CC BY
35
3. Панасюк Т.В., Изаак С.И., Тамбовцева Р.В. // Материалы
4-го Междунар. конгресса по интегративной антропологии. СПб., 2002. С. 272 - 274.
4. Соян Г.В. II Актуальные вопросы интегративной антропо-
логии: Материалы Всерос. науч.-практ. конф.. Красноярск, 2002. Т. 1.
■ 5. Корнев МЛ., Комиссарова Е.Н. II Материалы 4-го Междунар. конгресса по интегративной антропологии. СПб., 2002. С. 189-190.
6. Дорохов Р.Н., Губа В Л., Петрухин В.Г. Методика раннего отбора и ориентации в спорте (соматический тип и его функциональная характеристика): Учеб. пособие. Смоленск, 1994.
7. Щедрин А.С. II Морфология. 2001. Т. 120. № 4. С. 5.
8. Яйленко А.Я., Зернова Н.И., Легонькова Т.Н. Н Рос. вестн. перинат. и педиатр. 1998. № 5. С. 11-13.
Ростовский государственный медииинский университет
9. Бутова О.А., Лисова И.М. II Морфология. 2001. Т. 119. №2. С. 63-67.
10. Никитюк Б.А., Корнетов Н.А. Интегративная биомедицинская антропология. Томск, 1998.
11. Харламов Е.В. и др. II Материалы 4-го Междунар. конгресса по интегративной антропологии. СПб., 2002. С. 386-387.
12. Николаев В.Г. II Актуальные вопросы интегративной антропологии: Материалы Всерос. науч.-практ. конф. Красноярск, 2002. Т. 1.
13. Дорохов Р.Н., Петрухин В.Г. II Медико-педагогические аспекты подготовки юных спортсменов. Смоленск, 1989. С. 4-14.
14. Кондрашев А.В. Возрастные и типовые особенности функциональной рентгеноанатомии сердца: Автореф. дис.... д-ра мед. наук. СПб., 1998.
_________________________________________18 ноября 2002 г.
УДК 618.36:612.017
ФУНКЦИИ МАКРОФАГОВ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОГО КОМПЛЕКСА В ОБЕСПЕЧЕНИИ СОХРАНЕНИЯ И РАЗВИТИЯ БЕРЕМЕННОСТИ
© 2003 г. А.В. Шестопалов, З.И. Микашинович, О.В. Борисенко, И.О. Крыжановская, И.М. Ставиский
The review of the dates of functional activity of placenta’ macrophages while normal and pathological pregnancy is represented. It shows the participation of placenta’ macrophages in pathology of pregnancy.
Согласно современным представлениям, системе мононуклеарных фагоцитов свойствен широкий спектр функций. Макрофаги становятся объектом исследования уже не только как фагоцитирующие клетки, но и как клетки, секретирующие множество регуляторных молекул. Интенсивность секреции столь широкого спектра биологически активных веществ даже послужила основанием для обозначения системы мононуклеарных фагоцитов «дисперсной эндокринной железой» [1].
Макрофаги фетоплацентарного комплекса являются относительно малоизученными представителями системы мононуклеарных фагоцитов. В области плаценты макрофаги представлены клетками Кащенко-Гофбау-эра (фетальными, плацентарными макрофагами) и децидуальными макрофагами, являющимися материнскими. К сожалению,'не все исследователи четко их разделяют [2]. На наш взгляд, объединять указанные клетки в одну группу нельзя, так как активность материнских макрофагов отражает модифицированную реакцию отторжения трансплантата, в то время как фетальные макрофаги, вероятно, вовлечены в сильно видоизмененный феномен «трансплантат против хозяина». Таким образом, рядом с границей между материнскими и фетальными тканями наблюдается скопление децидуальных макрофагов с одной стороны, плацентарных макрофагов - с другой.
При имплантации генетически чужеродной бластоцисты в эндометрий иммунная система матери начинает формировать реакцию «хозяин против трансплантата». Однако в условиях беременности эта реакция трансформируется под влиянием белков беременности,
изменения эндокринного статуса материнского организма, что приводит к формированию децидуальной оболочки плаценты и вынашиванию генетически чужеродного плода. Поэтому, вероятно, функциями децидуальных макрофагов является, с одной стороны, реакция отторжения, с другой - трансформация этой реакции в механизмы сохранения беременности.
В децидуальной оболочке макрофаги являются одной из наиболее распространенных клеточных популяций, их доля в клеточной суспензии составляет 20 % [3]. В отличие от других лейкоцитов, число которых снижается к концу беременности, число макрофагов остается постоянным, и в конце беременности они составляют основную субпопуляцию лейкоцитов в децидуальной оболочке [4].
По сравнению с моноцитами периферической крови, децидуальные макрофаги имеют более выраженную способность к презентации аллоантигена, более высокую супрессивную активность, секреторная же их активность (продукция ИЛ-1) снижена [3].
Изменение количества и. секреторной активности децидуальных макрофагов может иметь патогенетическое значение при патологии беременности. На модели спонтанного аборта у мышей показано, что децидуальные макрофаги участвуют в спонтанной резорбции эмбриона, а также резорбции, вызванной введением бактериального липополисахарида (ЛПС) беременным мышам. Резорбция эмбриона сопровождается увеличением количества децидуальных макрофагов, а также усиленным выделением оксида азота децидуальными тканями in vitro. Иммуногистохимически было показано, что в ткани децидуальной оболочки NO-синтаза и макрофагальный маркер Mac-l(CDllb/CD18) локали-
зуются в одних и тех же клетках, следовательно, источником повышенных количеств N0, выделяемых децидуальной тканью при спонтанном аборте, являются именно децидуальные макрофаги. В процессе резорбции эмбриона у мышей повышается продукция фактора некроза опухоли а (ФНОа) децидуальными макрофагами. Показано, что для активации децидуальных макрофагов необходим у-интерферон (уИФ) [5], который в тканях фетоплацентарного комплекса выделяется плацентарными макрофагами, клетками тро-фобласта, большими гранулярными лимфоцитами и децидуальными клетками [6]. Большие гранулярные лимфоциты децидуальной оболочки выполняют не столько цитолитические функции, сколько необходимы для активации децидуальных макрофагов путем продукции уИФ [5]. Децидуальные макрофаги, в свою очередь выделяя растворимые факторы, способны активировать продукцию уИФ большими гранулярными лимфоцитами [7].
Таким образом, существует сложная система регуляции активности децидуальных макрофагов, однако многие аспекты этой проблемы изучены недостаточно.
В человеческой децидуальной оболочке при самопроизвольном выкидыше выявлено увеличение содержания и изменение состава клеточного инфильтрата по сравнению с децидуальной оболочкой, полученной при медицинском прерывании физиологической беременности. Эти изменения выражались в увеличении процентного содержания децидуальных макрофагов,- однако доминирующей популяцией в децидуальной оболочке при нелеченном самопроизвольном выкидыше по-прежнему оставались лимфоциты [8]. По мнению этих авторов, избыточная клеточная инфильтрация при самопроизвольном аборте, по-видимому, связана с гипофункцией желтого тела и соответственно снижением секреции прогестерона, в результате которого происходит растормаживание реакций клеточного иммунитета.
Децидуальная ткань способна синтезировать ИЛ-1(3, ИЛ-6, при этом источником их являются главным образом децидуальные макрофаги. Прогестерон умеренно снижает продукцию этих цитокинов, а добавление в культуру ЛПС значительно усиливает их продукцию [9]. Стромальные клетки децидуальной оболочки продуцируют незначительные количества ИЛ-1Р, ФНОа и уИФ, но ИЛ-6 выделяется ими в значительном количестве. Продукция последнего ингибируется прогестероном, что, возможно, является одним из , механизмов, предотвращающих воспалительную реакцию в децидуальной ткани, способную привести к потере беременности [10]. Децидуальные клетки способны продуцировать ИЛ-8 и макрофагальный воспалительный белок -1а (М1Р-1а). Продукция последнего усиливается под действием компонентов бактериальной стенки, ИЛ-1(3, ФНОа, ИЛ-4 [11]. Показано также, что клетки децидуальной оболочки могут продуцировать моноцитарный хемотаксический протеин-1 (МСР-1) - Р-хемокин, который может привлекать и активировать макрофаги, влиять на гладкомышечные клетки сосудов и модулировать продукцию цитокинов Ть-лимфоцитами. Прогестины подавляют синтез
МСР-1 в хориодецидуальных тканях, и, следовательно, привлечение макрофагов в децидуальную ткань [12].
Таким образом, децидуальные макрофаги представляют аллоантигены нового организма для распознавания иммунной системой матери. Осуществляется эта функция в условиях воздействия прогестерона и факторов, секретируемых паракринно. Воздействие неблагоприятных факторов может приводить к нарушению адекватной реакции иммунной системы матери и прерыванию беременности, причем одним из патогенетических звеньев является дисфункция децидуальных макрофагов.
Фетальные макрофаги участвуют в защите плода от агрессии иммунной системы матери, для которой плод, несущий отцовские антигены, является чужеродным. Эти клетки присутствуют в плаценте на протяжении всего периода беременности, составляя, по некоторым данным, до 40 % всех нетрофобластных клеток ворсин хориона. Первые клетки Кащенко-Гофбауэра выявляются в строме ворсин уже на 4-й неделе с момента зачатия, а их максимум приходится на 4-й месяц беременности. В дальнейшем они с трудом визуализируются среди фибробластов при использовании рутинных методов морфологических исследований, но электронномикроскопически показано присутствие плацентарных макрофагов вплоть до конца беременности [13].
Защитная функция плацентарных макрофагов может осуществляться*с использованием различных механизмов. На поверхности плацентарных макрофагов экспрессируется СБ-95Ь (Бая-Ь) - молекула, способная вызвать апоптоз антифетус-сенсибилизированных Т-лимфоцитов, имеющих Раз-рецептор (СО-95) на своей поверхности. Таким образом, плацентарные макрофаги являются одной из линий защиты от повреждения материнской иммунной системой наряду с трофобластом и клетками крови плода, на которых тоже имеется Рав-Ь [14]. Плацентарные макрофаги содержат Бс рецепторы - РсуМа, Рсу1Ша, РсуМПа, необходимые для фагоцитоза иммунных комплексов. Показано, что экспрессия РсуМ1а свойственна плацентарным макрофагам уже с ранних сроков беременности. Высокий уровень РсуШ1а на этих клетках во все гестационные сроки может быть объяснен необходимостью связывания иммунных комплексов уже на ранних стадиях развития, что обеспечивает защиту плода от аллоиммунного ответа. Экспрессия МНС II и СЮ на плацентарных макрофагах увеличивается к концу беременности по сравнению со II триместром, что предполагает возрастание функциональной активности плацентарных макрофагов как иммунокомпетентных клеток [14].
Активность каталазы в плацентарных макрофагах значительно выше, чем в окружающих тканях [15], что может быть связано с регуляцией баланса пролиферации и апоптоза в клетках фетоплацентарного комплекса, поскольку перекись водорода, разрушаемая этим ферментом, в физиологических количествах способна активировать пролиферативный рост.
В плацентарных макрофагах обнаружена экспрессия индуцибельной МО-синтазы [16]. Продукция оксида азота - фактора, влияющего на диаметр сосудов,
обеспечивающего микробицидность и модулирующего апоптоз клеток, может быть важным механизмом осуществления регуляторных функций плацентарных макрофагов в формирующейся плаценте. В плацентарных макрофагах выявлена активность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, которая, инициируя пентозо-фосфатный путь катаболизма глюкозы, поставляет восстановленные . эквиваленты для НАДФ-зависимых ферментов (в частности, NO-синтазы) и рибозо-6-фосфат, обеспечивающий процесс клеточного деления, которое свойственно клеткам Кащенко-Гофбауэра в отличие от других тканевых макрофагов [17].
В обеспечении гестации задействованы многие системы организма, в том числе и система гемостаза. Плацентарные макрофаги задействованы в регуляции физиологических изменений этих систем при беременности. Иммуногистохимически показан синтез тромбина и трансглутаминазы плацентарными макрофагами [18]. Наличие нормального уровня фибриногена и ХШ фактора является критическим фактором поддержания беременности на сроке 4-5 недель [19]. Маннозные рецепторы, участвующие в поглощении клетками и деградации тканевого активатора плазминогена в плаценте имеются только на клетках Кащенко-Гофбауэра [20]. Децидуальные макрофаги способны синтезировать ацетилгидролазу тромбоцит активирующего фактора (PAF), который регулирует тромбоцитарные функции и играет важную роль в обеспечении овуляции, имплантации и родов. На моноцитарно-макро-фагальной модельной системе показано, что секреция ацетилгидролазы тромбоцитактивирующего фактора подавляется кортизолом и ТФРр [21].
Патологическое течение беременности может быть связано с нарушениями в работе ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. В частности, при гестозе повышается активность этой системы, возрастает активность ангиотензинпревращающего фермента, выделяемого в числе прочих плацентарными макрофагами [22]. Ренин может продуцироваться в плацентарных макрофагах и в децидуальной ткани, в том числе в децидуальных макрофагах. Плацентарные макрофаги способны также продуцировать катепсин D - другую аспарагиновую протеиназу, также участвующую в высвобождении ангиотензина I из ангио-тензиногена. Секреция ренина децидуальной тканью снижается под действием уИФ, ФНОа, ИЛ-1, причем уИФ потенцирует ингибиторный эффект ФНОа на этот процесс. Таким образом, децидуальные и плацентарные макрофаги паракринно регулируют секрецию ренина децидуальной тканью [23].
В ряде работ продемонстрирована способность плацентарных макрофагов продуцировать ФНОа, трансформирующий фактор роста (3 (ТФРР), колойие-стимулирующие факторы, интерфероны а и у» интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-10, эндотелиальный фактор роста (ЭФР), простагландин Е2 и тромбоксан А2 [2, 14]. Плацентарные макрофаги, полученные из плацент рожавших женщин, in vitro продуцируют больше ФНОа, чем аналогичные клетки из плацент, полученных путем кесарева сечения, и, следовательно, родо-
вая деятельность сопровождается увеличением продукции ФНОа плацентарными макрофагами, что особенно выражено в случае преждевременных родов [14]. Повышенная секреция плацентарными макрофагами простагландинов, стимулирующих сократительную активность маточной мускулатуры, и тромбоцитактивирующего фактора, вызывающего изменения циркуляции в фетоплацентарной области может приводить к преждевременному отторжению плода [14]. При изучении человеческой плаценты при самопроизвольных выкидышах и неразвивающейся беременности установлено, что при воспалительной этиологии выкидыша наблюдается гиперплазия плацентарных макрофагов, тогда как в отсутствие воспаления при самопроизвольных выкидышах наблюдается пока не нашедшая объяснения редукция плацентарных макрофагов [13].
В ряде работ внимание уделяется связи между изменением секреторной активности плацентарных макрофагов с развитием гестоза. При гипертензии, индуцированной беременностью, в культуре плацентарных макрофагов увеличивается продукция ТФРР и ИЛ-10 [2]. Недостаточная инвазия трофобласта в стенку спиральных артерий матки является одним из патогенетических механизмов развития гестоза [13]. Плацентарные макрофаги способны продуцировать эндотелиальный фактор роста (ЭФР), регулируя инвазию трофобласта, однако имеются существенные противоречия в данных литературы по поводу уровня секреции ЭФР при беременности [2].
Таким образом, вероятно, плацентарные макрофаги выполняют следующие функции:
- защиту плода от иммунной агрессии матери путем уничтожения антифетус-сснсибилизированных Т-лимфоцитов-киллеров, извлечения циркулирующих иммунных комплексов и антител;
- регуляцию плацентарного кровообращения;
- участие в синтезе VI деградации факторов системы гемостаза;
- обеспечение покоя матки до родов;
- регуляцию процессов пролиферации и апоптоза клеток плаценты и маточно-плацентарной области,
В процессе гестации происходит сложный обмен стимулами между плацентарными макрофагами, клетками трофобласта и клетками децидуальной оболочки. Существует единая цитокиновая сеть плаценты, участвующая в репродуктивных процессах на протяжении всей беременности, обеспечивая сохранение и развитие плода [14]. Нарушения в процессах межклеточной сигнализации сопровождают патологическое течение беременности. При синдроме задержки развития плода, патогенез которого также связан с недостаточной инвазией трофобласта в стенку спиральных артерий матки, в амниотической жидкости, согласно данным [24], повышается уровень ФНОа, при этом снижается содержание гранулоци-тарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМКСФ), ИЛ-1Р- По другим данным, уровень ИЛ-1р при синдроме задержки развития 104
плода повышается [25]. При хориоамнионите в амниотической жидкости повышается уровень многих цитокинов (ГКСФ, ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОа), при этом отмечено уменьшение содержания ГМКСФ [24]. Перечисленные изменения иллюстрируют разницу механизмов нарушения физиологического течения беременности, связанных с дискоординацией структурообразовательных процессов и с внутриутробной инфекцией соответственно. Плацентарные и децидуальные макрофаги способны защищать плод от внутриутробной инфекции, однако в некоторых случаях они оказываются несостоятельными и даже способствуют передаче инфекции трансплацентарно [4]. В плацентарных макрофагах полный цикл репликации проходит цитомегаловирус [4]. Много внимания уделяется роли макрофагов плаценты в трансплацентарной передаче вируса иммунодефицита человека. Децидуальные макрофаги способны передавать ВИЧ синцитиотрофобласту, а тот в свою очередь - фетальным макрофагам [25].
Таким образом, противостояние инфекции, по-видимому, не является главной функцией макрофагов фетоплацентарного комплекса. На основании имеющихся на сегодняшний день данных, можно заключить, что одной из основных функцией макрофагов плаценты и децидуальной оболочки является обеспечение сохранения и поддержания беременности, тонкая регуляция межклеточных взаимоотношений и структурообразовательных процессов в формирующейся плаценте путем выделения сигнальных молекул, влияющих на баланс пролиферации и апоптоза в клетках фетоплацентарного комплекса. Однако результаты исследований в этой области фрагментарны и противоречивы, поэтому углубленное изучение молекулярных механизмов, лежащих в основе взаимодействия плацентарных макрофагов с тканями плаценты и обеспечения физиологического течения беременности, а также механизмов нарушения функционирования плаценты, является бурно развивающейся областью исследований.
Литература
1. Войтенков Б. О., Окулов В.Б. И Вестник Рос. АМН. 1995. №4. С. 59-64.
2. Del Gobbo V., Giganti M.G., Zenobi R. et al. II Am. J. Re-prod. Immunol. 2000. Vol. 44. № 4. P. 214 - 221.
3. Пальцев M.A., Волощук И.Н., Демидова E.M. и др. II Вестник Рос. АМН 1999. № 5. С. 32 - 36.
4. Vince G.S., Johnson P.M. И Placenta. 1996. Vol. 17. № 4. P. 191 -199.
5. Haddad E.K., Duclos A.J., Antecka E. et al. // Cel. Immunol. 1997. Vol. 181. № l.P. 68-75.
6. Platt J.S., Hunt J.S. II J. Leukocyte Biol. 1998. Vol. 64. № 3. P. 393-400.
7. Marzusch К. II Hum. Reprod. 1997. Vol. 12. № 5. P. 921 -924.
8. Уткин B.M., Глуховец Б.И., Ухов Ю.И. и др. // Акушерство и гинекология. 1989. № 6. С. 30 - 33.
9. Liang L, Kover К., Dey S.K., Andrews G.K. II J, Reprod. Immunol. 1996. Vol. 30. № 1. P.29 - 52.
10. Montes M.J.,Tortosa C.G., Borja C. et al. II Am. J. Reprod. Immunol. 1995. Vol. 34. № 3. P. 188 - 194.
11. Dudley D.J., Edwin S.S., Van Wagoner J. et al. И Am. J. Obstet. Gynecol. 1997. Vol. 177. № 3. P. 666 - 672.
12. Kelly R.W., Carr G.G., Riley S.C. II Biochem.Biophys. Research Communic. 1997. Vol. 239. № 2. P. 557 - 561.
13. Павлов O.B., Сельков C.A., Селютин A.B., Ананьева
B.B.II Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1999. Т. 128. № 7.
C. 97-100.
14. Watson A.L. et al. II Placenta. 1998. Vol. 19. № 1. P. 27 — 34.
15. Zarlingo T.J. et al. // Placenta. 1997. Vol. 18. № 7. P. 511 — 520.
16. Matsubara S. et al. // Placenta. 2001. Vol. 22. № 10. P. 882 -885.
17. Zacharski LR. et al. II Thrombosis & Haemostasis. 1995. Vol. 73. №5. P. 793-797
18. Asahina T. et al. II Hormone Research. 1998. Vol. 50. Suppl. 2. P. 37-45.
19. Burk M.R. et al. II Placenta. 2001. Vol. 22. № 4. P. 309 -316.
20. Hunt J.S., Pollard J.W. II Cur. Topic Microbiol. Immunol. 1992. Vol. 181. P. 39-63.
21. Ito М., Itakura A., Ohno Y. et al. // J. Clin. Endocrinol. Me-tab. 2002. Vol. 87. № 4. P. 1871 - 1878.
22. Jikihara H., Poisner A.M., Handwerger S. II Biol. Reprod. 1996. Vol. 54. № 6. P. 1311 - 1316.
23. Stallmach Т., Hebisch G„ Joiler-Jemelka H.I. et al. // Lab. Invest. 1995. Vol. 73. № 3. P.384 - 392.
24. Martin Amedee A., LacourN., Martin L N.et al. II J. Medic. Primatol.. 1996. Vol. 25. № 3. P. 225 - 235.
Ростовский государственный медииинский университет
5 августа 2002 г.
