CC BY
66
УДК 616.36-053.9
ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПЕЧЕНИ И СКОРОСТЬ СТАРЕНИЯ У ЖЕНЩИН СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП
Е.Д. Голованова1, Р.П. Токмаков, В.В. Зорин, С.М. Баженов, В.М. Царева
1 Голованова Елена Дмитриевна, д-р мед. наук, профессор кафедры терапии, ультразвуковой и функциональной диагностики факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов СГМА. Тел.: 8(4812) 62-82-03, 8-910-760-98-95. E-mail: golovanovaed@rambler.ru.
ГБОУ ВПО Смоленская государственная медицинская академия
Изучена взаимосвязь биологического возраста и функционального состояния печени у 130 женщин пожилого и старческого возраста с ИБС в сочетании с артериальной гипертонией (АГ) и нормальным АД. Установлено, что темп биологического старения женщин в постменопаузе ассоциирован с изменением ряда биохимических показателей функционального состояния печени. Наличие атеросклероза на фоне ожирения и метаболического синдрома в постменопаузе тесно связано с прогресси-рованием стеатоза в стеатогепатит, что существенно увеличивает биологический возраст, и отражается на продолжительности жизни женщин.
Ключевые слова: постменопауза, скорость старения, неалкогольная жировая болезнь печени, артериальная гипертензия
INFLUENCE THE FUNCTIONAL STATE OF THE LIVER
ON THE RATE OF AGEING IN OLDER WOMEN
E.D. Golovanova1, R. P. Tokmakov, V. V. Zorin, S.M. Bazhenov, V.M. Thareva
1 Golovanova Elena Dmitrievna — MD, PhD of the Department of therapy, ultrasound and functional diagnostics of the faculty of advanced training and professional retraining of specialists of the Smolensk State Medical Academy. Tel: 8-4812-628203, 89107609895; E-mail: golovanovaed@rambler.ru.
Smolensk State Medical Academy
Сердечно-сосудистая патология занимает лидирующее место в структуре общей заболеваемости, инвалидности и смертности у женщин в различных странах. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний в основном имеют схожий профиль как у мужчин, так и у женщин — АГ, курение, дислипидемия. Однако существуют и оп-
ределенные гендерные различия как в молодом, так и в пожилом возрасте. Первые проявления ИБС у женщин начинаются в среднем на 10 лет позднее, чем у мужчин из-за протекторного влияния эстрогенов. С учетом глобального постарения женской популяции треть своей жизни женщины проживают в постменопаузе — неотъемле-
мом компоненте их физиологического старения [2,6]. В пожилом возрасте у многих женщин формируется особый симптомокомплекс — пост-менопаузный метаболический синдром (ПМС), в основе которого лежит инсулинорезистентность, ожирение, дислипидемия и АГ [13]. Согласно онтогенетической модели развития организма по В.М. Дильману, возрастное ожирение у женщин можно рассматривать и как включение «программы старения» со снижением способности к размножению и переключением энергетического обмена с углеводного на жировой [2]. Одним из компонентов ПМС является наличие неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), которая проходит определенные стадии — стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), стеато-фиброз и стеатоцирроз [3]. Распространенность НАЖБП — от 17 до 51% в зависимости от популяции и методик обследования [5,9]. Трансформация стеатоза в НАСГ резко увеличивает риск сахарного диабета и прогрессирование атеросклероза, влияя в целом на общий кардиометабо-лический риск и продолжительность жизни [7]. Представляется актуальным проследить влияние НАЖБП на темп биологического старения у женщин в постменопаузе.
Цель работы: изучить особенности биохимических показателей функционального состояния печени при различной скорости биологического старения у женщин пожилого и старческого возраста при наличии ИБС в сочетании с АГ или нормальным АД.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Обследованы 130 женщин в возрасте от 61 до 93 лет. 93 пациентки — с ИБС в сочетании с АГ 1-3 степени или изолированной систолической АГ. Контрольная группа — 37 женщин с ИБС и АД 140/90 мм рт. ст. и выше. Для диагностики ИБС использовали опрос по Роузе и данные холтеровского мониторирования ЭКГ, для диагностики АГ — рекомендации ВНОК 2012. Употребление этанола у обследованных составило не более 20 г/сут. У всех пациенток определяли: систолическое (САД), диа-столическое (ДАД) и пульсовое (ПАД) АД, индекс массы тела (ИМТ, кг/м ), уровень глюкозы, общего холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ), азота мочевины в сыворотке крови (АМ), билирубина, фибриногена, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фос-фатазы (ШФ), общий анализ крови. С помощью пикфлуометра определяли объем форсированного
выдоха в первую секунду (ОФВ^ и сравнивали с возрастными стандартами. Всем пациенткам проводилось УЗИ брюшной полости на аппарате «TOSHIBA NEMIO SSA 550А» (Япония, 2005) по стандартной методике. Чувствительность УЗИ — от 50 до 100%, специфичность — 95%. Признаками НАЖБП (стеатоза) считались: наличие гиперэхоген-ности печени, гепатомегалии или их сочетания, увеличение эхогенности печени по сравнению с почками, нечеткость сосудистого рисунка. Для определения риска НАСГ использовался индекс NAFDL (формула y = 8 х АЛТ/АСТ + ИМТ). Специфичность индекса — 91,2%. При значении NAFDL менее 31 — диагноз НАСГ маловероятен, при значении более 36 — вероятность составляет 90% [3]. Для определения риска перехода стеатогепатита в стеатофиброз или цирроз использовали коэффициент де Ритиса — АСТ/АЛТ, за норму считали отношение, равное 1,33. Для расчета биологического возраста (БВ) и темпа старения использовалась комплексная компьютерная система (Университет Южного Уэльса, Австралия). Формула для определения БВ женщин: БВ = 8,93 + + АМ х 0,71 - ОФВ1 х 6,93 + САД х 0,12 + + Lgm^ X 10,97 + LgСОЭ X 2,38 + ХС х 0,05, где АМ — азот мочевины в сыворотке в мг/дл; ОФВ1 — объем форсированного выдоха в 1-ю секунду, л; САД — систолическое артериальное давление в мм рт. ст.; ЩФ — активность щелочной фосфатазы в сыворотке в МЕ/л; СОЭ — скорость оседания эритроцитов в мм/ч; ХС — концентрация общего холестерина в сыворотке, мг/дл; БВ сравнивался с должным БВ [6]. Для определения темпа старения (замедленный, нормальный, ускоренный) использовалась классификация по функциональным классам — 1, 2, 3 (Белозе-рова Л.М. с соавт., 2006). Статистическую обработку результатов проводили с использованием методов непараметрической статистики.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Является ли увеличение массы тела обязательным компонентом физиологического старения
женщин? В целом в исследуемой выборке ожире-2
ние (ИМТ > 30 кг/м ) встречалось в 48% случаев, избыточная масса тела
(ИМТ 25—29,9 кг/м ) — у 28 % женщин и 24% пациенток имели нормальную массу тела (ИМТ < 25 кг/м ). Иными словами, у большинства женщин пожилого и старческого возраста увеличена масса тела. В пожилом возрасте отмечались следующие пропорции ожирения, избыточной и нормальной массы тела — 56; 21; 23%, в старческом возрасте — 41; 34; 25%. Следует отметить, что в старческом возрасте «нормализация» массы тела может быть свя-
зана с саркопенией — уменьшением мышечной массы, исчезновением жира, т.е. «высыханием тела». При анализе распространенности ожирения оказалось, что у пациенток с ИБС в сочетании с АГ ожирение отмечено в 55% случаев, избыточная масса тела — у 25% и нормальная только у 20%. В то время как у лиц с ИБС и нормальным АД ожирение встречалось гораздо реже — в 27% случаев, а 41% исследованных имели нормальную массу тела.
Признаки НАЖБП, по данным УЗИ, наблюдались у 87% женщин с ИБС в сочетании с АГ при наличии ожирения. Частота НАЖБП при ожирении, по данным других авторов, возрастает от 75 до 93% [7]. Популяционное исследование распространенности НАЖБП (30 754 человека, Россия, 2007) показало, что НАЖБП диагностирована у 27% обследованных, 80,3% имели стеатоз, 16,8% — стеатогепатит и 2,9% — цирроз печени [10]. У пациенток с ИБС, нормальной массой тела и нормальным АД распространенность НАЖБП была незначительной — 17%. Таким образом, НАЖБП тесно связана с наличием АГ и ожирения у женщин, т.е. с формированием метаболического синдрома. Риск перехода стеатоза в стеатогепатит у пациенток с ИБС в сочетании с АГ и ожирением был отмечен у 77% исследуемых, индекс NAFDL составил в среднем 40,4 ± 7,9, а индекс де Ритиса - 1,13 ± 0,09. У пациенток с ИБС и нормальным АД в 64 % случаев индекс NAFDL был менее 36, а индекс де Ритиса - 1,27 ± 0,09 (p < 0,05). У 19 пациенток с ИБС в сочетании с АГ индекс де Ритиса был менее 1 (0,98 ± 0,01), наличие болевого, астенического и диспептического синдромов, повышение билирубина более 15 мкмоль/л, глюкозы более 6 ммоль/л, фибриногена более 3 ЕД, АЛТ выше 35 ЕД, ТГ выше 1,7 ммоль/л. Клиническое обследование выявило у них стенокардию напряжения II-III ФК, признаки постинфарктного кардиосклероза (у 4 пациенток по данным УЗИ сердца), а также наличие стенозирующего атеросклероза сонных артерий (толщина комплекса интима-медиа составила более 1,2 мм по данным дуплексного сканирования общей сонной артерии). У всех этих лиц биологический возраст был выше календарного в среднем на 7-9 лет, т.е. были все признаки ускоренного старения.
Согласно онтогенетической модели старения, разработанной В.М. Дильманом, изменения в 3 основных гомеостатических системах - адап-
тационной, энергетической и репродуктивной приводят к целому ряду регуляторных нарушений — повышению уровня глюкозы, холестерина, триглицеридов, кортизола, снижению иммунитета, ожирению, сахарному диабету, остеопорозу, аутоиммунной патологии, депрессии и раку — основным неинфекционным болезням, приводящим к смерти человека. Ожирение у женщин в постменопаузе связано с угасанием и прекращением репродуктивной функции — неотъемлемого компонента старения каждой женщины, однако у ряда пациенток нарастание массы тела усугубляется быстрым развитием метаболического синдрома и атеросклероза. Эти процессы так тесно взаимосвязаны, что бывает практически невозможно выделить их ведущий механизм развития.
Проведено сравнение средних значений гемо-динамических и биохимических показателей у женщин старших возрастных групп в зависимости от принадлежности к 1,2 или 3 функциональному классу, или темпу биологического старения (таблица).
При анализе биохимических показателей, определяющих разделение выборки на 1 ФК (замедленный) и 2 ФК (нормальный) темп биологического старения, статистически значимые различия были только по уровню азота мочевины. У пациенток с ускоренным темпом старения (3 ФК) статистически значимая разница с 1 и 2 ФК помимо уровня азота мочевины, СОЭ, ОФВ, САД и ДАД была по ряду показателей, определяющих функциональное состояние печени, но не входящих в формулу определения БВ: АЛТ; АСТ; уровню билирубина, а также ИМТ. Это свидетельствует о значительной роли «печеночной составляющей» в увеличении БВ, или «ускорении» темпа старения у женщин. Следует отметить, что средние значения ИМТ у женщин с ускоренным темпом старения составили 31,4 ± 5,5 кг/м , в то время как у пациенток с 1 и 2 ФК - 28,1 ± 4,4 кг/м2 (1 ФК) и 29,2 ± 4,4 кг/м2 (2 ФК).
Частота ожирения в зависимости от темпа старения колебалась от 10 (ИБС с нормальным АД, 1-2 ФК) до 63 % у пациенток с ИБС в сочетании с АГ (3 ФК). Нормальная масса тела преобладала у лиц без АГ с замедленным и нормальным темпом (52%), в то время как у пациенток с ИБС в сочетании АГ (ускоренный темп), нормальная масса тела встречалась гораздо реже (21,3%).
Показатели гемодинамики и функционального состояния печени в зависимости от темпа старения ^ ± SD)
Показатели Функциональный класс старения
1 (n = 71) 2(n = 40) 3(n = 19)
Ср. возраст (КВ, годы) 82,3 ± 7,5 74,8 ± 6,5 69,5 ± 8,5
БВ (годы) 67,7 ± 5,1 73,3 ± 5,5 76,7 ± 5,8
БВ — КВ (годы) - 14,6 ± 2,9 -1,7 ± 0,7 + 7,2 ± 0,9
САД (мм рт. ст.) 151,45 ± 14,73 155,62 ± 16,53 163,42 ± 21,86-
ДАД (мм рт. ст.) 84,51 ± 8,25 82,51 ± 7,51 91,61 ± 12,11- #
ПАД (мм рт. ст.) 66,94 ± 13,06 71,84 ± 16,02 73,34 ± 11,1
ЧСС (уд./мин) 72,2 ± 11,2 73,8 ± 12,2 70,8 ± 9,5
ИМТ (кг/м2) 28,18 ± 4,47 29,2 ± 4,48 31,43 ± 5,59- #
ОФВ (л/мин) 262 ± 24,7 252,7 ± 41,3 249,8 ± 22,6-
ОХ (ммоль/л) 5,47 ± 1,0 5,48 ± 0,68 5,76 ± 1,03
ТГ (ммоль/л) 1,19 ± 0,43 1,37 ± 0,47 1,39 ± 0,54
Азот мочевины (мг/дл) 6,09 ± 1,09 6,77 ± 1,16* 7,37 ± 1,37- #
СОЭ (мм/ч) 8,45 ± 1,4 10,9 ± 1,6 15,47 ± 1,7-
АЛТ (ЕД/л) 23,48 ± 6,4 27,58 ± 7,4 34,15 ± 2,2- #
АСТ (ЕД/л) 27,13 ± 3,4 27,51 ± 2,4 32,36 ± 2,1- #
ЩФ (МЕ/л) 204,6 ± 58,6 206,6 ± 53,4 226,6 ± 63,4
Билирубин (мкмоль/л) 12,6 ± 1,7 13,1 ± 1,9 14,7 ± 3,2- #
Примечание. * р 1—2 < 0,05; • р 1— 3 < 0,05; # р 2—3 < 0,05; 1 — замедленный; 2 — нормальный; 3 — ускоренный темп старения. См. также формулу определения биологического возраста в тексте.
Концепция постменопаузного метаболического синдрома, впервые выдвинутая C. Spencer в 1997 г, предлагает выделять этот синдром как комплекс факторов риска ИБС, в основе которого лежит дефицит эстрогенов с инсулинорезис-тентностью, абдоминальным типом ожирения, АГ, нарушение липидного и углеводного обмена. Одной из важнейших составляющих этого синдрома является неалкогольная жировая болезнь печени. Наибольшему ее риску подвержены женщины в возрасте 40—60 лет. Еще в 1981 г. Lidwig описал явления стеатоза печени у лиц, не злоупотреблявших алкоголем. Процессы, происходящие в печени при ПМС, аналогичны таковым в гепатоцитах при старении. Фиброз печени, как и викарная эмфизема легких, — клиническое проявление стимуляции фиброгенеза и избыточного отложения внеклеточного матрикса. Наличие метаболического синдрома увеличивает скорость биологического старения у женщин в среднем на 5—8 лет [14]. Даже в репродуктивном возрасте установлена тесная связь раннего висцерального ожирения, сочетающегося с нарушениями репродуктивной функции, с увеличением биологического возраста по сравнению с паспортным, более чем на 5 лет [12]. Доказано, что возрастание общей жировой массы в пожилом возрасте играет важную роль в патогенезе АГ — изменение водно-солевого обмена, активация ренин-ангио-тензин-альдостероновой системы приводит к
концентрическому ремоделированию левого желудочка и увеличению маркеров окислительного стресса [ 1 ]. Наличие висцерального ожирения повышает уровень лептина и снижает уровень адипонектина, что сопровождается высоким риском развития и прогрессирования атеросклероза [15]. Адипонектин — белок, синтезируемый жировой тканью, выполняющий ряд протекторных функций — противовоспалительную, ангио- и кардиопротективную в отношении атеросклероза через подавление сосудистого воспаления, торможение агрегации моноцитов к эндотелию, блокирование трансформации макрофагов в пенистые клетки, снижение пролиферации гладко-мышечных клеток, что в комплексе обусловливает его антиатерогенное действие [16]. У пациентов с НАЖБП и ожирением снижен уровень адипонектина за счет его подавления маркерами воспаления - ИЛ-6, ФНО-а и др. [8,18,19]. Таким образом, патогенез НАЖБП позволяет считать ее одним из независимых компонентов метаболического синдрома, клиническое значение которого заключается в значительном прогресси-ровании атеросклеротического поражения сосудов [8]. В наших исследованиях было показано, что нарастание массы тела тесно связано с возрастом, но связь эта не является прямолинейной. Ожирение чаще встречается у женщин старших возрастных групп с ИБС и АГ как компонент метаболического синдрома. ПМС с наличием НАЖБП
и высоким риском перехода стеатоза в стеатогепатит сопровождается прогрессированием атеросклероза, что в целом резко ускоряет темп биологического старения. Средний возраст женщин с ускоренным темпом старения не превышал 70 лет. Исследование, проведенное в Швеции, показало, что за более 10-летнй срок наблюдения за 129 пациентками с НАЖБП только 1,6% умерли от печеночной патологии, а 12,7% — от ССЗ [17]. У пациенток с замедленной скоростью биологического старения сохранялись в пределах нормы такие важные параметры гомеостаза, как АД и ИМТ, а распространенность НАЖБП была незначительной. Средний возраст пациенток составил 82 года и более, что свидетельствует о медленном развитии у них атеросклеротического процесса и в целом низком кардиометаболичес-ком риске. При разработке индивидуальных программ лечения женщин с ПМС, наличием ИБС, АГ и ожирения следует помимо достижения целевого уровня АД, коррекции болевого синдрома при ИБС и дислипидемии (статины, фибраты), проводить диагностику НАЖБП (УЗИ, МРТ, КТ, клинико-биохимические исследования) и дополнительно проводить комплекс лечебных мероприятий, направленный на снижение кардиоме-таболического риска и соответственно скорости биологического старения (диета, физическая активность, пробиотики, а-липоевая и урсодезокси-холевые кислоты, инсулиновые сенситайзеры — бигуаниды и тиазолидиндионы, антиоксиданты, эссенциальные фосфолипиды).
ВЫВОДЫ
1. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени значительно возрастает у женщин пожилого и старческого возраста при наличии у них ИБС в сочетании с АГ и ожирением.
2. НАЖБП с высоким риском перехода стеа-тоза в стеатогепатит ускоряет прогрессирование атеросклероза и существенно увеличивает биологический возраст женщин, особенно в возрасте 60—70 лет, что следует учитывать при их лечении.
ЛИТЕРАТУРА
1. Горшунова Н.К., Терешина Е.В., Украинцева Д.Н. Артериальная гипертензия в пожилом возрасте: некоторые особенности патогенеза // Успехи геронтологии. 2010. Т. 23. № 4. С. 570-578.
2. Дильман В.М. Четыре модели медицины // Л.: Медицина, 1987. 288 с.
3. Ермолова Т.Е., Ермолов С.Ю. Неалкогольный стеатогепатит: лечение с позиций доказательной медицины // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология, репринт. 2011. № 2. С. 2-7.
4. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Шульпекова Ю.О. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени // Российские медицинские вести. 2009. Том XIV. № 3. С. 70-81.
5. Йоханнес Вайс, Моника Рау, Андреас Гайер. Неалкогольные жировые заболевания печени // Dtsch Arztbl Int. 2014. Vol. 111. № 26. P. 447-452.
6. Кишкун А.А. Биологический возраст и старение: возможности определения и пути коррекции. Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2008. 973 с.
7. Комшилова К.А., Трошина Е.А., Бугрова С.А. Неалкогольная жировая болезнь печени [Электронный ресурс] // Ожирение и метаболизм. 2011. С. 3-10.
8. Мехтиев С.Н., Гриневич В.Б., Кравчук А.В., Бращен-кова А.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика, и лечение [Электронный ресурс] // Лечащий врач. 2008. № 2. С. 29-32.
9. Минушкин О.Н., Масловский Л.В. Лечение жировой болезни печени различной этиологии: современные рекомендации [Электронный ресурс] // Гепатит.ги
10. Никитин И.Г. Скрининговая программа по выявлению распространенности неалкогольной жировой болезни печени и определению факторов риска развития заболевания // Российские медицинские вести. 2010. № XV (1). С. 41-46.
11. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Буличенко М.А., Воробьев А.В., Никонов Е.Л., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени в клинике внутренних болезней [Электронный ресурс] // РМЖ. 2010. № 28. С. 1742.
12. Пинхасов Б.Б., Шорин Ю.П., Скосырева Г.А., Селя-тицкая В.Г. Характер ожирения и скорость старения у женщин с нарушениями репродуктивной функции // Успехи геронтологии. 2010. № 4. С 564-569.
13. Сметанин М.Ю., Пименов Л.Т, Пименова Л.И. Клини-ко-функциональное состояние печени при менопау-зальном метаболическом синдроме // Практическая медицина. 2010. № 4. С. 146-150.
14. Чернышева Е.Н., Панова Т.Н. Биологический возраст и коэффициент скорости старения у больных с метаболическим синдромом в зависимости от антропометрических показателей // Кубанский научный медицинский вестник. 2011. № 6. С. 178-181.
15.Якупов И.Ф. Влияние состояния печени на течение сердечно-сосудистых заболеваний // Практическая медицина. Казань. 2012. № 5. С. 104-106.
16. Cnop M., Havel P., Utzschneider K. Relationship of adi-ponectin to body fat distribution, insulin sensitivity and plasms lipoproteins: evidence for independent roles of age and sex // Diabetologia. 2003. № 46. P. 459-69.
17. Ekstedt M., Franzen L., Mathiesen U. Statins in non-alcoholic fatty liver diseases and chronically elevated liver enzymes: a histopathological follow-up study // J. Hepatol. 2007. № 47 (1). P. 135-141.
18. Hui J., Hodge A., Farrell G. Beyond insulin resistance in NASH: TNF-alpha or adiponectin? // Hepatology. 2004. № 40. P. 46-54.
19. Torer N., Ozenirler S., Yucel A., Bukan N., Erdem O. Importance of cytokines, oxidative stress and expression of BCL-2 in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepati-tis // Scandiavian Journal of Gastroenterology. 2007. № 42 (9). P. 1095-1101.
Поступила 06.10.2014
