CC BY
150
Галактоземия у детей — редкое наблюдение в практике педиатра
С.Я. Волгина, Р.Г. Фаткуллина, Е.С. Глинская
ГБУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет»; Детская республиканская клиническая больница, Казань
Galactosemia: a rare case in pediatric practice
S.Ya. Volgina, R.G. Fatkullina, E.S. Glinskaya
Kazan State Medical University; Republican Children's Clinical Hospital, Kazan
Галактоземия — редкое опасное для жизни наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, дифференциальная диагностика которого до настоящего времени представляет большие трудности, особенно если по каким-то причинам отсутствуют результаты неонатального скрининга. В статье представлено клиническое наблюдение 10-дневного пациента с классической галактоземией 1-го типа. Отражена важность своевременного диагностического поиска и перевода пациента на безлактозные смеси.
Ключевые слова: дети, галактоземия, диагностика, лечение.
Galactosemia is a rare life-threatening inherited autosomal recessive disease, the differential diagnosis of which has been very difficult up to date, especially if there are no results of neonatal screening for some reasons. The paper describes a clinical case of a 10-day patient with type I classic galactosemia and reflects the importance of a timely diagnostic search and switching him to lactose-free formulas.
Key words: infants, galactosemia, diagnosis, treatment.
Проблемы редких болезней в нашей стране остаются крайне актуальными. Именно педиатры должны хорошо ориентироваться в новом, но очень сложном направлении медицинской науки, так как орфанные заболевания могут приводить к ин-валидизации и смертности пациентов как в раннем детстве, так и в старшем возрасте. Поэтому особое значение придается внедрению современных методов диагностики и разработке новых эффективных способов терапии редких болезней.
Галактоземия — группа наследственных ауто-сомно-рецессивных заболеваний, обусловленных недостаточностью ферментов (галактозо-1-фосфат -уридилтрансферазы — ГАЛТ, галактокиназы, ури-диндифосфатгалактозо-4-эпимеразы), участвующих в метаболизме галактозы, в результате чего нарушается превращение галактозы в глюкозу и в организме больного накапливаются продукты аномального углеводного обмена (галактозо-1-фосфат и галакти-тол). Накапливающиеся метаболиты вызывают поражение ЦНС, паренхиматозных органов и провоцируют развитие катаракты [1]. Наиболее тяжелой формой болезни является галактоземия 1-го типа и ее классический вариант. Ее частота в ряде европейских
© Коллектив авторов, 2015
Ros Vestn Perinatol Pediat 2015; 5:216-219
Адрес для корреспонденции: Волгина Светлана Яковлевна — д.м.н., проф. каф. госпитальной педиатрии Казанского государственного медицинского университета
Глинская Елена Сергеевна — студентка VI курса педиатрического факультета указанного учреждения 420012 Казань, ул. Бутлерова, д. 49
Фаткуллина Резида Гаптельсаматовна — зав. педиатрическим отделением Детской республиканской клинической больницы 420138 Казань, Оренбургский тракт, д. 140
стран составляет 1:30 000—40 000 новорожденных [2]. Ген GALT картирован на коротком плече хромосомы 9p13. В настоящее время идентифицировано более чем 250 мутаций гена GALT, которые были обнаружены при скрининге новорожденных.
На основании приказа № 185 от 22.03.2006 г. Мин-здравсоцразвития РФ «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания» неонатальный скрининг на галактоземию проводят на 4-е сутки жизни доношенным и на 7-е сутки жизни — недоношенным детям, что позволяет выявить это заболевание практически у всех больных. Вместе с тем в ряде случаев проведение скрининга новорожденных оказывается невозможным или может быть нарушена организация оказания помощи этим детям. Поэтому знание врачом теоретических аспектов и диагностических критериев позволяет своевременно поставить диагноз редко встречающихся заболеваний, назначить патогенетическую терапию и избежать осложнений, угрожающих жизни пациента.
Клинический пример
Мальчик Д. госпитализирован в отделение патологии новорожденных на 10-й день жизни в связи с нарастанием желтушного синдрома.
Из анамнеза: родился от 2-й беременности, 2-х родов в срок с массой 3100 г, длиной 52 см, окружностью головы 35 см. Беременность протекала на фоне перенесенного ОРВИ в I триместре, фетоплацентарной недостаточности. Ребенок родился с оценкой 8 баллов по шкале Апгар, к груди приложен на 1-й день жизни, в родильном доме вакцинирован БЦЖ. Группа крови матери - В (III) Rh +, ребенка - А (II) Rh +. Максимальная убыль массы тела составила 9,5%. В связи
с появлением желтухи на 4-й день жизни определен билирубин — 240 мкмоль/л (норма менее 256 мкмоль/л у доношенных детей), проводилась фототерапия. Кровь на неонатальный скрининг взята на 4-й день жизни. Мальчик выписан из родильного дома на 4-й день жизни на грудном вскармливании с диагнозом: неонаталь-ная желтуха; риск внутриутробной инфекции.
При поступлении в стационар - выраженная желтуха, общий билирубин 637 мкмоль/л, прямой — 68 мкмоль/л. Проводилась инфузионная терапия (10% раствор глюкозы), вводились белковые препараты (Аминовен), вазодилататоры (25% раствор сульфата магния), нормальный человеческий иммуноглобулин, препарат, улучшающий метаболизм и энергообеспечение тканей (Элькар), гепатопротекторы (Урсофальк).
На фоне лечения отмечалось нарастание билиру-биновой интоксикации, появление неврологической симптоматики, водно-электролитных нарушений, печеночной недостаточности, пареза кишечника. На 16-й день жизни был переведен в отделение реанимации с диагнозом: внутриутробная инфекция, недифференцированная. Конъюгационная желтуха тяжелой степени. Синдром холестаза. Билирубиновая энцефалопатия. Угрожаемый по холестатическому гепатиту. Гнойный омфалит. Болезнь обмена (галактоземия, ти-розинемия?). Асцит. Полиорганная недостаточность. Церебральная ишемия II степени с субвентрикулярны-ми псевдокистами. Гипертензионный синдром. Синдром мышечной дистонии. Вегетовисцеральные нарушения (парез кишечника). Эксикоз II степени. Анемия тяжелой степени, смешанной этиологии.
Лабораторное обследование. На этапе обследования с 10-го дня жизни до месячного возраста ребенка отмечались анемия — гемоглобин от 101 до 142 г/л (после перелитой эритроцитной массы), эритроциты — от 2,9'1012/л до 4,6-1012/л), тромбоцитопения — от 43-109/л до 113-109/л, синдром цитолиза — повышение активности трансаминаз: аланин-аспартатаминотрансферазы — 137/135 Е/л, 84/107 Е/л, синдром холестаза — повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП) до 123,5 (норма 16—75) Е/л, гипербилирубинемия за счет непрямой фракции — 637/68 —107/74 мкмоль/л, нарушение белково-синтетической функции печени — гипопро-теинемия 45—49,5 (норма 51—73) г/л, гипопротром-бинемия. Мочевина, С-реактивный белок, креатинин в пределах нормы, альфа-фетопротеин —18 655 мс/мл. В крови антитела (^М и IgG) к вирусам (цитомегало-вирус, токсоплазмоза, вирус краснухи) не обнаружены.
Кислотно-основное состояние, электролиты крови: рН 7,367 (норма 7,35-7,45) ед., рС02 - 28,9 (норма 3545) мм рт.ст., р02 — 57,1 (норма 80-100) мм рт.ст., ВЕ — 7,5 ммоль/л, №+ - 128,8 (норма 135-148) ммоль/л, К+ - 5,58 (норма 3,5-4,5) ммоль/л. Коагулограмма: от отсутствия коагуляции до следующих показателей -фибриноген - 2,4 (норма 2-4) г/л, протромбиновый индекс (ПТИ) - 91,7 (норма 70-120) %, международ-
ное нормализованное отношение (МНО) — 1,02 (норма 0,8—1,2), активированное частичное тромбопластико-вое время (АЧТВ) — 41,6 (норма 28—40) с, тромбиновое время (ТВ) — 25,9 (норма 14—21) с.
Протеинурия — 1,5 г/л, лейкоцитурия — до 3000 в анализе мочи по Нечипоренко. Посев крови и посев мазка из зева на микрофлору — рост флоры не обнаружен. Посев кала на патогенную кишечную флору — флора не выделена.
Анализ мочи на скринингтесты — умеренная ги-пераминоацидурия, слабоположительная проба Фел-линга, очень слабоположительная проба Гейнеса.
Несмотря на проводимый в республике скрининг новорожденных на галактоземию и отсутствие сведений о положительных результатах, было решено оценить уровень галактозы в крови. Содержание галактозы в крови (в динамике) — 59,0 мг/дл (результат неонатального скрининга), 55,9 и 1,3 (норма до 7) мг/дл. Содержание фенилаланина в крови в динамике — 2,7 и 9,6 (норма до 2) мг/дл.
ЭКГ — нарушение внутрижелудочковой проводимости и процессов реполяризации, неполная блокада правой ножки пучка Гиса. Эхокардиография — открытое овальное окно (3,5 мм), ложные хорды левого желудочка.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) печени — повышение эхогенности структур печени с единичными уплотнениями по ходу внутрипеченочных желчных протоков, портальной вены, печеночных вен; правая доля печени 73 мм, левая — 45 мм. УЗИ почек: левая почка — 60x29 мм, увеличена, паренхима 12 мм; эхо-генность повышена, чашечно-лоханочная система сдавлена; правая почка — 58x31 мм, увеличена, паренхима 14,8 мм; эхогенность повышена; щелевая пиелоэктазия диаметром 3,7 мм.
Нейросонография — ишемически-геморрагиче-ское поражение ЦНС. Перивентрикулярное кровоизлияние I степени. Субвентрикулярные псевдокисты с обеих сторон. Тканевый гипертензионный синдром. В динамике — ликворная система в пределах нормы. Гидрофильность менее выражена, борозды дифференцируются лучше.
Проводилась дифференциальная диагностика с внутриутробными инфекциями, различными формами желтух, включая конъгационную, с дисахари-дазной недостаточностью, другими наследственными нарушениями обмена (галактоземия, тирозинемия).
Лечение: искусственная вентиляция легких (4 дня), антибактериальная терапия (Меронем), гемостатиче-ская терапия (Апротекс, Викасол, переливание свежезамороженной плазмы), коррекция анемии (переливание эритроцитной массы), фототерапия, получал гормоны (Преднизолон), блокаторы Ht гистамино-вых рецепторов (Димедрол), ингибиторы протеоли-тических ферментов (Контрикал), гепатопротекторы (Урсофальк), мочегонные препараты (Верошпирон), бронхолитики (Эуфиллин), витамины (А, Е, Bt).
На фоне терапии и безлактозной диеты состояние ребенка с небольшим улучшением — уменьшение хо-лестаза, купированы проявления гепатита, ребенок на самостоятельном дыхании и кормлении. Получает смесь «Прегестимил» по 90 мл, усваивает.
С 1 до 1,5 мес находился в отделении педиатрии ДРКБ с диагнозом: наследственная болезнь обмена (галактоземия?) с явлениями холестаза, гепатита. Билирубиновая энцефалопатия. Перинатальное поражение ЦНС в форме двусторонней пирамидной недостаточности. Врожденный порок сердца (дефект межпредсердной перегородки). Острый нефрит. Анемия постгеморрагическая, средней степени. Двусторонняя пахово-мошоночная грыжа.
При динамическом наблюдении в педиатрическом отделении ДРКБ в общем анализе крови отмечалось снижение содержания гемоглобина до 108 г/л, тромбоцитов — до 286-109/л; в биохимическом анализе крови — некоторое увеличение автивности ГГТП (до 194,4 Е/л). Изменения коагулограммы: фибриноген - 1,7 (норма 2-4) г/л, ПТИ - 52,2 (норма 70-120) %, МНО - 1,41 (норма 0,8-1,2), АЧТВ - 26 (норма 28-40) с, ТВ - 22 (норма 14-21) с.
По данным УЗИ - печень без патологии, желчный пузырь - перегиб в области тела и шейки. Поджелудочная железа и селезенка - без особенностей. Левая почка - 58x23 мм, полное удвоение (?), эхогенность умерено повышена, дифференциация хорошая, пие-лоэктазия. Правая почка - 50x20 мм (норма), эхоген-ность умерено повышена, дифференциация хорошая, чашечно-лоханочная система уплотнена.
Ребенок выписан домой в удовлетворительном состоянии под наблюдение генетика и педиатра.
Консультация генетика в возрасте ребенка 4,5 мес. Родители и сибс 7 лет здоровы, брак родителей неродственный. Проведена ДНК диагностика в лаборатории наследственных болезней обмена МГНЦ РАМН. Заключение. У ребенка в гене GALT (наследственная галактоземия I-го типа) обнаружена частая мутация Q188R в гетерозиготном состоянии. Таким образом, диагноз галактоземии I-го типа подтвержден. Для выявления второй мутации требуется продолжить моле-кулярно-генетическое исследование.
На момент последнего осмотра педиатром: ребенку 4,6 мес. Жалоб на состояние здоровья ребенка родители не предъявляют. При объективном осмотре патологических изменений не выявлено, в массе прибавляет. Масса - 6400 кг, длина тела - 62,5 см, окружность головы - 41 см, окружность груди - 39 см, что соответствует гармоничному физическому развитию (нормотрофия-нормосомия).
Обсуждение
Галактоземия представляет серьезную проблему в практической медицине в связи с тяжестью состояния больных и формированием серьезных осложнений. При отсутствии лечения заболевание приводит к ле-
тальному исходу. Следует подчеркнуть, что классическая галактоземия - наиболее тяжелая форма нарушения метаболизма галактозы, при которой развиваются опасные для жизни осложнения, включая сепсис, гипогликемию, гепатоцеллюлярные повреждения, геморрагический диатез, желтуху, судороги, пищевую непереносимость. У выживших младенцев, которые продолжают получать лактозу, развиваются серьезные повреждения головного мозга, кровоизлияние в стекловидное тело, приводящее к слепоте, катаракта. При классической форме галактоземии возможны отсроченные проявления болезни в виде неврологического дефицита (тремор, дистония, экстрапирамидные нарушения с атаксией), нарушения речи, отставание в росте, интеллектуальном развитии, у девочек формируется преждевременная недостаточность яичников [3-14].
При дифференциальной диагностике галактоземии следует исключать наследственную непереносимость фруктозы (дефицит фруктозо-1-фосфат альдолазы), инфекционные заболевания, обструктивный вариант желчнокаменной болезни, включая синдром Алажи-ля, прогрессивный семейный внутрипеченочный хо-лестаз (болезнь Byler), дефицит цитрина, гемохрома-тоз новорожденных, тирозинемию I-го типа, болезнь Нимана-Пика тип С и др.
Следует помнить, что при галактоземии необходимо исключить из рациона грудное молоко, молочные смеси, содержащие лактозу, коровье молоко, молочные продукты, продукты, содержащие казеин и сыворотку. Ряд продуктов растительного происхождения содержит олигосахариды - галактозиды, а продукты животного происхождения - нуклеопротеины, которые могут быть потенциальными источниками галактозы. Пациенты с галактоземией нуждаются в соблюдении диеты в течение всей жизни.
Важно не забывать, что существуют лекарственные препараты, содержащие лактозу или галактозу в качестве вспомогательных средств (таблетки, капсулы, подслащенные эликсиры, гомеопатические препараты), которые следует исключать, особенно в период младенчества. Нельзя также пользоваться настойками и спиртовыми лекарственными формами, замедляющими элиминацию галактозы из печени.
Исследования показывают, что, несмотря на ограничение экзогенного поступления галактозы в организм ребенка, существует эндогенная выработка галактозы в количестве 1,0-2,0 г/сут. Для снижения образования галактозо-1-фосфата используют ингибиторы фермента галактокиназы [15].
Заключение
Несмотря на то что галактоземия относится к редким заболеваниям и диагностируется в результате проведения неонатального скрининга, иногда могут встречаться случаи, когда дети по каким-либо причинам не были обследованы на галактоземию или информация о больном ребенке своевременно
не передавалась участковому врачу-педиатру (как в представленном клиническом случае). Поэтому, прежде всего, педиатр должен знать основные аспек-
ты диагностики, клинических проявлений, наблюдения и лечения детей с этой наследственной патологией обмена углеводов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Berry G.T., Elsas L.J. Introduction to the Maastricht workshop on galactosemia: lessons from the past and new directions in galactosemia. J Inherit Metab Dis 2011; 34: 249-255.
2. National Newborn Screening and Genetics Resource Center. National newborn screening status report. 2013; http://genes-r-us.uthscsa.edu/sites/genes-r-us/files/nbsdisorders.pdf.
3. Takci S., Kadayifcilar S., Coskun T. A rare galactosemia complication: vitreous hemorrhage. JIMD Rep 2012; 5: 89-93.
4. Doyle C.M., Channon S, Orlowska D. et al. The neuropsychological profile of galactosaemia. J Inherit Metab Dis 2010; 33: 603-609.
5. Potter N.L. \foice disorders in children with classic galactosemia. J Inherit Metab Dis 2011; 34: 377.
6. Potter N.L., Nievergelt Y., Shriberg L.D. Motor and speech disorders in classic galactosemia. JIMD Rep 2013; 11: 31-41.
7. Hoffmann B., Wendel U., Schweitzer-Krantz S. Cross-sectional analysis of speech and cognitive performance in 32 patients with classic galactosemia. J Inherit Metab Dis 2011; 34: 2: 421-427.
8. Timmers I., van den Hurk J., Di Salle F. Language production and working memory in classic galactosemia from a cognitive neuroscience perspective: future research directions. J Inherit Metab Dis 2011; 34: 2: 367-376.
9. ten Hoedt A.E., Maurice-Stam H., Boelen C.C. et al. Parenting a child with phenylketonuria or galactosemia: implications for health-related quality of life. J Inherit Metab Dis 2011; 34: 2: 391-398.
10. Waisbren S.E., Potter N.L., Gordon C.M. et al. The adult galac-tosemic phenotype. J Inherit Metab Dis 2012; 35: 279-286.
11. Rubio-Agusti I., Carecchio M., Bhatia K.P. et al. Movement disorders in adult patients with classical galactosemia. Mov Disord 2013; 28: 804-810.
12. Fridovich-Keil J.L., Gubbels C.S., Spencer J.B. et al. Ovarian function in girls and women with GALT-deficiency galactosemia. J Inherit Metab Dis 2011; 34: 357-366.
13. Gubbels C.S., Welt C.K., Dumoulin J.C. et al. The male reproductive system in classic galactosemia: cryptorchidism and low semen volume. J Inherit Metab Dis 2013; 36: 779-786.
14. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. J.M. Saudubray, G. van den Berghe, J.H. Walter (eds). New York, NY: Springer 2012; 275.
15. Tang M., Werenga K., Elsas L.J. et al. Molecular and biochemical characterization of human galactokinase and its small molecule inhibitors. Chem Biol Interact 2010; 188: 376-385.
Поступила 01.07.15
