Institute of Professional Education, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). E-mail: aelita8@yandex.ru
Участие авторов в исследовании
Воробьев Павел Андреевич - курация больного, написание текста статьи. Краснова Любовь Сергеевна - подбор литературы, редактирование текста статьи.
