CC BY
16
© Коллектив авторов, I997
УД К 616.149-07:612.015.31:616.6-092.9
В.В.Барабанова, О.Н.Замуруев, М.М.Парастаева, В.А.Титова, Л.И.Шишкина
ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ ВОРОТНОЙ ВЕНЫ КАК ОТРАЖЕНИЕ ОСОБЕННОСТЕЙ ОБМЕНА КАЛЬЦИЯ ПРИ СПОНТАННОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ, ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ УРЕМИИ И ГИПЕРПАРАТИРЕОЗЕ У КРЫС
FUNCTIONAL ACTIVITY OF THE PORTAL VEIN AS REFLECTION OF CALCIUM METABOLISM CHANGES IN SPONTANEOUSLY HYPERTENSIVE, EXPERIMENTAL UREMIC AND HYPERPARATHYROID RATS
Научно-исследовательский институт нефрологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова, Россия; Инстутут физиологии им. И.П.Павлова РАН, Санкт-Петербург, Россия
Ключевые слова: паратиреоидный гормон, воротная вена, гладкомышечные клетки, хроническая почечная недостаточность, спонтанно гипертензивные крысы.
Key words: parathyroid hormone, portal vein, smooth muscle cell, chronic renal failure, spontaneously hypertensive rats.
В патогенезе эссенциальной гипертензии у людей и спонтанной гипертензии у крыс линии Окамото (спонтанно гипертензивные крысы. СГК), как и в патогенезе экспериментальной уремии, важное место принадлежит нарушениям кальциевого обмена [2, 16, 23]. Снижение уровня кальция в сыворотке крови и увеличение паратиреоидного гормона (ПТГ) отмечены как у СГК, так и у крыс с субтотальной нефр-эктомией [16]. Показано также увеличение экскреции кальция с мочой у крыс, причем механизм гиперкальциурии неизвестен [14]. Предполагается, что эссенциальная гипертензия может быть потенциальным фактором риска для развития гиперпаратиреоза [23]. Установлено наличие прямой зависимости между концентрацией ПТГ и средним артериальным давлением (АД), между активностью ренина плазмы и концентрацией Са2+ в сыворотке [19].
У больных с ХПН, наряду с изменением уровня Са и ПТГ, показано увеличение уровня предсердного натрийуретического пептида (ПНП). Увеличение уровня ПНП объясняют перегрузкой сердца объемом с последующим растяжением стенок и выходом в кровь кардио-пептида [22]. Снижение метаболизма ПНП почками вследствие нарушения функции почечной паренхимы приводит к снижению деградации ПНП и последующему накоплению его в крови.
Вместе с тем предполагается, что недостаточный синтез ПНП или вымывание его могли
быть одной из причин артериальной гипертензии [13]. Исследованиями, выполненными на СГК, показано, что содержание ПНП в предсердии крыс в прелгипертензивный период повышено по сравнению с показателями в контрольной группе. По мере развития гипертензии отмечались повышение концентрации ПНП в крови и снижение в предсердиях. Эти данные говорят о том, что ПНП мобилизуется у гипер-тензивных животных как компенсаторно-кор-ректирующий фактор, направленный на нормализацию АД посредством сосудорасширяющего и натрийуретического действия. Снижение содержания ПНП в предсердиях животных с развивающейся гипертензией является, видимо, следствием вторичного уменьшения при его длительном увеличенном вымывании в циркулирующую кровь. ПНП играет важную роль в регуляции электролитного и объемного гомеостаза. Показано, что увеличение в крови ПНП у крыс с субтотальной нефрэктомией обеспечивает адаптивное увеличение экскреции Са, Р, N8 [20].
Помимо прямого влияния на экскреторную функцию, гемодинамику и сосудистую систему, ПНП ингибирует секрецию ренина, препятствует вызванному ангиотензином 11 сужению сосудов, противодействует вазоконстрикторному эффекту альдостерона. Предполагается первичная патогенетическая роль недостатка ПНП при синдроме идиопатических отеков [22]. Снижение концентрации Са2+ и повышение ПТГ в сыворотке крови СГК, снижение содер-
Таблица 1
Биохимические показатели крови крыс исследованных групп (ммоль/л)
Группы экспериментальных животных Сг иг К № Са2* Сао«щ.
Контроль(п=40) 0,055+0,009 5,57±0,29 7,01+0,139 140,3±3,81 1,18±0,0042 2,39±0,018
1 мес (п=12) 0,125+0,017* 16,0±4,27* 7,14+0,183 139,3±2,94 0,89±0,007* 2,39±0,010
3 мес (п=8) 0,24+0,022* 28,3±4,13* 7,07+1,04 140,07±2,32 0,85±0,0018* 2,31 ±0,064
Крысы, инъецированные 0,066+0,02 7,55+0,25* 6,57+0,45 140,7±0,94 0,799±0,011 * 1,88±0,079
ПТГ(п=10)
СГК (п=26) 0,056+0,011 6,17±0,41 6,83+0,13 144,7±2,32 0,94±0,0113 2,39±0,0093
* Здесь и 8 табл. 2: р<0,001 по отношению к контрольной группе.
Таблица 2 Протеинурия и скорость клубочковой фильтрации у крыс исследованных групп
Группы экспериментальных животных Протеинурия, г/л СКФ, мл/мин
Контроль(п=40) 0,28+0,14 0,69+0,03
1 мес (п=12) 0,46+0,29 0,42+0,018*
3 мес (п=8) 1,37±0,34* 0,272±0,183*
Крысы,инъецированные ПТГ (п=10) 1,16+0,21* 0,65±012
СГК (п=26) 0,44±0,214 0,70±0,023
жания Са в кости [17] и циркулирующего 1,25 (ОН)2 [15,18] и т.д. свидетельствуют о том, что по биохимическому статусу и минеральному обмену СГК близки к моделям ХПН [18]. Более того, ряд авторов считают, что СГК представляют собой потенциальную модель регуляции АД при почечных заболеваниях. Низкая реактивность СГК при систематическом введении экзогенного ПТГ по цАМФ, фосфату, М§ согласуется с почечной и скелетной резистентностью к физиологическому действию ПТГ, характерному для ХПН [18]. Снижение чувствительности почки к введению ПТГ может отражать рецепторные дефекты [24], связанные со сдвигом в мембранном и внутриклеточном обмене Са, или снижение гидроксилирования витамина в почках.
Учитывая, что при развитии гипертензии в предгипертензивный период имеет место повышение содержания ПНП в предсердии, а по мере развития гипертензии увеличивается его содержание в крови и снижается в предсердиях, а также факт повышения ПНП в крови у больных ХПН вследствие перегрузки сердца объемом |22], определенный интерес представляет сравнительное исследование состояния венозной системы на разных этапах формирования как гипертензии, так и ХПН.
Для исследования функциональной активности венозных сосудов широко используется воротная вена печени (ВВ) 112]. Многочисленные данные литературы, обобщенные в обзоре
5.СгеепЬег£, \V.Wilbom [12], показали идентичность биохимических, структурных и функциональных изменений в нижней полой вене (НПВ), воротной вене и легочной артерии (ЛА) при формировании гипертензии у крыс.
Морфология, сократительная функция ВВ и механизмы ее регуляции в норме достаточно подробно изучены. Подробному исследованию подвергалась функция ВВ при иммобилизаци-онном, эмоционально-болевом стрессе [4,5] и гипертензии у СГК [4,6,7]. Полностью отсутствуют в литературе материалы, посвященные функционированию ВВ и ее реактивности в условиях почечной патологии.
Принимая во внимание существенную роль, которую играют сосуды портального бассейна в регуляции кровообращения, а также роль венозной системы в регуляции объема крови [9], в частности увеличение почечного кровотока и диуреза при расширении правого и левого предсердий, и кроме того, роль гемодинамиче-ских нарушений в развитии ХПН, сравнительные исследования венозной системы при развитии гипертензии и формировании экспериментальной уремии представляют определенный интерес. В этой связи мы предполагаем обобщить свои данные по этой проблеме.
СОЗДАНИЕ МОДЕЛЕЙ
ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ
Для получения модели ХПН использовали крыс линии Вистар. Животным удаляли полюса одной почки, а спустя 7 дней удаляли вторую почку. В целом объем удаленной ткани составил 75—85%. Животных содержали на стандартной диете.
Перед первым этапом операции и перед забоем у крыс собирали мочу в метаболической камере в условиях водной депривации в течение 24 ч для биохимических исследований. В момент проведения первого этапа операции и перед забоем брали кровь для биохимических исследований. Данные биохимических исследований крови и мочи приведены в
табл. 1 и 2. Оба этапа операции и декапитация животного проводились под эфирным наркозом. Контролем служили данные биохимических исследований крови и мочи и морфологические исследования почки ложноопериро-ванных животных в соответствующие сроки после ложной операции. При забое оставшуюся почку взвешивали и брали для морфологических исследований.
Кроме крыс с субтотальной нефрэктомией, исследовали крыс, которым в течение 14—22 дней ежедневно внутрибрюшинно вводили парати-реоидный гормон в дозе 50 ЕД/кг массы тела.
Третья группа животных — спонтанно ги-пертензивные крысы линии Окамото (СГК) двух возрастных групп: ранний гипертензивный период (12—16 нед) и период устойчивой ги-пертензии (24—28 нед).
Всего исследовали 22 контрольных крыс, 20 животных — с нефрэктомией, 10 — с введением ПТГ, 26 спонтанно гипертензивных животных.
МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПОЧКИ
При забое животных почки фиксировали в 10% растворе формалина с последующей парафиновой заливкой. Срезы окрашивали гематоксилином, хромотропом и изучали с помощью светооптического микроскопа для оценки состояния и размеров клубочков и развития тубуло-интерстициальных изменений. Часть материала фиксировали в глутаральдегиде с последующим осмированием и заливкой в эпон. Ультратонкие срезы, изготовленные на УМТП-4, изучали на электронном микроскопе «Хитачи-300».
РЕГИСТРАЦИЯ АРТЕРИЛЬНОГО
ДАВЛЕНИЯ V КРЫС
Измерение артериального давления у крыс контрольных и подопытных осуществлялось непрямым фотоэлектрическим методом под легким эфирным наркозом. Для измерения давления в хвостовой артерии на хвост надевали окклюзионную манжету, соединенную с манометром. Для фиксации пульсовых колебаний хвостовой артерии дистальнее манжеты закрепляли датчик с вмонтированным в него фотоэлементом. Регистрация преобразованных сигналов производилась на бумажной ленте быстродействующего самописца. Один канал регистрировал давление в манжете, другой — пульсовые колебания в хвостовой артерии. Показания давления снимали в момент исчезновения пульсовых колебаний (компрессия) в результате постепенного нагнетания воздуха в окклюзионную манжету.
ИССЛЕДОВАНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ
АКТИВНОСТИ ГМК ВЕНОЗНЫХ СОСУДОВ
Исследование функциональной активности венозных сосудов осуществлялось на фрагментах ВВ печени животных. Воротная вена, обладая авторитмической сократительной активностью, является традиционным и чрезвычайно удобным объектом исследования венозной системы, в частности нижней полой вены и легочной артерии [12|.
Сокращения фрагментов В В регистрировались с помощью механоэлсктрического преобразователя 6МХ1С в растворе Кребса при температуре 34 °С, рН 7,4. Сигнал фиксировался в оперативной памяти ПЭВМ «ИМКО-2М1» с последующей записью на магнитном диске и автоматизированной обработкой электромиограмм по специально разработанной программе. Компьютерный анализ электромиограмм позволил выделить фазный и тонический (тетанический тонус) компоненты в авторитмической сократительной активности ВВ (рис.1). Сократительная активность оценивалась по амплитуде фазных сокращений, тетаническому тонусу и общей амплитуде (последний параметр был зависим от двух независимых), по вкладу фазного и тонического компонентов в сокращение, а также площади под кривой, которая вычислялась за 1 мин, — Б(Р+Т) и т. д. Всего обработке подвергались 15 параметров. Кроме того, строилась гиперболическая зависимость, определяющая изменение просвета сосуда при разных уровнях механического напряжения стенки 11].
РЕЗУЛЬТАТЫ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ
ИССЛЕДОВАНИЙ
Через 1 мес после субтотальной нефрэкто-мии наблюдалось увеличение диаметра клубочков, в отдельных случаях — пролиферация ме-зангия. При электронной микроскопии в подо-цитах отмечались расширение эндоплазматиче-ского ретикулума, большее число рибосом, ножковые отростки сохраняли связь с базаль-ной мембраной. Через 3 мес после операции клубочки резко увеличивались в размерах (до 200 мкм при 100 мкм в норме). В ряде клубочков имел место сегментарный склероз. При электронно-микроскопическом исследовании обнаружено слияние ножковых отростков подо-цитов отдельных капилляров петель, в цитоплазме — деструкция органелл, обилие лизосом и осмиофильных капель.
У крыс, систематически получавших инъекции ПТГ, при морфологических исследованиях обнаружены пролиферация клеток
□о
Р, мг
I II—I
Рис. 1. Сократительная активность воротной вены контрольных крыс, а — оригинальная запись миограммы (машинная запись, время записи I мин); б — гиперболическая зависимость,отражающая изменение просвета сосудов при разных уровнях механического напряжения стенки Гипербола строится путем соединения крайних точек общей линией.
мезангия в гломерулах, нарушение щеточной каймы и зернистая дистрофия в проксимальных канальцах; дистрофия эпителия дисталь-ных канальцев.
Крысы со спонтанной гипертензией характеризовались отсутствием изменений клубочков и интерстиция. Однако у последних обнаружены изменения стенки артериол почки по гипер-тензивному типу (плазматическое пропитывание, гиалиноз).
Таблица 3
Параметры фазно-тонического сокращения воротной вены (ВВ) крыс исследуемых групп (1—3), артериальное давление (АД) и частота сердечных сокращений (ЧСС)
Группы животных Частота сокращений ВВ Общая амплитуда сокращений ВВ Площадь под кривой, Э (Р+Т) АД, мм рт. ст. ЧСС в 1 мин
Контроль(п=22) 17,5±1,2 1,4+0,3 41,8±1,3 115±12 315+25
1-я 12-16 нед(п =15) 24-28 нед(п=11) 24±1,4 25±1,9 1,8±0,1 0,9+0,09 65,7+4,4 28,4±4,1 146±6,0 170+11 385±25 338±11
2-я 1 мес (п =12) 3 мес (п =8) 25,8±1,7 28,7+2,3 2,4±0,1 0,8±0,09 79,3±2,3 30,1+1,1 135±9,0 170±15 371±25 315+21
3-я 14 дней (п =5) 21 день (п =5) 17,9±1,5 21,4±1,2 2,3±0,1 0,87±0,1 71,8±3,1 28,5±2,8 142+8,5 370+14
Примечание. 1-я группа животных — СГК, 2-я — ХПН, 3-я — ПТГ.
АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ И ФУНКЦИЯ ПОЧЕК
У всех исследованных групп животных отмечалось повышение АД по сравнению с контрольной группой (табл. 3). Увеличение АД регистрировалось у СГК уже в период ранней гипертензии, и далее отмечалось постепенное нарастание давления в последующие 3 мес (устойчивая гипертензия) (см. табл. 3). У крыс с субтотальной нефрэктомией повышение АД имело место сразу после операционного стресса, и только по мере углубления уремии в течение 1—3 мес после операции отмечалось его дальнейшее нарастание. АД у этих крыс через 3 мес после субтотальной нефрэктомии достигало величины, характерной для СГК этого же возраста (см. табл. 3).
Частота сердечных сокращений (ЧСС) у крыс с субтотальной нефрэктомией и у СГК разного возраста в ходе исследования изменялась двухфазно: через 1 мес после операции, наряду с умеренным увеличением АД (в среднем на
15—16%), отмечалось увеличение ЧСС также на 16—17%. По мере развития уремии у крыс с нефрэктомией регистривались дальнейший рост АД и снижение ЧСС, вплоть до восстановления контрольного уровня. Снижение ЧСС по мере роста АД отмечалось и у СГК. Так, увеличение АД в среднем на 16% к 24—28-не-дельному возрасту сопровождалось снижением ЧСС на 12%.
У крыс с субтотальной нефрэктомией через 3 мес в период роста АД и снижения ЧСС имели место нарастание содержания мочевины и креатинина в крови, рост протеинурии, снижение скорости гломерулярной фильтрации более чем в 2 раза (см. табл. 1, 2). У СГК в период устойчивой гипертензии отмечалось повышение уровня белка в моче. Данные морфологических исследований, как было отмечено выше, показывают выраженные изменения клубочков у крыс с уремией и отсутствие таковых у СГК того же возраста. Введение крысам экзогенного ПТГ через 14 дней приводило к увеличению АД и ЧСС, пролиферации клеток мезангия и дистрофическим изменениям эпителия канальцев, функциональным нарушениям почек: у этих животных отмечалась выраженная протеинурия (см. табл. 2). Кроме того, на фоне ПТГ у интакт-ных крыс отмечалось снижение уровня ионизированного Са крови (см. табл. 1). Такая реакция может быть связана с длительным введением высоких доз гормона и последующим развитием вторичной резистентности к его периферическому действию, характерной и для ХПН.
ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ
ВОРОТНОЙ ВЕНЫ
Авторитмическая активность В В у всех трех исследованных групп животных (кроме контрольной) в ходе эксперимента изменялась дважды. Сначала регистрировалось увеличение функциональной активности ГМК ВВ (1 фаза), которое в последующем сменялось снижением активности вен ( II фаза) (см. рис. 1, 2).
У крыс с субтотальной нефрэктомией через I мес после операции, когда отмечаются умеренное повышение АД, установившееся после операционного стресса, и начальные изменения в клубочках, свидетельствующие об их функциональном напряжении, регистрируется резкое увеличение функциональной активности ВВ (см. табл. 3). Компьютерный анализ элект-ромиограмм показал увеличение амплитуды фазных сокращений, скорости сокращения и расслабления, амплитуды тетанического тонуса (тонический компонент сокращения), площади под кривой сокращения за 1 мин, а также увеличение выполняемой веной работы (см. табл. 3). О росте последней свидетельствует смещение гиперболы, характеризующей способность вен изменять просвет сосуда при различных уровнях механического напряжения сосудистой стенки, вправо от контрольной (рис. 3). Подобные изменения активности ВВ отмечались у СГК в период ранней гипертензии. Начальные изменения параметров фазно-тонических сокращений ВВ крыс, получавших
и 2 о ю
. А ал к/чпЫчмЬ АШ
Рис. 2. Функциональная активность воротной вены крыс с экспериментальной ХПН. а — 1 мес после нефрэктомии; б — 3 мес после операции.
Рис. 3. Гиперболическая зависимость,отражающая изменение просвета сосуда при разных уровнях механического напряжения стенки. Смещение гиперболы вправо от контрольной (1) свидетельствует об увеличении (2), а влево (3) о снижении функциональной активности сосуда.
инъекции ПТГ (через 14 дней), также свидетельствовали о значительном повышении сократительной активности вен (см. табл. 3).
Следовательно, активация ГМК ВВ наблюдается у крыс всех исследованных групп в начальный период изменений (I фаза). Рост амплитуды фазных сокращений и увеличение скорости сокращения, имеющие место у крыс с субтотальной нефрэктомией через 1 мес после операции, у СГК и крыс, инъецированных ПТГ, свидетельствуют об увеличении входа Са2+ в ГМК по быстрым потенциалзависимым кальциевым каналам, ответственным за этот компонент фазно-тонических сокращений ВВ [10].
У СГК, характеризующихся наличием генетически обусловленного дефекта мембраны — увеличенной проницаемостью ГМК для ионов натрия [21], высокая функциональная активность В В может быть следствием роста внутриклеточной концентрации натрия и последующей активации №-Са обмена (увеличение выхода ионов натрия и входа Са2+ в клетку, сопровождающееся повышением внутриклеточного ионизированного кальция в каждом цикле возбуждение—сокращение) [3].
При субтотальной нефрэктомии повышение активности ГМК ВВ на начальных этапах развития ХПН (1-й месяц после операции) может быть следствием активации транспорта как кальция, так и натрия в миоциты под влиянием ряда физиологически активных веществ, которые накапливаются в крови в связи с уменьшением массы действующих нефронов.
Изменение активности венозных сосудов вследствие активации кальциевого обмена в
ГМК при развитии ранней гинертензии и экспериментальной уремии формирует ряд ком-пенсаторно-адаптивных реакций организма, в том числе сердечно-сосудистой системы.
Учитывая, что в период ранней гипертензии у СГК имеют место высокая активность венозной системы, усиленный венозный возврат и нагрузка сердца объемом [1], а также факт усиления активности вен на начальных этапах развития ХПН и при нагрузке интактных крыс Вистар ПТГ, мы полагаем, что и здесь активация венозной системы может приводить к усилению нагрузки объемом прежде всего правых отделов сердца, а следовательно — к усилению выхода в кровь кардиопептидов, в том числе и ПНП [22]: Кроме того, при развитии уремии у крыс, как у больных с ХПН [2], в связи с уменьшением массы функционирующей почечной паренхимы имеют место снижение деградации ПНП и увеличение его концентрации в крови [22].
По мере развития гипертензии у крыс с уремией, как и у СГК [13] и крыс, инъецированных ПТГ, видимо, имеют место первоначальное понижение концентрации гормона в предсердиях и повышение в крови, приводящие в конечном счете к понижению его синтеза. Снижение синтеза ПНП и последующее понижение его концентрации в крови способствуют реализации токсического действия на сосуды таких сосудистых токсинов, как ренин и ангиотен-зин II [13, 20, 22], и может быть причиной увеличения АД [13]. Оба вещества воздействуют на интиму сосудов, способствуя экссудации белков плазмы и эритроцитов. Следствием нарушения синтеза ПНП и других кардиопептидов, а также накопления ряда сосудистых токсинов в крови являются срыв адаптации и развитие И фазы изменений авторитмической сократительной активности ВВ.
II фаза изменений — снижение функциональной активности ВВ — регистрировалась у животных всех исследованных групп. Площадь под кривой сокращения ВВ за 1 мин обратно коррелировала с величиной АД. При понижении работы, выполняемой веной (см. рис. 3; табл. 3), отмечалось повышение АД как при развитии стойкой гипертензии у СГК, так и при ее становлении у крыс с субтотальной нефрэктомией. Очевидно, что депрессия сократительной активности вен обусловлена нарушением транспорта кальция или энергообеспечения в ГМК. Снижение функциональной активности вен регистрировалось и у крыс, получавших инъекции ПТГ. У крыс последней группы также отмечалось повышение АД (см. табл. 3).
Учитывая однонаправленность изменений сократительной активности ВВ при действии ПТГ в опытах на изолированных сосудах и при
инфузии ПТГ крысам, а также увеличение концентрации гормона в крови у СГК и крыс с субтотальной нефрэктомией [1], можно полагать, что одним из ведущих факторов, вызывающих изменение обмена кальция в ГМК, а следовательно, изменение активности вен у крыс исследованных нами групп, является ПТГ.
Кроме того, результаты исследования венозной системы ( на примере ВВ) у крыс с субтотальной нефрэктомией показали, что при сохранении относительно высокой сократительной активности вен (независимо от сроков нефрэктомии) показатели азотемии были наименьшими, в то время как у животных соответствующих сроков после операции, но характеризующихся снижением активности ВВ, развивалась уремия средней тяжести. Таким образом, активность венозной системы оказывает определенное влияние на развитие не только гипер-тензии, но и азотемии. Мы полагаем, что фармакологическая коррекция направленная на поддержание активности венозных сосудов (и венозного возврата) и выхода в кровь регулирующих кардиопептидов, может отодвинуть по времени наступление азотемии, обеспечить сохранение механизмов, реализующих адекватные изменения гемодинамики и проницаемости сосудов: магистральных, артериол, венул, капилляров, — а следовательно, и гомеостаз кальция на более длительный период.
ЛИТЕРАТУРА
1. Барабанова В.В., Петрова Н.Б. Функциональная активность венозной системы и электрическое поле сердца при формировании гипертензии // Физиол. журн. СССР.— 1991,—Т. 77, №9,— С. 210—216.
2. Бауман В.Н. Биохимия и физиология витамина D.— Рига: Зинатне, 1989 — 480 с.
3. Курский М.Д., Костерин С.А., Воробец З.Д. Регуляция внутриклеточной концентрации кальция в мышцах,— Киев: Наук, думка, 1987.— 144 с.
4. Манухина Е.Б. Воротная вена и ее сократительная функция в норме и патологии // Успехи физиол. наук,— 1988,- Т. 19, № 3,- С.45-46.
5. Меерсон Ф.З., Манухина Е.Б., Пинелис В.Г. Нарушения сократительной функции гладкой мускулатуры воротной вены крыс при эмоционально-болевом стрессе // Кардиология,—1983.-№ 11,—С. 93—98.
6. Меерсон Ф.З., Манухина Е.Б., Досмагамбетова P.C. Нарушения сократительной функции и адренореактивности воротной вены при эмоционально-болевом стрессе и экспериментальном инфаркте миокарда и их предупреждение с помощью мембрано-протекторов // Кардиология.— 1984.— №4,—С. 104—108.
7. Пинелис В.Г., Манухина Е.Б., Марков Х.М. Функциональное состояние гладких мышц воротной вены у спонтанно гипертензивных крыс // Бюл. экспер. биол,— 1987.— № З.-С. 284-286.
8. Пинелис В.Г., Манухина Е.Б., Марков Х.М. Влияние эмоционального стресса на сократимость, адренореактив-ность и чувствительность к кальцию гладких мышц воротной вены спонтанно гипертензивных крыс // Бюл.экспер. биол.— 1987,—№2.— С. 152—154.
9. Штейнгольд Е.Ш., Годин Е.А., Колмановский В.Б. Регулирование напряженно-деформированного состояния сосудов и гипертоническая болезнь,—М.: Наука, 1990.—200 с.
10. Шуба М.Ф., Кочемасова Н.Г. Физиология сосудистых гладких мышц.— Киев: Наук, думка, 1988.— 246 с.
11. Giebisch G., Seldin D.W. The kidney physiology and pathophysiology.- N.Y., 1985,-Vol. 1,—P. 397-426.
12. Greenberg S., Wilborn W. Functional and structural changes in veins in spontaneous hypertension// Arch. Int. Pharmacol. Ther.- 1982,- Vol. 2, N 258,- P. 208—233.
13. Horky K., Tesar V., Lachmanova G. et al. Атриальный натрийуретический фактор и его роль в регуляции электролитного объемного гомеостаза и гомеостаза давления крови//Чехосл.мед—1989,—Vol. 12, № 1,—Р. 1—21.
14. Lan k., Chan S., Eby В. Evidence for the role of P04 deficiency in antihypertensive actions of high calcium diet // Am .J. Physiol.— 1984,—Vol.246.— P.324—329.
15. Lucas P.A., Brown R.C., Drueke T. et al. Abnormal vitamin D metabolism, intestinal calcium transport, and bone status in the spontaneouly hypertensive rat compared with its genetic control //J.Clin Invest.— 1986,—Vol.78.— P.221—227.
16. McCarron D.A., MutherR.S., PlantS.B. Parathyroid hormone. A determinant of post-transplant blood pressure regulation//Amer. J. Kid.Dis.— 1981,—Vol 1— P. 38—44.
17. MrCarron D.A., Lucas P.A., Lacour B. et al. Blood pressure development of the spontaneously hypertensive rat following concurrent manipulations of dietary Ca 2+ and Na relation to intestinal Ca2+ fluxes // J. Clin. Invest.—1985,—Vol. 76. — P. 1147—1154.
18. MrCarron D.A., Shneidman R.J., Lee D.M. Ca2+ defects in experimental hypertension : SUR's renal response to chronic infusion of human PTH (1—34). // Kidney Int.- 1987,- Vol.32, Suppl. 22. - P. 249-253.
19. Nami R., Martinelli M., Zacchei F. et al. Gennaric Calcio ionirrato sierico, parathormone, affivita renimica plasmatica nel-lipertensione arteriosa essenziale // Minerva Cardiangiol.— 1984. — Vol.37, N 3. — P.91— 98.
20. Ortola J.V., Ballemann B.G., BrennerB.M. Endogenous ANP augments fractional excretion of P, Ca and Na in rats with reduced renal mass // Amer.J.Physiol.— 1988.— Vol. 255, N 6,- P. 1091— 1097.
21. Postnov УМ., Orlov S.N. Editorial Review. Cell membrane alteration as a source of primary hypertension. // J. Hypertension— 1984—Vol. 2, N 1. — P. 1—6.
22. Predel H.G., Bacher A., Kipnovwski G., et al. Relationship of plasma concentration of human atrial pressure in patients with progressive chronic renal failure // Klin. Wschr.— 1987,— Bd. 65, N 8,— S. 127-132.
23. Singh R.B., Singh N.K., Mehta P. J., Rastogi S.S. Does calcium aggravate and cause hyper tension? // Acta Cardiol.— 1987,— Vol. 62, N 6. — P. 445-467.
24. Webb R.C., Bhalla R.C. Altered calcium sequestration by subcellular fractions of vascular smooth muscle from spontaneously hypertensive rats 11 J. Mol. Cell Cardiol.— 1976. — Vol. 8,- P. 651—655.
25. Weight G.L., Rankin C.D. Concentrations of ionic and total calcium in plasma of four models of hypertension. 11 Am. J.Physiol.- 1982 -Vol. 243,- P. 365—370.
