CC BY
35
УДК 618.3-06:616-018.74]-085
ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ У БЕРЕМЕННЫХ С ПРЕЭКЛАМПСИЕЙ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ С ВКЛЮЧЕНИЕМ НЕБИВОЛОЛА
О.Н. Сергеева, Т.Н. Глухова
ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» МЗ РФ Саратов, Россия, 410012
Аннотация. Цель исследования — установление функционального состояния эндотелия сосудистой стенки, а также оценка возможности коррекции дисфункции эндотелия у беременных с преэклампсией при использовании небиволола.
Показатели функциональной активности эндотелия (содержание метаболитов оксида азота, эндотелина-1. тромбоспондина, тромбомодулина и молекул межклеточной адгезии в крови) у пациенток со среднетяжелой и тяжелой преэклампсией изучены методом твердофазного иммуноферментного анализа.
Для лечения преэклампсии средней степени тяжести с целью коррекции имеющейся эндотелиальной дисфункции применялся препарат небиволол --кардиоселективный бета-блокатор III поколения, восстанавливающий функциональное состояние эндотелия сосудов. Применение небиволола в составе комплексной терапии преэклампсии средней тяжести привело к значительному улучшению показателей функции эндотелия сосудистой стенки. что доказывает эффективность применения данного препарата при преэклампсии.
Ключевые слова: беременность, среднетяжелая и тяжелая преэклампсия, эндотелиальная дисфункция, медикаментозная коррекция.
В настоящее время преэклампсия является одной из актуальных проблем современного акушерства ввиду широкой распространенности преэклампсии, высокой частоты материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, а также снижения индекса здоровья женщин, перенесших данное осложнение беременности [1].
Результаты проведенных нами ранее исследований свидетельствуют о том, что инициирующими факторами развития гипертензии при преэклампсии являются расстройства нейрогенного и базального тонуса сосудов, нарушения микроциркуляции, прежде всего в почках, приводящие к активации ренин-ангиотензиновой системы [2]. Важное значение в механизмах расстройств микроциркуляции при преэклампсии отводится изме-
нению коагуляционного потенциала крови [3—5], патогенетические механизмы развития которого требуют дальнейшего разрешения. В частности, до сих пор остается практически не изученной роль эндотелиальной дисфункции в механизмах расстройств микроциркуляции в различных органах и тканях при преэклампсии.
Целью данного исследования явилось расширение существующих представлений о патогенезе преэклампсии, в частности, установление функционального состояния эндотелия сосудистой стенки, а также оценка возможностей коррекции дисфункции эндотелия у беременных с преэклампсией при использовании небиволола.
Материал и методы исследования. Под наблюдением находилось 120 беременных с преэк-
—--—
~ 199 ~
лампсией со сроками гестации от 30 до 38 недель. Беременные разделены на две группы в соответствии с МКБ X пересмотра. 1-ю группу составили 88 беременных с преэклампсией средней степени тяжести, во 2-ю группу наблюдения вошли 32 беременных с тяжелой преэклампсией. Группу исключения составили пациентки с артериальной гипер-тензией, проявлениями сердечной недостаточности, сахарным диабетом и другими эндокринопа-тиями. В группу контроля вошли 40 женщин с не-осложненным течением беременности без сопутствующей экстрагенитальной патологии в аналогичные сроки гестации (30—38 недель).
Прокоагулянтная и антикоагулянтная активность сосудистой стенки, ее способность к регуляции тонуса и проницаемости сосудистой стенки оценивалась по ряду традиционных показателей — уровню эндотелина-1, тромбомодулина, тромбо-спондина, молекул межклеточной адгезии и метаболитов оксида азота в крови.
Содержание эндотелина-1 в крови определяли с использованием тест-систем производства «Biomedica» (Австрия), для определения тромбомодулина использованы реактивы фирмы Siemens Healthare Diagnostics (Германия), тромбоспонди-
на — реактивы фирмы RnD Systems (Англия), метаболитов оксида азота и молекул межклеточной адгезии sICAM-реактивы Фирмы «Bender MedSys-tems» (Австрия). Все исследования проведены методом твердофазного иммуноферментного анализа на анализаторе «MD-6000» (производитель «Meredith Diagnostics», 2008 года выпуска).
Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием общепринятого метода вариационной статистики: вычислялись средние арифметические величины M, ошибки средних арифметических m, стандартные отклонения в программе Statistica (версия 5.5 A, StatSoft Inc., США, 1999). Различия величин считали статистически значимыми при р < 0,05.
Результаты. Как оказалось, у беременных с преэклампсией средней степени тяжести имело место снижение содержания метаболитов оксида азота в крови (табл. 1). Поскольку основными свойствами оксида азота являются вазодилатиру-ющий и антитромбогенный эффекты, выявленное нами снижение уровня метаболитов оксида азота в крови беременных со среднетяжелым течением преэклампсии является одним из факторов риска развития вазоконстрикции и тромбофилии.
Таблица 1
Характер изменений показателей эндотелиальной дисфункции у пациенток с преэклампсией
Показатели Группы беременных
Физиологическое течение беременности Преэклампсия средней степени тяжести Тяжелая преэклампсия
N M ± m n M ± m Р n M ± m Р
Метаболиты оксида азота (мкМ/л) 40 42,2 ±3,6 88 19,8 ±1,82 р <0,001 32 5,4 ±0,46 р <0,001 Р!< 0,001
Тромбомодулин (пг/мл) 40 89,5 ±6,5 88 79,4 ±6,9 Р >0,5 32 52,6 ± 4,5 р <0,001 Р!< 0,001
Эндотелин-1 (ммоль/мл) 40 0,5 ± 0,04 88 1,6 ± 0,18 р <0,001 32 2,4 ± 0,17 р <0,001 Р1 < 0,02
Молекулы межклеточной адгезии (пг/мл) 40 202 ± 15,9 88 346 ± 29,9 р <0,001 32 585 ± 34,1 р <0,001 P! < 0,001
Тромбоспондин (нг/мл) 40 1,6 ± 0,10 88 3,5 ± 0,31 р <0,001 32 5,8 ± 0,39 р <0,001 Р!< 0,001
Примечание. р рассчитано по отношению к группе женщин с физиологическим течением беременности; Р1 рассчитано по отношению к показателям беременных с преэклампсией средней степени тяжести.
—--—
~ 200 ~
Определение уровня эндотелина-1 в крови пациенток с указанной патологией гестации свидетельствовало о резком возрастании содержания в крови этого соединения (табл. 1).
Таким образом, при беременности, осложнен -ной развитием преэклампсии средней степени тяжести, развивается выраженная дисрегуляция сосудистого тонуса, обусловленная увеличением содержания в крови эндотелина-1 при одновременном снижении уровня оксида азота.
Результаты последующих наблюдений свидетельствовали о том, что развитие преэклампсии средней степени тяжести сопровождается выраженным повышением уровня тромбогенных субстанций в крови, таких, как тромбоспондин и молекулы межклеточной адгезии (табл. 1). Как известно, тромбоспондин является одним из антагонистов оксида азота во влиянии его на структуру сосудистой стенки и ее тромбогенную активность [3; 6]; концентрация растворимых молекул межклеточной адгезии на поверхности эндотели-альных клеток увеличивается при действии различных факторов, активирующих эндотелий [7].
Таким образом, проведенные нами исследования убедительно свидетельствует о развитии эн-дотелиальной дисфункции при беременности, осложненной преэклампсией средней степени тяжести, манифестирующими признаками которой является усиление синтеза эндотелием вазоконст-рикторных, тромбогенных субстанций и адгезивных молекул при одновременном снижении уровня оксида азота, обладающего антитромбогенным и вазодилатирующим действием.
В последующей серии клинико-лаборатор-ных исследований в группе женщин со среднетя-желым течением преэклампсии был проведен сравнительный анализ эффективности традиционных методов комплексной терапии преэклампсии и терапии с включением небиволола по показателям функционального состояния эндотелия. Известно, что небиволол является кардиоселективным бета-блокатором III поколения с вазодилатирующими свойствами. Небиволол обладает высокой тропно-стью к эндотелию, восстанавливает эндотелиаль-ную функцию при артериальной гипертензии. Стимуляция синтеза оксида азота эндотелием опосредуется блокадой эндотелиальных 5-НТ-1а серото-ниновых рецепторов [6].
В связи с вышеизложенным представлялось целесообразным провести коррекцию гипертензив-ного синдрома и выявленных нарушений функционального состояния эндотелия у беременных со среднетяжелым течением преэклампсии с использованием небиволола.
В группе пациенток со среднетяжелым течением преэклампсии были выделены 2 подгруппы. В 1-й подгруппе из 46 беременных было проведено традиционное лечение преэклампсии, а во 2-й подгруппе из 42 пациенток дополнительно к общепринятой терапии назначался небиволол внутрь в дозе 5 мг 1 раз в сутки.
Обе подгруппы были рандомизированы по среднему возрасту беременных, характеру сопутствующей патологии, особенностям анамнеза, а также выраженности клинических проявлений преэклампсии.
Беременные обеих подгрупп получали комплексную патогенетическую терапию, включавшую магнезиальную терапию, гипотензивные средства, седативные препараты, а также инфузионные препараты с целью коррекции гиповолемии, коллоидно-осмотического и онкотического давления крови, маточно-плацентарного кровообращения. Традиционная терапия преэклампсии, проводимая у беременных 1-й подгруппы, включала бета-бло-катор метопролол в дозе от 25 до 100 мг в сутки.
Во 2-й подгруппе пациенток со среднетяжелым течением преэклампсии с целью коррекции артериальной гипертензии применялся небиволол внутрь в дозе 5 мг 1 раз в сутки.
Исследование функционального состояния эндотелия в обеих подгруппах проводилось на 8— 10 день от начала лечения.
Как показали результаты проведенных исследований, у женщин 1-й подгруппы на фоне традиционного лечения не удалось выявить существенного улучшения функционального состояния эндотелия. Так, уровень в крови метаболитов оксида азота оставался сниженным и существенно не отличался от такового показателя пациенток со среднетяжелым течением преэклампсии на момент поступления в стационар (табл. 2). Уровень в крови тромбоспондина, молекул межклеточной адгезии и эндотелина-1 не отличались от таковых до начала терапии и оставались значительно выше показателей группы женщин с неосложненным течением беременности (табл. 2).
—--—
~ 201 ~
—■--—
Примечания: р — рассчитано по отношению к показателям женщин с физиологическим течением беременности; р1 — по отношению к показателям беременных со среднетяжелым течением преэклампсии, получавшим общепринятую терапию.
Таблица 2
Сравнительная оценка функционального состояния эндотелия у беременных с преэклампсией средней степени тяжести на фоне проведения различных видов терапии
Изучаемые показатели Группы беременных
Физиологическое течение беременности Преэклампсия средней степени тяжести на фоне общепринятой терапии (8—10 дни лечения) (п = 46) Преэклампсия средней степени тяжести на фоне терапии с включением небиволола (8—10 дни лечения) (п = 42)
Метаболиты оксида азота (мкМ/л) 42,2 ± 3,6 22,1 ± 1,66 р < 0,001 31,9 ± 2,9 р < 0,05; р! < 0,02
Тромбомодулин (пг/мл) 89,5 ± 6,5 80,4 ± 5,9 р > 0,5 85,4 ± 5,78 р > 0,5; р: > 0,5
Эндотелин-1 (ммоль/мл) 0,5 ± 0,04 1,4 ± 0,11 р < 0,001 0,8 ± 0,06 р < 0,001; р! < 0,001
Молекулы межклеточной адгезии (пг/мл) 202 ± 15,9 290 ±21 р < 0,001 275 ± 23,2 р < 0,05; р! > 0,5
Тромбоспондин (нг/мл) 1,6 ± 0,10 3,3 ± 0,14 р < 0,001 2,1 ± 0,12 р < 0,001; р! < 0,001
У пациенток 2-й подгруппы спустя 8—10 дней от начала комплексного лечения с использованием небиволола было выявлено выраженное положительное влияние данной терапии на функциональное состояние эндотелия. Так, отмечено значительное повышение содержания в крови метаболитов оксида азота по сравнению с показателями 1-й подгруппы женщин, получавших общепринятое лечение без использования небиволола (табл. 2).
Содержание в крови тромбоспондина и эндо-телина-1 у пациенток 2-й подгруппы существенно снижалось по сравнению с аналогичными показателями у пациенток 1-й подгруппы, получавших общепринятое лечение (табл. 2). В то же время уровни в крови молекул межклеточной адгезии и тромбомодулина не отличались от таковых беременных 1-й подгруппы (табл. 2).
В дальнейших клинико-лабораторных наблюдениях проведена оценка состояния функционального состояния эндотелия у беременных с тяжелым течением преэклампсии.
Как оказалось, у пациенток с тяжелой преэклампсией отмечено прогрессирующее нарастание
уровня в крови эндотелина-1, тромбоспондина и молекул межклеточной адгезии, одновременно имело место резкое падение уровня в крови метаболитов оксида азота и содержания тромбомодулина (табл. 1).
Следует отметить, что тромбомодулин — интегральный гликопротеин плазменной мембраны эндотелиальных клеток, являющийся высокоаффинным рецептором тромбина. Связанный с тром-бомодулином тромбин в результате изменения конформации активного центра приобретает повышенную чувствительность в отношении инактивации его антитромбином III и полностью теряет способность взаимодействовать с фибриногеном и активировать тромбоциты [3; 6].
Таким образом, недостаточное образование тромбомодулина в эндотелии у пациенток с тяжелой преэклампсией является одним из факторов развития тромбофилии.
Результаты изучения функционального состояния эндотелия как одного из компонентов сосуди-сто-тромбоцитарного механизма гемостаза у беременных женщин с преэклампсией различной степе-
—--—
~ 202 ~
ни тяжести свидетельствуют о наличии и прогрессирующем нарастании проявлений дисфункции эндотелия, обусловленной усилением синтеза эндотелием вазоконстрикторных, тромбогенных субстанций (эндотелина-1, тромбоспондина) и адгезивных молекул при одновременном снижении уровня оксида азота, обладающего антитромбо-генным и вазодилатирующим действием. Степень выявленных нарушений функционального состояния эндотелия коррелирует с выраженностью клинических проявлений преэклампсии.
При среднетяжелом течении преэклампсии наблюдалось увеличение содержания в крови эндотелина-1, тромбоспондина, молекул межклеточной адгезии при одновременном снижении уровня оксида азота по сравнению с показателями группы контроля. У беременных с тяжелой преэклампсией отмечено прогрессирующее нарастание в крови содержания эндотелина-1, тромбоспондина, молекул межклеточной адгезии, снижение уровня метаболитов оксида азота и тромбомодулина.
При сопоставлении результатов влияния различных видов терапии на функциональное состояние эндотелия у женщин со среднетяжелым течением преэклампсии было установлено, что применение традиционных терапевтических мероприятий в комплексе с небивололом приводило к улучшению функционального состояния эндотелия сосудов, повышению уровня метаболитов оксида азота и снижению содержания в крови мар-
керов дисфункции эндотелия (тромбоспондина и эндотелина-1) по сравнению с аналогичными показателями беременных, получавших общепринятое лечение преэклампсии без использования небиволола.
ЛИТЕРАТУРА
1. Uzan J., Carbonnel M., Piconne O. Pre-eclampsia: pathophysiology, diagnosis, and management // Vasc. Health Risk Manag. 2011. Vol. 7. P. 467—474.
2. Сергеева O.H., Глухова Т.Н., Понукалина Е.В. Значение нарушений гуморальной регуляции сосудистого тонуса при гестозе // Международный журнал экспериментального образования. 2014. № 5 ( 2). С. 47.
3. Состояние системы гемостаза у беременных с гипертензивными нарушениями / C.B. Кинжалова, Л. А. Пестряева, Р. А. Макаров, С.В. Борисова // Тромбоз, гемостаз и реология. 2014. № 57. С. 70—74.
4. Сергеева О.Н., Глухова Т.Н., Понукалина Е.В. О состоянии коагуляционного звена системы гемостаза при гестозе // Фундаментальные исследования. 2013. № 12 (2). С. 327—330.
5. Сергеева О.Н., Глухова Т.Н., Понукалина Е.В. Особенности клеточного состава периферической крови у беременных с гестозом // Современные проблемы науки и образования. 2013. № 6. URL: www.science-education.ru/113-11337 (дата обращения: 27.05.2014).
6. Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003.
7. Зайчик А.Ш., Чурилов Л. П. Основы общей патологии. Ч. I. СПб.: ЭЛБИ, 1999.
THE FUNCTIONAL STATE OF THE VASCULAR WALL IN PREGNANT WOMEN WITH PRE-ECLAMPSIA DURING THERAPY WITH THE INCLUSION OF NEBIVOLOL
O.N. Sergeeva, T.N. Glukhova
Saratov State Medical University n.a. V.I. Razumovskii Saratov, Russia, 410012
Annotation. The purpose of the study — the establishment of the endothelium functional state, as well as to assess the possibility of correction of endothelial dysfunction in pregnant women with pre-eclampsia using nebivolol.
Indicators of functional activity of the endothelium (the content of nitric oxide metabolites, endothelin-1, thrombo-spondin, thrombomodulin and intercellular adhesion molecules in the blood) in patients with moderate and severe preeclampsia were studied by ELISA.
For the treatment of moderate pre-eclampsia in order to correct existing endothelial dysfunction drug nebivolol —
kardioselektivny used beta-blocker III generation, reducing the functional state of the vascular endothelium. The use of
—--—
~ 203 ~
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК при Министерстве образования и науки Российской Федерации по отраслям «Медицинские науки» и «Социологические науки»
—■--—
nebivolol in the complex therapy of moderate preeclampsia has led to a significant improvement in endothelial function parameters of the vascular wall, which proves the effectiveness of this drug in pre-eclampsia.
Key words: pregnancy, moderate and severe preeclampsia, endothelial dysfunction, drug correction.
REFERENCES
1. Uzan J., Carbonnel M., Piconne O. Pre-eclampsia: pathophysiology, diagnosis, and management. Vasc. Health RiskManag, 2011, vol. 7, pp. 467—474.
2. Sergeeva O.N., Glukhova T.N., Ponukalina E.V. Value of violations of humoral regulation of vascular tone in gestosis. Mezhdunarodnyj zhurnal jeksperimental'nogo obrazovanija, 2014, no. 5 ( 2), pp. 47 (in Russian).
3. Kinzhalova S.V., Pestryaeva L.A., Makarov R.A., Borisova S.V. Hemostatic system in pregnant women with hypertensive disorders. Tromboz, gemostaz i reologija, 2014, no. 57, pp. 70—74 (in Russian).
4. Sergeeva O.N., Glukhova T.N., Ponukalina E.V. On the state of coagulation hemostasis system gestosis. Fundamental'nye issledovanija, .2013, no. 12 (2), pp. 327— 330 (in Russian).
5. Sergeeva O.N., Glukhova T.N., Ponukalina E.V. Features of cells of peripheral blood in pregnant women with preeclampsia. Sovremennye problemy nauki i obra-zovanija, 2013, no. 6. URL: www.science-education.ru/ 113-11337 (Assessed 27.05.2014) (in Russian).
6. Petrishchev N.N., Vlasov T.D. Endothelial dysfunction. Causes, mechanisms and pharmacological correction. St. Petersburg, Izd-vo SPbGMU, 2003.
7. Zajchik A.§., Churilov L.P. Fundamentals of general pathology. Part I. St.Petersburg, JeLBI, 1999.
L hjl»li
^ t4MIirill
nittitTiu!
I NÍMBASE '
INDEX
COPERNICUS O AJÍ O uuuchsweb
net Cl,. M i. "í ilAL S C T i ■
t * H, m. T I « h *
GOügleí^CiteFactor Q) SP
