CC BY
577Галектин-3 - новый биомаркер хронической сердечной недостаточности
М.Л. Максимов, К.А. Гямджян, В.Г. Кукес, О.А. Горошко
В статье представлен обзор результатов исследований, в которых производилось определение галектина-3 в качестве биомаркера хронической сердечной недостаточности. Также приведены данные экспериментальных исследований по оценке галектина-3 в аспекте сердечной недостаточности в условиях in vitro и in vivo.
Ключевые слова: галектин-3, хроническая сердечная недостаточность, мониторинг эффективности терапии, прогноз заболевания, стратификация риска.
В настоящее время актуальны поиск и изучение новых биологических маркеров хронической сердечной недостаточности (ХСН), которые могут быть полезным инструментом контроля эффективности фармакотерапии (персонализированной медицины), ранней диагностики заболевания, прогноза его клинических исходов и играть важную роль в стратификации риска пациентов. На сегодняшний день в клинической практике широко используется всего лишь один биомаркер ХСН - мозговой натрийуретический пептид (brain natriuretic peptide (BNP)). Последний выделяется кардиомиоцитами желудочков в виде прогормона и уже в кровотоке расщепляется на С-фрагмент (собственно BNP) и неактивный N-фрагмент (N-концевой фрагмент предшественника BNP, или NT-proBNP) в соотношении 1 : 1 [1-4]. Определение уровня BNP и NT-proBNP используется для скрининга бессимптомной дисфункции желудочков сердца, диагностики и прогноза ХСН, оценки эффективности терапии. Однако уровень BNP и NT-proBNP обладает достаточно большим межиндивидуальным разбросом значений и зависит от пола (у женщин содержание выше, чем у мужчин), возраста (содержание выше у пожилых людей), массы тела (при повышении массы тела уменьшается уровень гормона), наличия в анамнезе почечной недостаточности и мерцательной аритмии (содержание гормонов возрастает) [4, 5]. В связи с этим представляется актуаль-
Максим Леонидович Максимов - профессор, кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, Москва. Карине Арменовна Гямджян - аспирант кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, Москва. Владимир Григорьевич Кукес - академик РАМН, зав. ка фед рой клинической фармакологии и пропедев ти ки внутренних болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, Москва.
Ольга Александровна Горошко - канд. фармац. наук, мл. науч. сотр. Научного центра экспертизы средств медицинского применения, Москва.
ным поиск новых биомаркеров ХСН, способных компенсировать указанные недостатки.
Галектин-3 принадлежит к семейству р-галактозид-связывающих протеинов. Благодаря наличию в своей структуре коллагеноподобного домена галектин связывается с широким спектром протеинов экстрацеллюлярно-го матрикса, таких как тенасцин, фибронектин и ламинин. Галектин-3 экспрессируется многими клетками, включая нейтрофилы, макрофаги, лаброциты, фибробласты и остеокласты; он обнаружен в легких, желудке, кишечнике, матке и яичниках [6, 7].
Галектин-3 обладает многочисленными аутокринными и паракринными свойствами. Он ответственен за активацию нейтрофилов, лаброцитов и Т-лимфоцитов, регуляцию клеток адгезии, запуск апоптоза и ангиогенеза. В зависимости от типа клеток и баланса между экстрацеллюлярным и интрацеллюлярным содержанием галектин-3 способен как ингибировать, так и индуцировать рост и дифференциацию клеток [8]. Галектин-3 также играет важную роль в защите организма от патогенов. Он усиливает провоспали-тельные сигналы, обладая хемотаксическими свойствами по отношению к макрофагам и моноцитам, индуцирует адгезию нейтрофилов и высвобождение провоспалительных факторов лейкоцитов и лаброцитов, участвует в фагоцитозе [9].
Галектин-3 практически не обнаруживается в кардио-миоцитах, тогда как фибробласты миокарда экспресси-руют его высокие уровни [10]. В недавних исследованиях В. Schroen et а1. обнаружили выраженную экспрессию рецепторов галектина-3 матричной РНК на модели артериальной гипертонии у крыс [11]. В последующих исследованиях авторы обнаружили повышенный уровень миокардиального галектина-3 у животных с прогрессирующей сердечной недостаточностью. Ученые также наблюдали отложение коллагена и ремоделирование миокарда в ответ на введение галектина-3 в полость перикарда [10]. В дополнение к вышесказанному последние исследования иллюстрируют роль галектина-3 в качестве медиатора васкулярного фиброза, индуцированного альдостероном [12]. Показано дозозависимое нарастание экспрессии га-
с
Атм^сферА. Новости кардиологии 3*2014 1 7
http://atm-press.ru
лектина-3 в культуре гладкомышечных клеток сосудов крыс в ответ на введение альдостерона в течение 24 ч. Гиперэкспрессия галектина-3, в свою очередь, в 1,6 раза повышала степень отложения коллагена I типа в этих клетках.
Таким образом, данные экспериментальных исследований, полученные с помощью применения различных моделей сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), свидетельствуют о возможной биомаркерной функции галекти-на-3, являющегося индуктором фиброза и ремоделирова-ния миокарда [13].
В последние годы опубликовано значительное количество клинических исследований, посвященных оценке галектина-3 как биомаркера ССЗ. Эти исследования подразделяются на 4 группы: 1) определяющие диагностическую ценность плазменной/сывороточной концентрации галектина-3; 2) изучающие стратификацию риска с целью назначения адекватной терапии; 3) мониторирующие ответ на назначенную терапию; 4) прогнозирующие кратко- и долгосрочную заболеваемость и смертность.
Диагностическая ценность галектина-3
В 2006 г R.R. van Kimmenade et al. провели исследование по изучению диагностической роли нового биомаркера галектина-3 у пациентов с острой сердечной недостаточностью (СН). В исследование было включено 599 пациентов с одышкой и другими симптомами острой СН. У всех пациентов определяли уровень галектина-3 и NT-proBNP плазмы крови. В результате исследования было показано отсутствие корреляции уровня галектина-3 с тяжестью состояния пациента по NYHA (New York Heart Association). Для га-лектина-3 была характерна более низкая диагностическая специфичность и чувствительность для диагностики СН в сравнении с NT-proBNP (анализ ROC-кривых NT-proBNP и галектина-3: 0,94 (p < 0,0001) и 0,72 (p < 0,0001) соответственно). Более того, не отмечалось статистически значимой разницы между медианами концентраций галектина-3 у пациентов с СН ишемического и неишемического генеза, а также с систолической СН и СН с сохранной систолической функцией [14].
Представляет интерес исследование Ю.В. Дуболазо-вой, включившее 60 пациентов с СН с сохранной и сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), согласно результатам которого уровень галектина-3 в сыворотке крови больных с СН с сохранной ФВ достоверно превышал таковой у пациентов с СН со сниженной ФВ и имел достоверную корреляцию с ФВ ЛЖ (р < 0,05). Эти данные могут свидетельствовать о более выраженном фиброзе миокарда у больных с СН со сниженной ФВ, приводящем к прогрессированию диастолической дисфункции ЛЖ. Автор считает целесообразным однократно определять уровень галектина-3, тогда как совместное определение уровня NT-proBNP и галектина-3 в сыворотке крови помогает установить тип СН, уточнить тяжесть ее течения, оценить
эффективность проводимой терапии, прогноз больного и риск развития у него неблагоприятного исхода [15].
Стратификация риска
Плазменные концентрации галектина-3 определялись у лиц с ХСН в субпопуляции пациентов исследования CORONA (Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure) [16]. Целью данного исследования являлась оценка эффективности применения розувастатина у пациентов с систолической СН ишемического генеза с низким уровнем галектина-3 плазмы крови. Плазменная концентрация галектина-3 определялась у 1492 пациентов, у 411 из которых в течение 33 мес наблюдения были зафиксированы случаи нефатального инсульта, инфаркта миокарда или смерти от сердечно-сосудистых причин. Несмотря на то что терапия розувастатином в целом не снижала частоту первичных конечных точек, у пациентов с уровнем галекти-на-3 плазмы крови ниже среднего или равным ему отмечалось снижение частоты событий на 30,4% в сравнении с пациентами той же группы, получавшими плацебо (p = 0,019) [17]. Интересно отметить, что у пациентов с уровнем галек-тина-3 ниже среднего или равного ему и NT-proBNP ниже 102,7 пмоль/л, получавших розувастатин, наблюдалась статистически достоверно более низкая частота сердечно-сосудистых событий (относительный риск 0,33, доверительный интервал 0,16-0,67; p = 0,002). И наоборот, у пациентов с плазменной концентрацией галектина-3 выше среднего уровня терапия розувастатином была менее эффективна [16].
В подисследовании, включившем около 30% пациентов, принявших участие в крупном исследовании Val-HeFT (Valsarían Heart Failure Trial), эффективность терапии вал-сартаном оценивалась у пациентов как с низким, так и с высоким уровнем галектина-3 плазмы крови [18, 19]. У пациентов с низким уровнем галектина-3 валсартан, подобно розувастатину, способствовал значительному снижению частоты госпитализаций по поводу ХСН, тогда как у пациентов с высоким уровнем галектина-3 терапия валсартаном была неэффективна.
Несмотря на то что данные, полученные в результате исследований CORONA и Val-HeFT, крайне важны для дальнейшего понимания роли галектина-3 как биомаркера ССЗ, они до сих пор не нашли своего применения в клинической практике. В связи с этим представляется необходимым проведение дополнительных исследований, целью которых будет как оценка влияния фармакотерапии на уровень галектина-3 плазмы крови, так и ценность этого протеина для стратификации риска и прогнозирования клинических исходов ССЗ.
Мониторинг эффективности терапии
Не менее важным аспектом является влияние проводимой фармакотерапии на уровень галектина-3 как биомаркера ССЗ. К сожалению, в большинстве опубликованных
Атм^сферА. Новости кардиологии 3*2014 http://atm-press.ru
исследований определяли только исходный уровень га-лектина-3. Способность галектина-3 прогнозировать эффективность фармакотерапии изучалась в исследовании CARE-HF (Cardiac Resynchronization in Heart Failure), целью которого явилось изучение уровня галектина-3 плазмы крови при проведении сердечной ресинхронизирующей терапии. В исследование было включено 260 пациентов с ХСН III-IV функционального класса (ФК) по NYHA, период наблюдения составил 18 мес. Несмотря на положительную динамику клинического состояния пациентов в ответ на ресинхронизирующую терапию, значительного изменения уровня галектина-3 плазмы крови отмечено не было, в то время как уровень NT-proBNP отражал позитивный эффект проводимой терапии [20].
Наблюдения о неспособности галектина-3 отражать эффект проводимой терапии были недавно подтверждены результатами исследования DEAL-HF (Deventer-Alkmaar heart failure) [21]. В исследование было включено 182 пациента с ХСН III-IV ФК (NYHA). Корреляции между динамикой уровня галектина-3 плазмы крови в течение периода наблюдения 12 мес (через 3 и 12 мес), динамикой конечно-диастолического объема ЛЖ и параметрами ремоделиро-вания ЛЖ отмечено не было.
Таким образом, согласно результатам перечисленных выше наблюдений, мы можем сделать заключение о том, что в настоящее время нет доказательств, подтверждающих ценность галектина-3 плазмы или сыворотки крови в качестве инструмента, позволяющего мониторировать эффективность терапии.
Прогностическая роль
Краткосрочная прогностическая ценность галектина-3 изучалась в исследовании PRIDE (The N-terminal Pro-BNP investigation of dyspnea in the emergency department study) с участием 209 пациентов с острой одышкой, поступивших в отделение реанимации [22]. Уровень галектина-3 плазмы крови у пациентов с острой СН был изначально высоким. В течение 60-дневного периода наблюдения рецидив острой СН отмечался у 29% пациентов (8% пациентов умерли). Площадь под ROC-кривой 60-дневной смертности и рецидива острой СН для галектина-3 составила 0,74 (p < 0,0001) в сравнении с 0,67 (p < 0,009) для NT-proBNP. На основании этих данных был определен прогностический показатель 60-дневной смертности для галектина-3, равный 9,42 нг/мл (чувствительность 75%, специфичность 56%). Общая частота смертности и рецидивов острой СН была наиболее высокой у пациентов с комбинацией высоких уровней как галектина-3, так и NT-proBNP [22]. Хотя диагностическая ценность NT-proBNP для СН превышала таковую у галектина-3, последний являлся более мощным предиктором краткосрочной смертности.
В исследовании CARE-HF оценивалось влияние га-лектина-3 на средний по сроку прогноз пациентов с ХСН III-IV ФК по NYHA с признаками систолической дисфункции
ЛЖ и диссинхронией миокарда по данным эхокардиогра-фии. Уровень галектина-3 плазмы крови определялся в начале и через 3 и 18 мес наблюдения. Согласно результатам исследования, начальный уровень галектина-3 находился в прямой корреляции с показателями смертности и госпитализации по причине ХСН. Уровень галектина-3 плазмы крови >30 нг/мл повышал риск наступления конечных точек (смертности и госпитализации по причине ХСН) в 2,05 раза (относительный риск) [20].
Целью анализа в подгруппе исследования HF-ACTION (Heart Failure: A Controlled Trial Investigating Outcomes of Exercise TraiNing) было выявление корреляции между исходным уровнем галектина-3 плазмы и показателями общей смертности и госпитализации больных с ХСН и ФВ ЛЖ <35% [23]. Повышенная плазменная концентрация галек-тина-3 ассоциировалась с более высоким функциональным классом по NYHA, повышенным уровнем креатини-на плазмы, низким максимальным уровнем потребления кислорода и более низким систолическим артериальным давлением. Представляет интерес отсутствие значимой корреляции между уровнями NT-proBNP и галектина-3 плазмы в данном исследовании. При группировке пациентов в соответствии с уровнем каждого из биомаркеров дис-кордантность между уровнями галектина-3 и NT-proBNP отмечалась у 36% пациентов (292/815). Однако риск наступления конечных точек прогрессировал в следующей последовательности: низкий NT-proBNP/высокий галек-тин-3, высокий NT-proBNP/низкий галектин-3 и высокий NT-proBNP/высокий галектин-3 [23].
Прогностическая ценность галектина-3 была проанализирована в исследовании DEAL-HF, включившем 232 пациента с ХСН III-IV ФК (NYHA) [24]. За период наблюдения, составлявший 6,5 лет, 42% пациентов умерли. Приблизительно у 50% пациентов уровень галектина-3 был выше верхней границы нормы (17,7 нг/мл). Плазменные концентрации галектина-3 статистически достоверно коррелировали с возрастом и уровнем NT-proBNP, тогда как зависимости между показателями ФВ ЛЖ, генеза СН и уровнем галекти-на-3 обнаружено не было. При анализе ROC-кривой галек-тина-3 по смертности площадь под кривой составила 0,612 (p = 0,004), что было сравнимо с показателем NT-proBNP (0,611). Даже после поправки по ковариатам возраста, пола, скорости клубочковой фильтрации и NT-proBNP галектин-3 оставался наиболее мощным предиктором смертности [24].
Результаты более длительного периода наблюдения пациентов в исследовании DEAL-HF (8,7 ± 1 год) подтвердили и расширили понимание первичных результатов исследования [21]. Анализ кривых Каплана-Мейера выявил прямую зависимость уровня галектина-3 плазмы от показателя смертности в течение всего периода наблюдения. Определение уровня галектина-3 плазмы производилось в начале исследования, через 3 и 6 мес. При повторном из-
с
Атм^сферА. Новости кардиологии 3*2014 1 9
http://atm-press.ru
мерении уровня галектина-3 плазмы крови исследователями было обнаружено отсутствие зависимости между динамикой его уровня, показателями выживаемости и конечно-диастолическим объемом ЛЖ. Необходимо отметить, что плазменная концентрация галектина-3 в значительной степени ассоциировалась с почечной дисфункцией, часто сопровождающей XCK Эти данные полностью соответствуют результатам исследования COACH, подтверждающим тот факт, что галектин-З является не только кардиоспецифич-ным биомаркером [25]. Исходя из того, что прогностическая мощность этого биомаркера может быть обусловлена почечной дисфункцией, любые заключения, основанные на плазменных уровнях галектина-З, должны всегда рассматриваться в контексте коморбидных состояний. Хотя авторы DEAL-HF считают, что галектин-3 может потенциально использоваться в качестве биомаркера у пациентов с ХЩ они не приводят четких рекомендаций к его применению в клинической практике [24].
В опубликованных недавно результатах исследования R.V. Shah et al., включившего 115 пациентов с острой деком-пенсированной ^ - субпопуляции исследования PRIDE, галектин-З явился мощным предиктором четырехлетней смертности в мультивариантном анализе, включавшем показатели эхокардиографии. Относительный риск для пациентов с уровнем галектина-3 плазмы выше 14,97 нг/мл составил 5,5 [14, 26].
Корреляция между уровнем галектина-3 и факторами риска CC3, так же как и его прогностическая мощность для сердечно-сосудистой и общей смертности, изучалась в крупной когорте исследования PREVEND (Prevention of Renal and Vascular END-stage Disease) [27]. В исследование было включено 7968 человек из общей популяции с периодом наблюдения около 10 лет. Таким образом, по числу включенных участников и продолжительности наблюдения данное испытание представляется самым крупным по изучению уровня галектина-3 в настоящее время. Плазменная концентрация галектина-3 была оценена в начале исследования. ^гласно полученным результатам, уровень галек-тина-3 коррелировал с возрастом; медиана уровня галек-тина-3 была выше у женщин; уровень галектина-3 коррелировал с такими факторами риска CC3, как индекс массы тела, артериальное давление, липидный спектр и функция почек - данная корреляция была более выражена среди женщин. Исходный уровень галектина-3 являлся независимым предиктором общей смертности в общей популяции, но не онкологической или сердечно-сосудистой [27].
Обсуждение
Последние исследования в области биомаркеров позволяют найти новые пути к решению проблем ранней диагностики заболеваний, подбора наиболее эффективной терапии (персонализированная медицина), мониторинга ответа на вмешательство, исключению пациентов, у которых возможно развитие нежелательных побочных эффектов,
и прогнозированию исхода. Биомаркеры, имеющие идентичные свойства как в моделях животных, так и у людей, могут служить связующим звеном между научными исследованиями и клиническими разработками.
Хотя исследования, приведенные в настоящем обзоре, являются частью более крупных испытаний, в общей сложности изучение свойств галектина-3 было проведено с участием более 16 900 пациентов. Это позволяет считать галектин-3 наиболее изученным сердечно-сосудистым биомаркером после BNP и NT-proBNP Однако до настоящего времени остается неясной его практическая ценность и возможность применения в клинической практике. В то время как использование биомаркеров с целью идентификации пациентов прочно заняло свое место в повседневной онкологической практике, применение биомаркеров в области ССЗ только начинается. Таким образом, значительное количество исследований подтверждают возможность применения галектина-3 в качестве биомаркера СН. Для выяснения возможности его применения в повседневной клинической практике и в процессе разработки новых лекарственных препаратов необходимо проведение дополнительных клинических исследований.
Список литературы
1. Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П. Хроническая сердечная недостаточность. М., 2010.
2. Ho J.M., Liu C., Lyass A. et al. Galectin-3, a marker of cardiac fibrosis, predicts incidence heart failure in the community // JACC.
2012. V. 60. P. 1249-1256.
3. Максимов М.Л. Влияние кардиоселективного бета-блокатора небиволола на глобальную и локальную сократимость миокарда у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2004.
4. Агеев Ф.Т., Азизова А.Г. Галектин-3 - новый биохимический маркер сердечной недостаточности // Сердечн. недостат. 2011. Т. 12. № 2 (64). С. 108-114.
5. Драпкина О.М., Дуболазова Ю.В. Применение биологических маркеров в диагностике диастолической сердечной недостаточности // Сердечн. недостат. 2011. Т. 12. № 6 (68). С. 364-372.
6. Kramer F. Galectin-3: clinical utility and prognostic value in patients with heart failure // Res. Rep. Clin. Cardiol. 2013. V. 4. P. 13-22.
7. Kim H., Lee J., Hyun J.W. et al. Expression and immunohistochem-ical localization of galectin-3 in various mouse tissues // Cell. Biol. Int. 2007. V. 31. P. 655-662.
8. Ochieng J., Leite-Browning M.L., Warfield P. Regulation of cellular adhesion to extracellular matrix proteins by galectin-3 // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. V. 246. P. 788-791.
9. Karlsson A., Christenson K., Matlak M. et al. Galectin-3 functions as an opsonin and enhances the macrophage clearance of apop-totic neutrophils // Glycobiology. 2009. V. 19. P. 16-20.
10. Sharma U.C., Pokharel S., van Brakel T.J. et al. Galectin-3 marks activated macrophages in failure-prone hypertrophied hearts and contributes to cardiac dysfunction // Circulation. 2004. V. 110. P. 3121-3128.
11. Sohroen B., Heymans S., Sharma U. et al. Thrombospondin-2 is essential for myocardial matrix integrity: increased expression identifies failure-prone cardiac hypertrophy // Circ. Res. 2004. V. 95. P. 515-522.
12. Calvier L., Miana M., Reboul P. et al. Galectin-3 mediates aldoste-rone-induced vascular fibrosis // Atheroscler. Thromb. Vasc. Biol.
2013. V. 33. P. 67-75.
Л
Атмосфер А. Новости кардиологии 3*2014 http://atm-press.ru
13. de Boer R.A., Yu L., van Veldhuisen D.J. Galectin-3 in cardiac remodeling and heart failure // Curr. Heart Fail. Rep. 2010. V. 7. P. 1-8.
14. van Kimmenade R.R., Januzzi J.L. Jr., Ellinor P.T. et al. Utility of ami-noterminal pro-brain natriuretic peptide, galectin-3, and apelin for the evaluation of patients with acute heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. V. 48. P. 1217-1224.
15. Дуболазова Ю.В. Оценка клинического течения хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2012.
16. Gullestad L., Ueland T., Kjekshus J. et al.; Galectin-3 predicts response to statin therapy in the Controlled Rosuvastatin Multina-tionalTrial in Heart Failure (CORONA) // Eur. Heart. J. 2012. V. 33. P. 2290-2296.
17. Kjekhus J., Apetrei E., Barrios V. et al.; CORONA group. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure // N. Engl. J. Med. 2007. V. 357. P. 2248-2261.
18. Cohn J.N., Tognoni G.; Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure // N. Engl. J. Med. 2001. V. 345. P. 1667-1675.
19. Anand I.S., Rector T.S., Kuskowski M. et al. Baseline and serial measurements of galectin-3 in patients with heart failure: relationship to prognosis and effect of treatment with valsartan in the Val-HeFT // Eur. J. Heart Fail. 2013. V. 15. P. 511-518.
20. Lopez-Andrez N., Rossignol P., Iraqi W. et al. Association of ga-lectin-3 and fibrosis markers with long-term cardiovascular outcomes in patients with heart failure, left ventricular dysfunction and dyssynchrony: insights from CARE-HF (Cardiac Resynchronization in Heart Failure) trial // Eur. J. Heart Fail. 2012. V. 14. P. 74-81.
21. Lok D.J., LokS.I., Bruggink-Andre de la Porte P.W. et al. Galectin-3 is an independent marker for ventricular remodeling and mortality in patients with chronic heart failure // Clin. Res. Cardiol. 2013. V. 102. P. 103-110.
22. Januzzi J.L. Jr., Camargo C.A., Anwaruddin S. et al. The N-terminal Pro-BNP investigation of dyspnea in the emergency department (PRIDE) study // Am. J. Cardiol. 2005. V. 95. P. 948-954.
23. Felker G.M., Fiuzat M., Shaw L.K. et al. Galectin-3 in ambulatory patients with heart failure: results from the HF-ACTION study // Circ. Heart Fail. 2012. V. 5. P. 72-78.
24. Lok D.J., Van Der Meer P., de la Porte P.W. et al. Prognostic value of galectin-3, a novel marker of fibrosis, in patients with chronic heart failure: data from DEAL-HF study // Clin. Res. Cardiol. 2010. V. 99. P. 323-328.
25. de Boer R.A., Lok D.J., Jaarsma T. et al. Predictive value of plasma galectin-3 levels in heart failure with reduced and preserved ejection fraction // Ann. Med. 2011. V. 43. P. 60-68.
26. Shah R.V., Chen-Tournoux A.A., Picard M.H. et al. Galectin-3, cardiac structure and function and long-term mortality in patients with acutely decompensated heart failure // Eur. J. Heart Fail. 2010. V. 12. P. 826-832.
27. de Boer R.A., van Veldhuisen D.J., Gansevoort R.T. et al. The fibrosis marker galectin-3 and outcome in general population // J. Intern. Med. 2012. V. 272. P. 55-64. J
Издательство приносит благодарность редакции журнала "Лечебное дело" и лично проф. О.А. Кисляк, благодаря которой стала возможна публикация этой статьи.
Продолжается подписка на научно-працтичесций журнал
"Лечебное дело" -
ПЕРИОДИЧЕСКОЕ УЧЕБНОЕ ИЗДАНИЕ РНИМУ ИМ. Н.И. ПИРОГОВД
Журнал входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 220 руб., на один номер - 110 руб. Подписной индекс 20832.
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Редакционную подписку на этот и любой другой журнал издательства "Атмосфера" можно оформить на сайте http://atm-press.ru или по телефону: (495) 730-63-51
Лечение ю
1Л1!
Атм^сферА. Новости кардиологии 3*2014
http://atm-press.ru
