Галактоземия у новорожденного Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Клиническое наблюдение

Г.В. Яцык, Т.Э. Боровик, М.Д. Митиш, Т.В. Бушуева, Е.П. Бомбардирова

Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

Галактоземия у новорожденного

ГАЛАКТОЗЕМИЯ ОТНОСИТСЯ К ЧИСЛУ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ КОТОРЫХ ОСНОВАНО НА ДИЕТОТЕРАПИИ. РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА И АДЕКВАТНЫЙ ПОДБОР ЛЕЧЕБНОГО ПИТАНИЯ И СИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ УЛУЧШАЮТ ПРОГНОЗ РАЗВИТИЯ БОЛЬНОГО РЕБЕНКА. В СТАТЬЕ ОПИСАН СЛУЧАЙ КЛАССИЧЕСКОЙ ГАЛАКТОЗЕМИИ У НОВОРОЖДЕННОГО РЕБЕНКА. ПОКАЗАНО, ЧТО НЕСМОТРЯ НА УСТАНОВЛЕНИЕ ДИАГНОЗА НА ВТОРОМ МЕСЯЦЕ ЖИЗНИ, ВСЛЕДСТВИЕ АДЕКВАТНОГО ПОДБОРА ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ДИЕТО-И ЭТИОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ СОПУТСТВУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, УДАЛОСЬ ДОСТИГНУТЬ КОМПЕНСАЦИИ ВРОЖДЕННОГО ДЕФЕКТА МЕТАБОЛИЗМА ГАЛАКТОЗЫ И ОПТИМИЗИРОВАТЬ ПРОГНОЗ ОТДАЛЕННОГО РАЗВИТИЯ РЕБЕНКА. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ, ГАЛАКТОЗЕМИЯ, ДИЕТОТЕРАПИЯ, НОВОРОЖДЕННЫЕ ДЕТИ.

Контактная информация:

Яцык Галина Викторовна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением для недоношенных детей Научного

центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел. (495) 132-74-92 Статья поступила 16.12.2006 г., принята к печати 08.06.2007 г.

Проблемы своевременного выявления наследственной патологии обмена веществ в последние годы приобретают особую актуальность. Это обусловлено стойкой тенденцией к снижению перинатальной и неонатальной смертности в большинстве развитых стран и увеличению в популяции числа новорожденных детей с наследственной патологией. Прогноз заболевания в этих случаях зависит от максимально ранней диагностики и своевременного начала патогенетически обоснованной терапии.

Трудности диагностики наследственных метаболических нарушений обусловлены отсутствием специфической клинической симптоматики в первые дни и месяцы жизни ребенка. Поэтому для раннего выявления врожденных нарушений метаболизма используется скрининг-тестирование, проводимое на 4-5 сут жизни новорожденного ребенка. В настоящее время за рубежом существуют тесты для выявления фенилкетонурии, гипотиреоза, гомо-цистинурии, тирозинемии, гистидинемии, лейциноза, галактоземии и других нарушений обмена [1]. В России многие годы проводился массовый неонатальный скрининг лишь на фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз, а с февраля 2006 г. начата диагностика еще трех заболеваний: галактоземии, муко-висцидоза и адреногенитального синдрома [2].

Галактоземия — нарушение углеводного обмена, которое наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Заболевание имеет несколько форм, обусловленных врожденной недостаточностью одного их трех ферментов, участвующих в метаболизме галактозы: галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы, галактокиназы и уридиндифосфат-глюкозо-4-эпимеразы (УДФ-Э). Основным источником галактозы является лактоза — дисахарид, в большом количестве содержащийся в молоке и молочных продуктах. В кишечнике молочный сахар (лактоза) под действием фермента лактазы расщепляется на глюкозу и галактозу, затем галактоза всасывается и в печени превращается в глюкозу. При классической форме галактоземии значительно снижается активность фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы. В результате нарушения ферментативной активности в биологических средах организма накапливаются продукты аномального углеводного обмена (галактоза, галактозо-1-фос-фат, галактитол и другие), которые вызывают поражение центральной нервной системы (ЦНС), паренхиматозных органов, провоцируют развитие ката-

G.V. Yatsyk, T.E. Borovik, M.D. Mitish, T.V. Bushueva, Ye.P. Bombardirova

Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Galactosemia in newborn children

GALACTOSEMIA IS A HEREDITARY DISEASE, THE PATHOGENETIC TREATMENT OF WHICH IS BASED ON DIETOTHERAPY. EARLY DIAGNOSING AND THE ADEQUATE CHOICE OF THE DIET IMPROVE THE DEVELOPMENT FORECASTS FOR

THE ILL CHILD. THE ARTICLE DESCRIBES A CLASSICAL GALACTOSEMIA CASE IN A NEWBORN. IT IS SHOWN THAT DESPITE DIAGNOSING THE DISEASE ON THE SECOND MONTH OF LIFE, THE ADEQUATE SELECTION OF ETIOPATHO-GENETIC DIETOTHERAPY AND ETIOTROPIC THERAPY OF THE CONCURRENT DISEASES HELPED COMPENSATE THE INBORN GALACTOSE METABOLISM DEFECT AND OPTIMIZE THE LONG-TERM FORECAST FOR THE CHILD.

KEY WORDS: INBORN METABOLISM DYSFUNCTIONS, ALACTOSEMIA, DIETOTHERAPY, NEWBORN CHILDREN.

107

Клиническое наблюдение

108

ракты. Наиболее серьезный прогноз имеют неонатальные формы галактоземии, которые имеют тенденцию к быстрому прогрессированию, тяжелому течению и могут завершиться летальным исходом [3, 4].

В популяции белого населения галактоземия встречается с частотой 1:40 000-1:45 000 новорожденных детей стран Европы и США и относится к числу наследственной патологии со средней распространенностью. Поэтому, наряду со скринингом в диагностике этого заболевания большое значение имеют тщательный сбор генеалогического анамнеза (в том числе наличие родственных браков, непереносимость молочных продуктов у членов семьи), а также клиническая оценка состояния ребенка. Важную роль играет осмотр генетика и выявление новорожденных детей со следующими признаками: превышение порога стигматизации, изменение цвета кожи, мочи, специфический запах мочи, неадекватная реакция на пищу (женское молоко или стандартные молочные смеси), увеличение паренхиматозных органов, интоксикация неясного происхождения, желтуха неясной этиологии и др.

Клинические проявления галактоземии у новорожденных не имеют четкой специфичности, однако характерно возникновение неадекватной реакции после первых кормлений женским молоком или молочными смесями (рвота, диарея, вялость), что чаще всего расценивается, как проявление другой патологии.

Патогенетически обоснованным методом лечения галактоземии является диетотерапия. В основе ее лежит пожизненное исключение из питания молока, включая женское, и всех молочных продуктов, являющихся основным пищевым источником галактозы. Новорожденным детям с подозрением на галактоземию назначают специализированные смеси, не содержащие лактозу (на основе изо-лята сои, а также безлактозные казеинпредоминантные смеси и смеси на основе гидролизата казеина) [5-7]. Даже при тяжелых неонатальных формах галактоземии прогноз для жизни ребенка и течения заболевания зависит от сроков назначения патогенетической и симптоматической терапии.

В связи с этим заслуживает внимания случай галактозе-мии, диагностированный у ребенка в возрасте 1 мес и 8 дней, находившегося на лечении в отделении для недоношенных детей Научного центра здоровья детей РАМН с 28.03.06 по 21.04.06. Диагноз установлен до введения массового неонатального скрининга на галактоземию.

Из анамнеза известно, что мальчик родился у матери 25 лет, страдающей бесплодием в течение 5 лет (поликис-тоз яичника). Беременность первая, протекала на фоне терапии метилпреднизолоном с 12 нед (угроза прерывания), в 28 нед наложены швы на шейку матки. На 2-3 нед беременности в течение 3 дней женщина перенесла ОРВИ с повышением температуры до 37,5°С. Роды на 38-39 нед со стимуляцией. Ребенок родился с массой тела 3340 г, длиной тела 49 см, окружностью головы 35 см. Оценка по шкале Апгар — 8/9 баллов. В родильном доме ребенку проведена вакцинация БЦЖ и против гепатита В. На 4-е сут жизни мальчик выписан домой в удовлетворительном состоянии. С рождения ребенок находился на грудном вскармливании, но сосал вяло, срыгивал, временами «фонтаном», и к 18 сут жизни в связи с потерей массы тела на 18% от массы при рождении был госпитализирован по месту жительства в реанимационное отделение, где находился в течение 13 дней.

В отделение для недоношенных детей Научного центра здоровья детей РАМН мальчик был переведен с диагнозом: внутриутробное инфицирование, гипотрофия 2-й степени, синдром упорной рвоты. При поступлении состояние

расценивалось как тяжелое за счет синдрома угнетения ЦНС, дыхательной недостаточности, обусловленной гепа-тоспленомегалией, асцитом. При осмотре обращали на себя внимание периферический цианоз, серость кожных покровов, выраженная венозная сеть на передней стенке живота и груди, единичные стрии за счет резкого увеличения живота в объеме, угнетение рефлексов новорожденного, слабый, болезненный крик, страдальческое выражение лица. В легких дыхание слегка ослабленное, хрипы не выслушивались, частота дыхания до 70 в мин. Тоны сердца звучные, на верхушке выслушивался грубый систолический шум, занимающий всю систолу. Частота сердечных сокращений до 170-180 в мин. Живот напряжен, увеличен в объеме (42 см), трудно поддавался пальпации, печень выступала на 4,0 см из-под реберного края, селезенка — на 2,0 см. В переводном эпикризе была информация о подозрении на наличие признаков катаракты (осмотр окулиста от 23.03). Все это позволило предположить наличие у ребенка галактоземии, поэтому со дня поступления мальчик был переведен на искусственное вскармливание: в соответствии с тяжестью состояния и клинической симптоматикой была назначена безлактоз-ная молочная смесь на основе гидролизата белка (Нутра-миген, Мид Джонсон, США).

В течение первых 2 нед пребывания в стационаре состояние ребенка оставалось очень тяжелым за счет выраженной интоксикации, синдрома угнетения ЦНС, асцита. Проведены обследования:

УЗИ органов брюшной полости (29.03). Размер печени — 60x78 мм, структура обычная, воротная вена 4,5 мм; печеночные вены — направленность правильная, кровоток сохранен; нижняя полая вена в подпеченочной части 1,5 мм. сужена, стенки утолщены, уплотнены, кровоток скудный. Желчный пузырь сокращен. Поджелудочная железа без особенностей. Почки: размеры нормальные, слева лоханка 5 мм. В брюшной полости определяется значительное количество свободной жидкости. Размер селезенки — 65x25 мм, структура не изменена.

12.04 — желчный пузырь 20x10 мм, поджелудочная железа 15x10x15 мм, печень 50x65 мм, паренхима обычная, уплотнены стенки воротной вены, селезенка без особенностей. В брюшной полости количество свободной жидкости уменьшилось.

Нейросонография (29.03): без патологии.

УЗИ щитовидной железы (29.03): без патологии. ЭХО-кардиография (29.03): полости сердца не расширены, открытое овальное окно 2-3 мм. Выпота в полости перикарда нет.

Клинический анализ крови: данные в табл. 1. Биохимический анализ крови: данные в табл. 2. Иммунологические маркеры гепатитов В, С — не обнаружены.

Иммуноглобулины крови (05.04): ^ — 76 мг%, ^М — 51 мг%, ^ — 516 мг%, СРБ — 15мг/л.

Рентгенография брюшной полости (30.03): свободного воздуха нет, много свободной жидкости.

Компьютерная томография брюшной полости с контрастом (30.03): признаки гепатоспленомегалии, асцита, холецистита. Дополнительных объемных образований в брюшной полости и забрюшинном пространстве не выявлено. Видимых при КТ исследовании изменений диаметра нижней полой вены и сосудов печени не выявлено. Определение концентрации метаболитов (30.04): активность галактозо-1-фосфат-уредилтрансферазы резко снижена 1,76 Ед/мин/гемоглобин (норма 4,4-15,0). Активность у матери — 3,49, у отца — 4,43 Ед/мин/ге-моглобин.

Humana

Товар сертифицирован

Клиническое наблюдение

Дата Гемоглобин, г/л Эритроциты, Х1012/л Лейкоциты, Х109/л Тромбоциты, Х 109/л Лимфоциты, % Палочкоядерные, % Сегментоядерные, % Моноциты, % Эозино-филы, % мС О

29.03 138 4,4 7,8 194 76 2 14 9 1 2

11.04 105 3,27 10,5 336 17 4 63 16 0 5

17.04 90 2,97 7,2 244 58 0 32 9 2 3

19.04 112 3,5 7,5 279 57 0 35 8 0 3

Таблица 2. Биохимический анализ крови

110

Показатели Дата

29.03 31.03 07.04 19.04

Общий белок, г/л 43 40 45 57

Альбумин, % 49 50 48 48

Глобулин а1, % 3,2 3,4 3,1 3,1

Глобулин а2, % 4,0 4,1 13,5 15,8

Глобулин р, % 15, 14,8 21,1 21

Глобулин у, % 11,2 11,3 11,3 11,2

Глюкоза, ммоль/л 4,95 4,1 4,1 5,5

Креатинин, мкмоль/л 52 38 38 33

Мочевина, ммоль/л 4,3 5,5 2,8 3,2

Щелочная фосфатаза, ЕД/л 452 153 100 201

Холестерин, ммоль/л 4,3 1,9 2,3 2,6

АСТ, ЕД/л 169 130 43 46

АЛТ, ЕД/л 100 71 25 28

Кальций общий, ммоль/л 2,24 2,26 2,2 2,56

Калий, ммоль/л 4,0 4,5 4,5 4,9

Хлориды, ммоль/л 111 107 110 105

Общий билирубин , мкмоль/л 48/24 39/14 15,5/5 15,9/7,5

Натрий, ммоль/л 141 139 142 140

Фосфат, ммоль/л 14 9,4 13,1 15,2

ДНК-диагностика: у ребенка обнаружена распространенная мутация К285Ы в гомозиготном состоянии. Консультация диетолога: учитывая наличие у ребенка классической формы галактоземии и положительную динамику состояния, решено постепенно к молочной смеси на основе гидролизата белка добавить смесь на основе соевого белка Хумана СЛ (Хумана, Германия) и довести до пропорции 1:1, с дальнейшим постепенным переходом на соевую смесь.

В первые 3 сут интенсивная терапия с целью купирования отечного синдрома и угрозы почечной недостаточности проводилась в условиях реанимационного отделения. В течение 10 дней ребенок находился в кувезе с подачей увлажненного кислорода, питание получал дробно через инфузиомат, постепенно через 2 нед стал сосать самостоятельно.

Лечение: с учетом выраженности печеночной недостаточности и симптомов интоксикации ребенок получал смесь на основе гидролизата белка Нутрамиген (табл. 3) с постепенным переходом на соевую смесь Хумана СЛ (Хумана, Германия) (табл. 4). Проводились также дезинтоксикацион-ная инфузионная терапия (10% раствор глюкозы, 0,9% фи-

зиологический раствор, альбумина 20% и 10%), антибактериальная терапия (ванкомицин — 5 дней, азитромицин — 4 дня), посиндромная терапия (преднизолон 1,5 мг/кг массы тела в течение 8 сут, спиронолактон) и дозированное капельное питание. Учитывая снижение уровня гемоглобина до 90 г/л, 18.04.06 была проведена трансфузия эритро-цитарной массы 0(1) РИ (+) в объеме 30 мл.

На фоне проведенного лечения состояние ребенка улучшалось и стабилизировалось: объем живота уменьшился до 38 см по данным УЗИ — объем жидкости в брюшной полости уменьшился. Постепенно оживились рефлексы новорожденного, ребенок стал фиксировать взгляд, гулить, интересоваться игрушками. Масса тела при выписке — 3910 г, длина — 54,5 см, окружность головы — 38 см, окружность живота — 37 см.

Диагноз при выписке: классическая форма галактоземии К285Ы. Остаточные явления асцита. Церебральная ишемия 1-2-й степени. Синдром мышечной дистонии. Открытое овальное окно 2 мм.

Наблюдение за ребенком после выписки через 2 нед показало положительную динамику общего состояния, физического (прибавка массы тела за 2 нед составила 290 г) и

психомоторного развития. Уровень галактозы в сыворотке крови на проводимой диете составил 1,73 мг % (норма до 3 мг %). При повторном осмотре ребенка через 1,5 мес (в возрасте 4 мес) состояние ребенка стабильное, удовлетворительное, масса тела 6050 г (+1750 г), длина тела 60 см, нарушений со стороны психомоторного и физического развития не отмечалось. В возрасте 4 мес ребенок получал смесь Хумана СЛ и фруктовое пюре, после 4 мес рекомендовано введение каши Хумана СЛ на основе изо-

лята соевого белка. Рацион ребенка в возрасте 4,5 мес представлен в табл. 5.

Таким образом, в данном случае, несмотря на установление диагноза на втором месяце жизни, вследствие адекватного подбора этиопатогенетической дието- и этиотропной терапии сопутствующих заболеваний, удалось достигнуть компенсации врожденного дефекта метаболизма галактозы и оптимизировать прогноз отдаленного развития ребенка.

Таблица 3. Примерный рацион больного галактоземией в возрасте 2 мес (масса тела 5000 г) на элиминационной диете при использовании соевой смеси и смеси на основе гидролизата молочного белка в соотношении 1:1

Продукты Объем, мл Белки, г Жир, г Углеводы, г В том числе лактоза/галактоза, г Энергетическая ценность, ккал

Xумана СЛ 41G 6,95 14,75 34 G 287,5

Нутрамиген 4GG 7,6 14,8 30 G 272

Всего 81G - 29,6 64 G 562,5

На кг массы тела - 2,8 5,9 13 G 115

Таблица 4. Примерный рацион больного галактоземией в возрасте 2 мес (масса тела 5000 г) на элиминационной диете при использовании смеси на основе изолята соевого белка

Продукты Объем, мл Белки, г Жир, г Углеводы, г В том числе лактоза/галактоза, г Энергетическая ценность, ккал

Xумана СЛ 82G 13,9 29,5 68 G 575

На кг массы тела - 2,8 5,9 13,6 G 115

Таблица 5. Примерный рацион больного галактоземией в возрасте 4,5 мес (масса тела 6300 г) на элиминационной диете

Продукты Объем, мл Белки, г Жир, г Углеводы, г В том числе лактоза/галактоза, г Энергетическая ценность, ккал

Xумана СЛ 85G 14,5 30,6 70,6 G 612

Каша Xумана СЛ 50 1,25 2,1 8,45 G 57,5

Фруктовое пюре 30 - - 4,7 G 18,6

Всего 93G 15,75 32,7 83,8 G 688,1

На кг - 2,5 5,2 13,3 G 11G

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Jensen U.G., Brandt N.J., Christensen E.E. et al. Neonatal Scrining for galactosemia by quantitative analysis of Hexose monophosphatis using tandem mass spectrometry: a retrospective study // Clinical chemistry. — 2001. — № 47. — P. 1364-1372.

2. Приказ Минздравсоцразвития России «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания» от 22.03.2006 г. — 7 с.

3. Schweitzer-Kranntz S. Early diagnosis of inherited metabolic disorders towards improving outcome: the controversial issue of galac-tosaemia // Eur. J. Pediatr. — 2003. — № 162. — P. 50-53.

4. Bosch A.M., Grootenhuis M.A., Backer H.D et al. Living with classical galactosaemia: health-related quality of life consequences // Pediatrics. — 2004. — V. 113, № 5. — P. 423-428.

5. Организация лечебного питания детей в стационарах. Пособие для врачей под редакцией академика А.А. Баранова, проф. К.С. Ла-додо. — М., 2001. — 237 с.

6. Galactosemia: early treatment with an elemental formula // J. Inherit. Metab. Dis. — 2005. — № 28. — P. 63-168.

7. Francis Dorothy. Diet for Sick children. 4th ed. — 1987. — Р. 339-341.

111

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2007/ ТОМ 6/ № 3