CC BY
8
ФРФ23-ИНДУЦИРОВАННАЯ ОСТЕОМАЛЯЦИЯ ОПУХОЛЕВОГО ГЕНЕЗА
© С.А. Гронская*, Ж.Е. Белая, Г.А. Мельниченко
Научный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва, Россия
Фосфопеническая остеомаляция опухолевого генеза — редкое приобретенное заболевание. Причиной является ме-зенхимальная опухоль, секретирующая фактор роста фибробластов 23 (ФРФ23). Избыточное количество ФРФ23 нарушает метаболизм фосфора и витамина D, что приводит к тяжелому паранеопластическому синдрому, проявляющемуся в виде множественных переломов, выраженного болевого синдрома в костях и генерализованной миопатии. Возможно полное излечение при радикальной резекции опухоли. К сожалению, локализация, малый размер образований и редкая встречаемость приводят к тому, что заболевание длительно остается нераспознанным и приводит к тяжелым, инва-лидизирующим последствиям. Поэтапный подход к диагностике улучшает результаты. Вначале производят тщательный сбор анамнеза и лабораторную диагностику, затем функциональную визуализацию и подтверждают диагноз анатомической визуализацией опухоли. Методом выбора является оперативное лечение. Если резекция невозможна, то показана медикаментозная терапия активными метаболитами витамина D и солями фосфора. Активно развиваются новые терапевтические и диагностические подходы, такие как антитело к ФРФ23 и пан-ингибиторы рецепторов ФРФ. В данной статье представлен обзор современных подходов к диагностике и лечению ФРФ23-индуцированной остеомаляции.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: фосфопения; фосфор; остеомаляция; опухоль; ФРФ23; гиперпаратиреоз; остеопороз.
FGF23 TUMOR INDUCED OSTEOMALACIA
© Sofya A. Gronskaia*, Zhanna E. Belaya, Galina A. Melnichenko
Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia
Tumor induced osteomalacia is a rare acquired disease. The cause is a mesenchymal tumor secreting fibroblast growth factor 23 (FGF23). An excessive amount of FGF 23 disrupts the metabolism of phosphorus and vitamin D, which leads to severe paraneoplastic syndrome, manifested in the form of multiple fractures, severe pain in the bones and generalized myopathy. With oncogenic osteomalacia, a complete cure is possible with radical resection of the tumor. Unfortunately, localization, small size of formations and rare frequency of occurrence lead to the fact that the disease remains unrecognized for a long time and leads to severe, disabling consequences. A step-by-step approach to diagnosis improves treatment outcomes. First, a thorough anamnesis is collected, then functional visualization is performed and the diagnosis is confirmed by anatomical visualization of the tumor. After that, the method of choice is a surgical treatment. If resection is not possible, then conservative therapy with active metabolites of vitamin D and phosphorus salts is indicated. New therapeutic approaches, such as the antibody to FGF23 or the pan-inhibitor of receptors to FGF, are actively developing. This article provides an overview of modern approaches to the diagnosis and treatment of this disease.
KEYWORDS:phosphopenia; phosphorus; osteomalacia; tumor; FGF23; hyperparathyroidism; osteoporosis.
ВВЕДЕНИЕ
Фосфопеническая остеомаляция опухолевого генеза относится к орфанным, метаболическим заболеваниям [1, 2]. На фоне избыточной секреции фактора роста фибробластов 23 (ФРФ23, fibroblast growth factor 23, FGF23) развивается тяжелый паранеопластический синдром, который в литературе называют «опухоль-индуцированной остеомаляцией» или «онкогенной остеомаляцией» (Tumor induced osteomalacia, TIO). Причиной является мезенхи-мальная опухоль, секретирующая ФРФ23. В большинстве случаев это высокодифференцированные, доброкачественные новообразования с умеренным темпом роста. Однако, несмотря на доброкачественность гистоморфо-логической картины, заболевание протекает тяжело как за счет гиперсекреции ФРФ23, так и за счет возможного метастазирования (вероятно, в случае повреждения це-
лостности образования). Гиперсекреция ФРФ23 приводит к дефициту ионов фосфата и, соответственно, недостаточной минерализации костей, т.е. к остеомаляции [3-7].
Опухолевая остеомаляция встречается, как правило, во взрослом возрасте и требует тщательной дифференциальной диагностики, которая будет подробно освещена ниже. Впервые заболевание было описано достаточно поздно, в конце XX в. (схожий по клинике рахит описан в XVII в. [8]). У пациентов наблюдаются выраженные боли в костях (до 99,3%), множественные переломы (до 79%), уменьшение в росте (до 69%), генерализованная миопатия (до 65%), а также ряд неспецифических симптомов [1, 3, 4, 9-11]. Визуализация опухолей с помощью мультиспираль-ной компьютерной томографии (МСКТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) сложна из-за малых размеров, мезенхимальной природы образований и разнообразной локализации, как внутри костей так и в мягких тканях.
© Endocrinology Research Centre, 2022
Received: 31.05.2022. Accepted: 11.07.2022.
IQ-®-®0.
Вдобавок неспецифичность клинической картины и малая распространенность приводят к тому, что заболевание остается нераспознанным [10-12]. Активная диагностика началась с 2008 г., что связано с прогрессом инструментальных методов. В мире известно около 1725 клинических случаев [13, 14]. Распространенность и эпидемиология из-за редкости изучены недостаточно и неизвестны.
Полное излечение возможно при радикальном удалении опухоли, в отличие от генетически обусловленных форм остеомаляции [15, 16]. Отсутствие ремиссии наблюдается при невозможности удалить патологический очаг, а рецидивы чаще встречаются при нерадикальном хирургическом лечении и метастазировании. В таких случаях показана медикаментозная терапия [2].
Описаны случаи, когда ФРФ23 синтезировался злокачественными образованиями (рак простаты [17], легкого [18], яичников [19], гемобластоз [20] и др.). Есть данные, что встречаются «ФРФ23-негативные» опухоли, секретирующие другие фосфатрегулирующие соединения: frizzled-related protein 4, FGF7 и матриксный внеклеточный фосфогликопротеин [21-23].
Подробная информация о ФРФ23-секретирующих опухолях представлена в данном обзоре.
ФАКТОРЫ РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ.
МЕТАБОЛИЗМ И РОЛЬ ФРФ23
ФРФ23 — белок из семейства факторов роста фибро-бластов (ФРФ), в котором известно 23 члена. Первый представитель — ФРФ2 — был открыт в 1973 г. и широко используется в микробиологии по сей день [24, 25]. Большинство ФРФ действуют паракринно, однако некоторые (ФРФ23, ФРФ21, ФРФ19) обладают эндокринными свойствами [26]. Члены семейства имеют структурное сходство и участвуют в ангиогенезе, эмбриогенезе, регенерации и метаболиз-
ме, взаимодействуя с рецепторами РСРК1, РСРК2, РСРК3, и РСРК4 [26, 27]. Разнообразие биологических функций ФРФ обусловлено различиями рецепторов и кофакторов, образующих множество комбинаций и активизирующих специфические сигнальные пути [28-30]. ФРФ являются ценными мишенями для разработки лекарственных веществ. Уже сейчас доступны препараты для лечения ожоговых и язвенных ран, разрабатываются регенерирующие и противоопухолевые средства на основе ФРФ [26, 31].
В данном обзоре мы более подробно рассмотрим ФРФ23. Названия белков будут написаны заглавными буквами (например, РСР23). Названия генов будут написаны заглавными курсивными буквами (например, FGF23). ФРФ23 открыт в 2000 г. японским исследователем Т. Уат^ЬКа [32]. ФРФ23 был обнаружен в мышином вентролатеральном ядре таламуса и привлек к себе внимание ученых. После ряда экспериментов ФРФ23 идентифицировали как причину аутосомно-доминантного рахита [33], опухоль-ин-дуцированной остеомаляции [34], показали его ведущую роль в патогенезе почечной недостаточности [5]. Клетки костной ткани (остеоциты и остеобласты) синтезируют белок ФРФ23. Концентрация ФРФ23 регулируется на множестве биологических уровней (в процессе транскрипции, посттрансляционно, в системном кровотоке), что свидетельствует о его важности для организма. На процесс транскрипции ФРФ23 оказывают влияние белки йМР-1, ДЫКН, РНЕХ, ЕЫРР1, а мутации в их генах приводят к заболеваниям (табл. 1) [35-42]. В результате транскрипции гена FGF23, расположенного на 12-й хромосоме и состоящего из 3 экзонов, синтезируется белок, состоящий из 251 аминокислоты (32 кй) [26]. Далее включаются механизмы посттрансляционной модификации: отщепляется сигнальный пептид (24 амк) и ФРФ23 становится биоактивным. Часть ФРФ23 инактивируется внутри клетки, а часть секретирует-ся в кровь в биоактивной форме (рис. 1). Инактивация вну-
Рисунок 1. Синтез ФРФ23 в остеоците. Регуляция экспрессии ФРФ23 на уровнях транскрипции и посттрансляционных модификаций.
Комментарий. Ген FGF23 расположен на 12-й хромосоме и кодирует белок ФРФ23 (251 амк) в остеоцитах. Процесс транскрипции ингибируют белки йМР-1, ДЫКН, РНЕХ, ЕЫРР1. В процессе посттрансляционной модификации отщепляется сигнальный пептид (24 амк). Часть ФРФ23 инактивируется внутри клетки путем фосфорилирования белком Рат20С (РДМ20С), а затем расщепляется белком РШИМ-Пке proteasa на Ы-терминальный (154 амк) и С-терминальный(73 амк) пептиды, которые затем секретируются в кровь. Инактивации ФРФ23 препятствует процесс О-гликозилирования ФРФ23 белком ва1МДс-Ы3 (вД1_1МТ3). О-гликозилированный ФРФ23 недоступен для протеолиза, тем самым повышается его концентрация крови. ФРФ23 — фактор роста фибробластов 23; ва1ЫДс-Т3 — полипептид Ы-ацетилгалактозаминилтрансфераза 3, GALNT3 — ген полипептида
Ы-ацетилгалактозаминилтрансфераза 3; фосфор — неорганический фосфат.
Рисунок 2. Секреция и регуляция концентрации ФРФ23 в системном кровотоке. Комментарии. После отщепления сигнального пептида (24 амк) секретируется интактный ФРФ23 (227 амк). Часть ФРФ23 инактивируется белком-протеазой (РШИМ-Пке рг^еаза). В системный кровоток ФРФ23 секретируется в 3 формах: интактный (биоактивный) ФРФ23, С-пептид ФРФ23, Ы-пептид ФРФ23. 1,25(0Н)20, ПТГ, фосфор, кальций, зКЫЬю повышают концентрацию ФРФ23. Дефицит железа, воспаление могут параллельно увеличить как транскрипцию ФРФ23, так и его расщепление. ФРФ23 — фактор роста фибробластов 23.
три клетки происходит путем фосфорилирования белком Fam20C (FAM20C), а затем расщепления белком FURIN-like proteasa на N-терминальный (154 амк) и С-терминальный (73 амк) пептиды [43]. Баланс между биоактивной и инакти-вированной формами ФРФ23 крайне важен и предположительно зависит от уровня фосфора крови. Высокие концентрации фосфора опосредованно повышают концентрацию ФРФ23, увеличивая экспрессию белка GalNAc-N3 (GALNT3). GalNAc-N3 О-гликозилирует биоактивный ФРФ23, делая его недоступным для фосфорилирования и протеолиза, тем самым повышая концентрацию биоактивной формы в крови (рис. 1) [44].
После посттрансляционных модификаций в кровь секретируются нижеследующие формы ФРФ23. Во-первых, это биоактивный «интактный ФРФ23» (N+C-пептиды). Во-вторых, это 2 короткие, небиоактивные формы: С-пептид и N-пептид. Их роль и функции изучаются. Современные лабораторные наборы в большинстве случаев определяют интактный ФРФ23. Однако есть тесты, которые оценивают С-пептид. Таким образом, измерение соотношений ин-тактного и С-пептида ФРФ23 может помочь в диагностике ФРФ23-обусловленных нарушений (рис. 2) [43].
В крови также существует система контроля концентраций ФРФ23, однако процесс его инактивации до конца не ясен. Предполагают участие ингибиторов активатора плазминогена (plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)). PAI-1 является ингибитором сериновой протеазы (SERPIN), известна его взаимосвязь с патологическими состояниями человека, включая хроническую болезнь почек, инфаркт миокарда и диабет [45].
Активно изучается влияние на концентрацию ФРФ23 системных факторов: 1,25(OH)2D (1,25 дигидроксихолекаль-циферол, кальцитриол), ПТГ (паратиреоидный гормон), фосфора, кальция, sKlotho (serum soluble Klotho, растворимый в сыворотке Клото), факторов воспаления, дефицита железа и эритропоэтина (рис. 2). 1,25(OH)2D, ПТГ, фосфор,
кальций повышают концентрацию ФРФ23. Известно, что 1,25(OH)2D стимулирует транскрипцию ФРФ23 путем связывания в промоторной области гена FGF23 [43]. Остальные механизмы менее ясны. Кальций увеличивает транскрипцию ФРФ23, действуя через кальций-чувствительные каналы (L-type voltage-sensitive calcium channels) [46]. ПТГ опосредованно может способствовать транскрипции ФРФ23, действуя через циклическую AТФ-зависимую про-теинкиназу (PKA), Wnt-NURR1 сигнальные пути [47, 48]. Циркулирующие в крови sKlotho и ФРФ2 также стимулируют экспрессию ФРФ23, активируя рецепторы ФРФ на остео-цитах [49, 50]. Дефицит железа может параллельно увеличить как транскрипцию ФРФ23, так и его расщепление [43]. Системное воспаление характеризуется низким содержанием железа в сыворотке крови несмотря на нормальные или повышенные запасы железа в организме, что приводит к аналогичному влиянию на ФРФ23 [43].
Биоактивная форма ФРФ23 разносится системным кровотоком и взаимодействует с рецепторами FGFR1-4, активируя RAS-MAPK и PI3K-AKT внутриклеточные сигнальные пути [31, 51]. Способность связывания факторов роста фибробластов с тем или иным рецептором FGFR определяется наличием специфического ко-рецептора. Без наличия ко-рецептора аффинность ФРФ23 к рецепторам FGFR1-4 низкая. Основной функцией ФРФ23 является контроль уровня фосфора по аналогии с ПТГ, регулирующим уровень кальция. Фосфатурические эффекты ФРФ23 называются каноническими. Они осуществляются при взаимодействии ФРФ23 с рецептором FGFR1 подтипа С (FGFR1C) [13] и требуют обязательного наличия ко-рецептора, трансмембранного белка альфа-КЛОТО (KL, aKlotho) [52]. Органами-мишенями в таком случае являются почки и паращитовидные железы [52-54]. ФРФ23 регулирует баланс фосфатов, удаляя избыток фосфора с мочой, снижая активность натрий-зависимых фосфатных транспортеров NaPi2a и NaPi2c (SLC34a1 и SLC34a3),
тем самым повышая экскрецию фосфора [21, 55]. Кроме того, ФРФ23 ингибирует синтез 1,25(ОН)2й в почках, снижая активность й-1а-гидроксилазы (СУР27Б1), и усиливает его распад через активацию 24а-гидроксилазы (СУР24Д1) [56]. В паращитовидных железах ФРФ23 ингибирует секрецию ПТГ, однако этот эффект зачастую преодолевается ФРФ23-опосредованной супрессией кальция, что влечет значительное повышение продукции ПТГ [57].
С течением времени были изучены новые, названные неканоническими, эффекты ФРФ23 на миокард, печень, иммунные клетки, костный мозг (рис. 3). Передача сигналов ФРФ23 в этих случаях происходит независимо от КЬ через рецепторы РСРК2-4 с участием других ко-рецепторов [58]. Активное изучение ФРФ23 продолжается на протяжении последних 20 лет, однако еще остаются нерешенные вопросы.
При избытке ФРФ23 наблюдаются гипофосфатемия, дефицит 1,25(ОН)2й, что приводит к фосфопенической остеомаляции, зачастую с переломами скелета. Из-за дефицита 1,25(ОН)2й может развиваться вторичный гипер-паратиреоз.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ОПУХОЛЬ-ИНДУЦИРОВАННОЙ
ОСТЕОМАЛЯЦИИ
Опухолевой остеомаляции одинаково подвержены лица обоих полов, дебют заболевания наблюдается преимущественно в 40-45 лет, хотя встречается в любом возрасте [59-63]. Например, известны случаи пациентов с онкогенной остеомаляцией в возрасте 11,5 года [59], 3 лет [60, 64] и даже 9 мес [62]. У детей преобладают гене-
тические формы гиперсекреции ФРФ23 (РНЕХ-синдром, синдром Мак-Кьюна-Олбрайта, аутосомно-доминант-ный гипофосфатемический рахит и др., табл. 1) [15]. В случае выявления фосфопенической остеомаляции, индуцированной ФРФ23, необходимо исключать опухолевый генез. Настораживающими факторами в таком случае служат возраст и резкое начало заболевания.
Эпидемиология ФРФ23-опухолей остается малоизученной. По данным национального регистра Дании, с 2008 по 2018 гг. заболеваемость населения составила менее 0,13 на 100 000 человек, а у взрослых — 0,10 на 100 000 человек. Распространенность составила не более 0,70 на 100 000 человек среди всего населения и 0,43 на 100 000 среди взрослых. В 2018 г. среди взрослых было зарегистрировано не более 9 новых случаев. Код по МКБ-10 не определен, но чаще всего используются коды: М83.8 Другая остеомаляция у взрослых; Е83.3 Нарушения обмена фосфора.
Клинические проявления онкогенной остеомаляции включают в себя значительные поражения опорно-двигательного аппарата с множественными переломами, выраженную мышечную слабость, которые в совокупности приводят к полной иммобилизации пациентов и развитию дыхательной недостаточности [1].
ДИАГНОСТИКА ОПУХОЛЕВОЙ ОСТЕОМАЛЯЦИИ
Лабораторная диагностика
В среднем от начала симптомов до постановки диагноза проходит 3 года, а до хирургического лечения — 5 лет [21]. За это время у пациентов успевают развиться переломы, деформации, выраженная хрупкость костей.
Клото
ФРФР1 к с
s
Ф
S
. /
Т ФРФ23 {
ФРФР2
>
ф л
Ш П
п
ФРФР3 С
а> э
-е--е-
ф
фрфр4 ы
ПТГ
фосфатурия/ 1,25(ОН)2Д
Ф клетки крови
^ гипертрофия миокарда
ф иммунный ответ
ф минерализация
^продукция цитокинов
ГТ2
Рисунок 3. Эффекты ФРФ23.
Комментарий. ФРФ23, взаимодействуя с рецептором 1с РвР (ФРФР1) и ко-рецептором альфа-КЛОТО (Клото), регулирует баланс фосфатов, ингибирует синтез кальцитриола и опосредованно влияет на продукцию ПТГ. Изучаются новые эффекты ФРФ23 через взаимодействие с другими рецепторами (ФРФР2, -3, -4) и ко-факторами на миокард, печень, иммунные клетки, костный мозг.
Таблица 1. Заболевания, обусловленные ФРФ23
Заболевание Аббревиатура Тип Ген Механизм Комментарии ОМ1М
Дефицит ФРФ23 и гиперфосфатемия
Первичный опухолевый (туморальный) кальциноз тип 1 НРТС, НББ АР вмытз Дефицит ФРФ23 Отсутствует О-гликозилирование ФРФ23, в итоге избыточная инактивация ФРФ23 #211900 #610233
Первичный опухолевый (туморальный) кальциноз тип 2 НРТС АР ЕЪЕ23 Дефицит ФРФ23 Мутации ФРФ23 #211900
Первичный опухолевый (туморальный) кальциноз тип 3 НРТС АР транслокация К1 Дефицит ФРФ23 Мутации КЫЬо #211900
Избыток ФРФ23 и гипофосфатемия
Х-связанный гипофосфатемический рахит Х1_Н Х-сцепленно РНЕХ Избыток ФРФ23 Мутации в РНЕХ стимулируют избыточную транскрипцию ФРФ23 #307800
Аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит АРНР! АД КПЗ Избыток ФРФ23 Мутантный белок ФРФ23 резистентен к инактивации и протеолизу #193100
Гипофосфатемический рахите ги перпа рати реозом АРНР! АД К1 Избыток ФРФ23 Избыток ФРФ23 #612089
Аутосомно-рецессивный гипофосфатемический рахит 1 типа АШР АР йМР1 Избыток ФРФ23 Мутации в генах стимулируют избыточную транскрипцию ФРФ23 #241520
Аутосомно-рецессивный гипофосфатемический рахит 2 типа АШР АР ЕЫРР1 Избыток ФРФ23 Мутации в генах стимулируют избыточную транскрипцию ФРФ23 #173335
Болезнь депонирования кристаллов пирофосфата кальция; хондрокальциноз ССА1.2 АД АЫКН Избыток ФРФ23 Мутации в генах стимулируют избыточную #118600
Краниометафизарная дисплазия, синдром Джексона С1\/^ транскрипцию ФРФ23 #123000
Остеосклеротическая костная дисплазия (Синдром Рейна) РЫБ АР ЕАМ20С Избыток ФРФ23. Мутантный белок Рат20с не способен фосфорилировать ФРФ23 для инактивации #259775
Мутации рецепторов ФРФ23
Остеоглофоническая дисплазия АД? Резистентность к ФРФ23 Резистентность к ФРФ23. #166250
Ненаследуемые заболевания
Опухоль-индуцированная остеомаляция ТЮ ГА/ 7 -ГСГ^? 7, Избыток ФРФ23 Гиперсекреция ФРФ23 опухолевыми клетками
Хроническая почечная недостаточность СКР Избыток ФРФ23 Компенсаторное повышение ФРФ23
Примечание. АР — аутосомно-рецессивный тип наследования; АД — аутосомно-доминантный тип наследования.
Таблица 2. Референсные интервалы ТтР/вВР ммоль/л (индекс максимальной реабсорбции фосфатов с поправкой на СКФ) [82]
Возраст Мужской пол Женский пол
Новорожденные 1,43-3,43 1,43-3,43
3 мес 1,48-3,30 1,48-3,30
6 мес 1,15-2,60 1,15-2,60
2-15 лет 1,15-2,44 1,15-2,44
25-35 лет 1,00-1,35 0,96-1,44
45-55 лет 0,90-1,35 0,88-1,42
65-75 лет 0,80-1,35 0,80-1,35
В 95% случаев пациенты наблюдаются с диагнозами: остеопороз, гиперпаратиреоз, различные варианты артритов и другие заболевания минерального обмена, а также у неврологов из-за выраженной мышечной слабости [3]. Во избежание поздней диагностики этого редкого, но излечимого заболевания мы рекомендуем всем пациентам с остеопорозом, патологическими переломами и миопатией определять уровень фосфора в крови.
Характерными лабораторными признаками ФРФ23-опухоли в крови являются гипофосфатемия, повышение активности щелочной фосфатазы, нижне-нормальный уровень 25(ОН) витамина й и низкие концентрации активного метаболита 1,25(ОН)2й, что может повлечь повышение уровней ПТГ и кальция [22, 65, 66]. При повышении уровня ПТГ необходима тщательная дифференциальная диагностика с гиперпаратиреозом, т.к. при длительном избытке ФРФ23 и реактивном повышении ПТГ развивается гиперплазия околощитовидных желез, которая ошибочно может трактоваться как первичный, а иногда и третичный гиперпаратиреоз. Далее оценивают потери фосфора с мочой. Для этого рассчитывают тубулярный индекс реабсорбции фосфора (ТКР,%). В норме индекс реабсорбции фосфора должен составлять 85-95% [21]. При ФРФ23-опухоли фосфор активно экскретируется с мочой, и ТКР,% составляет менее 85%. Расчет производится по представленной ниже формуле: /V , \ / г^..* •чУ
TRP, %=
1-
UPh UCr*
X
PCr* PPh
X100,
где ТКР, % — тубулярный индекс реабсорбции фосфора;
ЫРЬ — фосфор разовой мочи (ммоль/л);
иСг — креатинин разовой мочи (ммоль/л);
РСг — креатинин плазмы либо сыворотки (ммоль/л);
РРЬ — фосфор плазмы либо сыворотки (ммоль/л).
* Если показатель креатинина представлен в единицах измерения мкмоль/л, то их следует перевести в ммоль/л. Для этого мкмоль/л необходимо разделить на 1000 и получить ммоль/л. Пример: креатинин 76,2 мкмоль/л = 0,0762 ммоль/л. Пример:
дано: Фосфор разовой мочи — 11,72 (ммоль/л); Креатинин разовой мочи — 3676,868 (мкмоль/л) = 3,676 ммоль/л;
Креатинин сыворотки — 76,1 (мкмоль/л) = 0,076 ммоль/л;
Фосфор сыворотки — 0,41 (ммоль/л).
41% =
1-
11,72 3,676
> '0,076^
х
0,41
J )
xlOO.
При наличии хронической болезни почек стоит рассчитать индекс максимальной реабсорбции фосфатов с поправкой на скорость клубочковой фильтрации (СКФ) (ТтР/СКР). Нормы приведены в таблице 2. Расчет ТтР/СКР производится по одной из двух формул, в зависимости от уровня ТКР.
Если ТКР<0,86 (86%), тогда используют формулу:
ТтР^Р = РРЬхТКР*,
где ТтР/СКР — индекс максимальной реабсорбции фосфатов с поправкой на СКФ;
РРЬ — фосфор плазмы либо сыворотки (ммоль/л); ТКР — тубулярный индекс реабсорбции фосфора (в долях).
* Показатель ТКР для расчета по формуле необходимо перевести в доли. Для этого ТКР, % следует разделить на 100. Пример: ТКР 41% = 0,41. Пример:
Дано: Тубулярный индекс реабсорбции фосфора — 41% = 0,41;
Фосфор плазмы либо сыворотки — 0,41 (ммоль/л). 0,1681 = 0,41 х 0,41.
Если ТКР>0,86 (86%), тогда используют формулу:
TmP/GRF = 0,3х
TRP*
1-0,8xTRP
xPPh,
где ТтР/СКР — индекс максимальной реабсорбции фосфатов с поправкой на СКФ;
ТКР — тубулярный индекс реабсорбции фосфора (в долях);
РРЬ — фосфор плазмы либо сыворотки (ммоль/л).
* Показатель ТКР для расчета по формуле необходимо перевести в доли. Для этого ТКР, % следует разделить на 100. Пример: ТКР 41% = 0,41. Пример:
дано: Тубулярный индекс реабсорбции фосфора — 87% = 0,87;
Фосфор плазмы либо сыворотки — 0,8 (ммоль/л)
0,858552633 = 0,3х-
0,87
1-0,8x0,87
х0,8.
После лабораторного подтверждения фосфопени-ческой остеомаляции необходимо исключить наследуемые причины заболевания (табл. 1) [67], после чего можно приступать к топическому поиску новообразования. Наиболее известные варианты наследственных синдромов — мутации, влияющие на экспрессию гена ФРФ23 (врожденные рахиты с мутациями в генах FGF23, DMP-1, ENPP1, PHEX). Реже встречаются мутации рецепторов (РСРВ1) и ко-факторов (КЫЬо), с которыми связывается ФРФ23. При невозможности провести генетическое тестирование необходимо ориентироваться на возраст пациентов, наследственность, характер заболевания [68, 69].
Инструментальная диагностика
Для успешного хирургического лечения ФРФ23-опухолей крайне важной является топическая диагностика. До 2017 г. в РФ в качестве метода диагностики применялись МСКТ либо МРТ всего тела, по результатам которых опухоли не всегда идентифицировались. В 2018 г. в России начали использовать более продвинутые методы диагностики, основанные на сродстве диагностических радиофармпрепаратов (РФП) к опухолевым рецепторам (соматостатиновые 2А типа ББТВ2А) [1]. Применяется сцинтиграфия с РФП (99тТс-тектротид, 1111п-октреотид) либо позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ, ПЭТ/КТ) с РФП (соли галия: Са РОТА-ТАТЕ). Широко используемый препарат для поиска новообразований 18Р-фтордезоксиглюкоза (18Р-ФДГ) не показал успешных результатов в диагностике ФРФ23-опухолей. Использование 18Р-ФДГ обладает меньшей чувствительностью по сравнению со сцинтиграфией, а лучшим визуализирующим методом считается ПЭТ/КТ с Са РОТА-ТАТЕ [70]. Также отметим, что 21% опухолей не имеют на своей поверхности рецепторов ББТВ2А, а значит, их поиск на данный момент затруднен. В мире описано применение селективного забора крови из вен с определением ФРФ23 в сомнительных (с точки зрения локализации опухоли) случаях [71, 72].
Таким образом, инструментальная диагностика опухолей, секретирующих ФРФ23, строится поэтапно. Вначале проводят функциональную визуализацию с использованием специфических РФП. Затем осуществляют топический поиск опухоли: КТ, и/или МРТ, и/или УЗИ. При таком подходе удается диагностировать до 70% опухолей [72]. Образования обнаруживаются в мягких тканях (55%) или в костях (40%) любой локализации. Чаще поражаются конечности, голова и суставы. Размеры небольшие и составляют 1-2 см [73].
Гистологическая диагностика и молекулярно-
генетические особенности опухолей
Патоморфология ФРФ23-опухолей остается предметом активного изучения. Патоморфологическое исследование проводят после хирургического иссечения для подтверждения мезенхимального происхождения и оценки границ опухоли. Не рекомендуется проводить предоперационную биопсию опухолей, т.к. при нарушении целостности образования возможно метастазирова-ние по организму.
Гистологически фосфатурические мезенхимальные опухоли содержат остеокластоподобные гигантские
клетки, множественные веретенообразные клетки, зрелый жир, гиперваскуляризованная капсула отсутствует, а опухоль может инфильтрировать кость между трабеку-лами и соседние ткани [16]. Злокачественные признаки (высокая клеточная и митотическая активность, некроз) не характерны.
Иммуногистохимически определяется экспрессия ФРФ23, рецептора соматостатина 2A (в 79%), FGFR1 (82%). J.-C. Lee и соавт. провели серию экспериментов и нашли типичные мутации в тканях опухоли — слияние генов FN1-FGFR1, реже FN1-FGF1 (FN1 — фибро-нектин) [74]. Предполагается, что мутантный белок, продукт слияния генов FN1-FGFR1, обладает стимулирующим действием на FGFRI-рецепторы на поверхности опухоли и таким образом потенцирует рост и развитие образования.
ТЕРАПИЯ ОПУХОЛЕВОЙ ОСТЕОМАЛЯЦИИ
Хирургическое лечение — это метод выбора при ФРФ23-опухолях. А первая операция — главный шанс излечить пациента. Резекцию опухоли необходимо по возможности проводить широко, в пределах здоровых тканей, особенно если образование не имеет капсулы и врастает в окружающие ткани. Единичные клетки, оставленные в послеоперационной ране, будут секретировать ФРФ23 и метастазировать. Рекомендуется избегать предоперационной биопсии и выскабливания опухоли по причине возможных метастазов. Желательно, чтобы операцию проводил опытный хирург, специализирующийся на пораженной области. Наиболее удобным показателем эффективности лечения является уровень фосфора, который восстанавливается уже на 5-10-е сутки после радикальной операции.
Отсутствие ремиссии может наблюдаться в следующих случаях:
- невозможность радикальной операции из-за расположения опухоли;
- метастатическое поражение;
- ошибочная постановка первоначального диагноза.
Все вышеописанные причины являются показаниями к проведению консервативной терапии. Общепринятой на сегодняшний день схемой лечения пациентов с гипофосфатемической остеомаляцией является назначение альфакальцидола в дозах 4-4,5 мкг/сут, колекальциферола в поддерживающих дозах, по показаниям возможно применение препаратов фосфора 1-3 г/сут (суточную дозу распределяют на 3-4 приема в течение дня). Отметим, что препараты фосфора в России труднодоступны, а терапевтический ответ ограничен из-за побочных явлений, а именно диспептических расстройств (тошнота, рвота, диарея), развития нефрокальциноза и вторичного гиперпаратиреоза [75]. Многократный ежедневный прием (до 4-5 раз в сутки) солей фосфора снижает комплаентность пациентов.
Препарат буросумаб (KRN23), являющийся монокло-нальным антителом к ФРФ23, доказал эффективность и безопасность у данной группы пациентов (с 2020 г.), а также при врожденных рахитах с ФРФ23-опосредо-ванным механизмом развития (с 2018 г.). Использование буросумаба продемонстрировало улучшение качества
жизни, восстановление уровня фосфора, улучшение мышечной силы и гистоморфометрических параметров (снижение объема неминерализованного остео-ида) [76]. Несмотря на то что буросумаб доказал свою краткосрочную эффективность, до сих пор отсутствует информация о его долгосрочных эффектах и о безопасности. Кроме того, поскольку буросумаб не останавливает прогрессирование или рост опухоли, его применение ограничено пациентами с неоперабельными или нелокализованными опухолями [2]. Буросумаб не зарегистрирован в России.
Идентификация транслокации FN1-FGFR1 в качестве молекулярного драйвера опухолей вызвала интерес научного сообщества [75]. Разрабатываются препараты с нацеливанием на РСРР1 для блокирования роста опухоли и секреции РСР23 [31, 77-80]. Создан препарат ингибитор тирозинкиназы рап-РСРК БС^98/инфигра-тиниб, который блокирует опухолевый РСРР1, что тормозит рост опухоли и секрецию ФРФ23. БСВ98/инфи-гратиниб уже показал свою эффективность, нормализуя ФРФ23 и снижая опухолевую нагрузку у пациентов с метастазами ФРФ23-опухоли [80]. Ингибитор рап-РСРК БС^98/инфигратиниб является вариантом лечения, но из-за токсичности показан только пациентам с метастазами. Безопасность и эффективность применения ингибиторов РСРК являются областью активного изучения [31].
Цели консервативного лечения: в крови поддержание уровня фосфора в нижне-нормальных пределах, а показателей ПТГ, щелочной фосфатазы, кальция — в референсных интервалах. В качестве мониторинга исследуются показатели минерально-костного обмена каждые 3 мес. Кроме того, УЗИ почек проводится ежегодно, чтобы не пропустить развитие мочекаменной болезни на фоне медикаментозной терапии.
В литературе описаны альтернативные, но с недоказанной эффективностью методы лечения: препараты ок-треотида, цинакальцет, попытки радиочастотной абляции опухолевых очагов [81].
ОБСУЖДЕНИЕ
Онкогенная остеомаляция является редким заболеванием, в связи с чем долго остается нераспознанной вплоть до наступления инвалидизирующих осложнений. Однако заподозрить диагноз можно, если измерить уровень фосфора в крови и рассчитать индекс реабсорбции фосфатов в моче. Чтобы не пропустить фосфопеническую остеомаляцию, вовремя отличить ее от остеопороза, мы рекомендуем измерять уровень как кальция, так и фосфора в крови всем пациентам с патологическими переломами и диагностированным остео-порозом.
Поэтапная инструментальная диагностика в большинстве случаев эффективна. Применение РФП, использующих экспрессию рецепторов соматостатина, отражает явный прогресс в визуализации, но все еще существует значительный процент опухолей, которые не удается обнаружить. Возможно, визуализация улучшится благодаря более специфичным лигандам к ББТК2Д и усовершенствованиям детекторов. Также актуальной разработкой является поиск новых эпитопов на поверх-
ности опухоли, таких как, например, мутантный белок, продукт слияния генов FN-FGFR1.
Развитие хирургических методов не стоит на месте, и опухоли, которые раньше были «неоперабельными», становятся доступны для резекции. Результаты хирургического лечения улучшаются благодаря распространению среди хирургов крайне важных фактов о том, что: 1) широкие резекции необходимы и приводят к стойкому излечению; 2) предоперационная биопсия опухолей не рекомендуется и может приводить к рецидивам; 3) опыт и профессионализм хирурга играют решающую роль в исходе операции. Кроме того, совершенствуются и исследуются менее инвазивные методы (радиочастотная абляция, лучевая терапия, селективный забор крови с определением ФРФ23 и радиохирургия). Если результаты испытаний подтвердят, что абляционные процедуры являются лечебными, то их можно будет использовать активнее [2].
На данный момент консервативная терапия улучшает качество жизни, состояние костной и мышечной массы благодаря возмещению дефицитов фосфора и витамина й. Очевидно, что возможности медикаментозного лечения улучшатся. Несмотря на то что буросумаб не влияет на рост опухоли, он, вероятно, станет эффективным средством для борьбы с заболеванием, с лучшей переносимостью и наименьшим количеством побочных эффектов. Ингибитор рап-РСРК БСВ98/инфигратиниб возможен как вариант лечения, но из-за токсичности его применение ограничено. В настоящее время разрабатывается ряд препаратов-ингибиторов РСРК1, рап-РСР^ которые могут быть эффективны при ФРФ23-опухолях. Однако, чтобы доказать свою эффективность и безопасность, они должны иметь ограниченную токсичность, что маловероятно [2, 82].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Несмотря на огромные успехи, достигнутые в понимании патогенеза и терапии опухолевой остеомаляции, сохраняется необходимость в разработке более совершенных методов диагностики и лечения. Новые знания о молекулярных основах ФРФ23-опухолей вдохновляют на дальнейшие исследования. За последнее десятилетие в этой области достигнуты значительные успехи, и, видимо, их будет еще больше. Все это в совокупности дает надежду, что течение данного заболевания станет намного более благоприятным.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источники финансирования. Государственное задание № АААА-А20-120011690202-4 «Разработка персонализированных подходов к диагностике и лечению пациентов с остеопорозом вследствие эндокринопатий на основании изучения молекулярно-генетических предикторов, применения инновационных методов диагностики и исследования патогенеза редких заболеваний скелета».
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. Folpe AL, Fanburg-Smith JC, Billings SD, et al. Most Osteomalacia-associated Mesenchymal Tumors Are a Single Histopathologic Entity. Am J Surg Pathol. 2004;28(1):1-30. doi: https://doi.org/10.1097/00000478-200401000-00001
2. Florenzano P, Hartley IR, Jimenez M, et al. Tumor-Induced Osteomalacia. Calcif Tissue Int. 2021;108(1):128-142.
doi: https://doi.org/10.1007/s00223-020-00691-6
3. Feng J, Jiang Y, Wang O, et al. The diagnostic dilemma of tumor induced osteomalacia: a retrospective analysis of 144 cases. Endocr J. 2017;64(7):675-683. doi: https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ16-0587
4. Kobayashi H, Ito N, Akiyama T, et al. Prevalence and clinical outcomes of hip fractures and subchondral insufficiency fractures of the femoral head in patients with tumour-induced osteomalacia. Int Orthop. 2017;41(12):2597-2603. doi: https://doi.org/10.1007/s00264-017-3610-3
5. Toro L, Barrientos V, León P, et al. Erythropoietin induces bone marrow and plasma fibroblast growth factor 23 during acute kidney injury. Kidney Int. 2018;93(5):1131-1141. doi: https://doi.org/10.1016/j.kint.2017.11.018
6. Rabadi S, Udo I, Leaf DE, Waikar SS, Christov M. Acute blood loss stimulates fibroblast growth factor 23 production. Am J Physiol Physiol. 2018;314(1):F132-F139. doi: https://doi.org/10.1152/ajprenal.00081.2017
7. Shimada T, Hasegawa H, Yamazaki Y, et al. FGF-23 Is a Potent Regulator of Vitamin D Metabolism and Phosphate Homeostasis. J Bone Miner Res. 2003;19(3):429-435.
doi: https://doi.org/10.1359/JBMR.0301264
8. Новиков П.В. Рахит и наследственныерахитоподобныезаболевания у детей: диагностика, лечение, профилактика: монография. —
М.: Триада-Х; 2006. 336 с. [Novikov PV. Rakhit i nasledstvennye rakhitopodobnyezabolevaniia u detei: diagnostika, lechenie, profilaktika: monografiia. Moscow: Triada-Kh; 2006. 336 p. (In Russ.)].
9. Eremkina AK, Mirnaya SS, Gorbacheva AM, et al. The case of oncogenic hypophosphatemic osteomalacia. Obesity and metabolism. 2020;17(2):220-227.
doi: https://doi.org/10.14341/omet12472
10. Gronskaia S, Melnichenko G, Rozhinskaya L, et al. A registry for patients with chronic hypoparathyroidism in Russian adults. Endocr Connect. 2020;9(7):627-636. doi: https://doi.org/10.1530/EC-20-0219
11. Lesnyak O, Gladkova E, Aleksandrov N, et al. Treatment of high fracture risk patients in routine clinical practice. Arch Osteoporos. 2020;15(1):184. doi: https://doi.org/10.1007/s11657-020-00851-z
12. Lewiecki EM, Jackson A, Lake AF, et al. Bone Health TeleECHO: a Force Multiplier to Improve the Care of Skeletal Diseases in Underserved Communities. CurrOsteoporos Rep. 2019;17(6):474-482. doi: https://doi.org/10.1007/s11914-019-00543-9
13. Urakawa I, Yamazaki Y, Shimada T, et al. Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23. Nature. 2006;444(7120):770-774. doi: https://doi.org/10.1038/nature05315
14. Grebennikova TA, Umiarova DS, Slashchuk KY, et al. Tumor-induced osteomalacia: a clinical case report. Osteoporos Bone Dis. 2019;21(4):24-28. doi: https://doi.org/10.14341/osteo10264
15. Tella SH, Amalou H, Wood BJ, et al. Multimodality Image-Guided Cryoablation for Inoperable Tumor-Induced Osteomalacia. J Bone Miner Res. 2017;32(11):2248-2256. doi: https://doi.org/10.1002/jbmr.3219
16. Li X, Jiang Y, Huo L, et al. Nonremission and Recurrent Tumor-Induced Osteomalacia: A Retrospective Study. J Bone Miner Res. 2020;35(3):469-477. doi: https://doi.org/10.1002/jbmr.3903.
17. Mak MP, da Costa e Silva VT, Martin RM, et al. Advanced prostate cancer as a cause of oncogenic osteomalacia: an underdiagnosed condition. Support Care Cancer. 2012;20(9):2195-2197.
doi: https://doi.org/10.1007/s00520-012-1474-z
18. Savva C, Adhikaree J, Madhusudan S, Chokkalingam K. Oncogenic osteomalacia and metastatic breast cancer: a case report and review of the literature. J Diabetes Metab Disord. 2019;18(1):267-272. doi: https://doi.org/10.1007/s40200-019-00398-y
19. Lin H-A, Shih S-R, Tseng Y-T, et al. Ovarian Cancer-Related Hypophosphatemic Osteomalacia—A Case Report. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(12):4403-4407. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2014-2120
20. Reinert RB, Bixby D, Koenig RJ. Fibroblast Growth Factor 23-Induced Hypophosphatemia in Acute Leukemia. J EndocrSoc. 2018;2(5):437-443. doi: https://doi.org/10.1210/js.2018-00010
21. Chong WH, Molinolo AA, Chen CC, Collins MT. Tumor-induced osteomalacia. EndocrRelat Cancer. 2011;18(3):R53-R77.
doi: https://doi.org/10.1530/ERC-11-0006
22. Folpe AL. Phosphaturie mesenchymal tumors: A review and update. Semin Diagn Pathol. 2019;36(4):260-268. doi: https://doi.org/10.1053/j.semdp.2019.07.002
23. White KE, Larsson TE, Econs MJ. The Roles of Specific Genes Implicated as Circulating Factors Involved in Normal and Disordered Phosphate Homeostasis: Frizzled Related Protein-4, Matrix Extracellular Phosphoglycoprotein, and Fibroblast Growth Factor 23. Endocr Rev. 2006;27(3):221-241. doi: https://doi.org/10.1210/er.2005-0019
24. Armelin HA. Pituitary Extracts and Steroid Hormones in the Control of 3T3 Cell Growth. Proc Natl Acad Sci. 1973;70(9):2702-2706.
doi: https://doi.org/10.1073/pnas.70.9.2702
25. Gospodarowicz D. Localisation of a fibroblast growth factor and its effect alone and with hydrocortisone on 3T3 cell growth. Nature. 1974;249(5453):123-127. doi: https://doi.org/10.1038/249123a0
26. Hui Q, Jin Z, Li X, Liu C, Wang X. FGF Family: From Drug Development to Clinical Application. Int J Mol Sci. 2018;19(7):1875. doi: https://doi.org/10.3390/ijms19071875
27. Ornitz DM, Itoh N. Fibroblast growth factors. Genome Biol. 2001;2(3):REVIEWS3005.
doi: https://doi.org/10.1186/gb-2001-2-3-reviews3005
28. Billings PC, Pacifici M. Interactions of signaling proteins, growth factors and other proteins with heparan sulfate: mechanisms and mysteries. Connect Tissue Res. 2015;56(4):272-280.
doi: https://doi.org/10.3109/03008207.2015.1045066
29. Kim J-H, Hwang K-H, Park K-S, et al. Biological Role of Anti-aging Protein Klotho. J Lifestyle Med. 2015;5(1):1-6. doi: https://doi.org/10.15280/jlm.2015.5.1.1
30. Comps-Agrar L, Dunshee DR, Eaton DL, Sonoda J. Unliganded fibroblast growth factor receptor 1 forms density-independent dimers. J Biol Chem. 2015;290(40):24166-24177. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M115.681395
31. Fedyanin MY, Khmelkova DN, Serebriyskaya TS, et al. Перспективы терапевтического воздействия на сигнальный путь FGFR. Adv Mol Oncol. 2015;2(1):027. doi: https://doi.org/10.17650/2313-805X.2015.2.1.027-038
32. Yamashita T, Yoshioka M, Itoh N. Identification of a novel fibroblast growth factor, FGF-23, preferentially expressed in the ventrolateral thalamic nucleus of the brain. Biochem Biophys Res Commun. 2000;277(2):494-498. doi: https://doi.org/10.1006/bbrc.2000.3696
33. White KE, Evans WE, O'Riordan JLH, et al. Autosomal dominant hypophosphataemic rickets is associated with mutations in FGF23. Nat Genet. 2000;26(3):345-348. doi: https://doi.org/10.1038/81664
34. Shimada T, Mizutani S, Muto T, et al. Cloning and characterization of FGF23 as a causative factor of tumor-induced osteomalacia. Proc Natl Acad Sci. 2001;98(11):6500-6505. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.101545198
35. Simpson MA, Hsu R, Keir LS, et al. Mutations in FAM20C Are Associated with Lethal Osteosclerotic Bone Dysplasia (Raine Syndrome), Highlighting a Crucial Molecule in Bone Development. Am J Hum Genet. 2007;81(5):906-912. doi: https://doi.org/10.1086/522240
36. Raine J, Winter RM, Davey A, Tucker SM. Unknown syndrome: microcephaly, hypoplastic nose, exophthalmos, gum hyperplasia, cleft palate, low set ears, and osteosclerosis. J Med Genet. 1989;26(12):786-788. doi: https://doi.org/10.1136/jmg.26.12.786
37. Liu S, Zhou J, Tang W, et al. Pathogenic role of Fgf23 in Hyp mice. Am J Physiol Metab. 2006;291(1):E38-E49. doi: https://doi.org/10.1152/ajpendo.00008.2006
38. Francis F, Hennig S, Korn B, et al. A gene (PEX) with homologies to endopeptidases is mutated in patients with X-linked hypophosphatemic rickets. Nat Genet. 1995;11(2):130-136. doi: https://doi.org/10.1038/ng1095-130
39. Lorenz-Depiereux B, Schnabel D, Tiosano D, et al. Loss-of-Function ENPP1 Mutations Cause Both Generalized Arterial Calcification of Infancy and Autosomal-Recessive Hypophosphatemic Rickets. Am J Hum Genet. 2010;86(2):267-272. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2010.01.006
40. Feng JQ, Ward LM, Liu S, et al. Loss of DMP1 causes rickets and osteomalacia and identifies a role for osteocytes in mineral metabolism. Nat Genet. 2006;38(11):1310-1315. doi: https://doi.org/10.1038/ng1905
41. Bergwitz C, Jüppner H. Regulation of Phosphate Homeostasis by PTH, Vitamin D, and FGF23. Annu Rev Med. 2010;61(1):91-104. doi: https://doi.org/10.1146/annurev.med.051308.1 11339
42. White KE, Evans WE, O'Riordan JLH, et al. Autosomal dominant hypophosphataemic rickets is associated with mutations in FGF23. Nat Genet. 2000;26(3):345-348. doi: https://doi.org/10.1038/81664
43. Edmonston D, Wolf M. FGF23 at the crossroads of phosphate, iron economy and erythropoiesis. Nat Rev Nephrol. 2020;16(1):7-19. doi: https://doi.org/10.1038/s41581-019-0189-5
44. Takashi Y, Fukumoto S. Phosphate-sensing and regulatory mechanism of FGF23 production. J Endocrinol Invest. 2020;43(7):877-883. doi: https://doi.org/10.1007/s40618-020-01205-9
45. Park MY, Herrmann SM, Saad A, et al. Biomarkers of Kidney Injury and Klotho in Patients with Atherosclerotic Renovascular Disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10(3):443-451.
doi: https://doi.org/10.2215/CJN.07290714
46. David V, Dai B, Martin A, et al. Calcium Regulates FGF-23 Expression in Bone. Endocrinology. 2013;154(12):4469-4482. doi: https://doi.org/10.1210/en.2013-1627
47. Lavi-Moshayoff V, Wasserman G, Meir T, et al. PTH increases FGF23 gene expression and mediates the high-FGF23 levels of experimental kidney failure: a bone parathyroid feedback loop. Am J Physiol Physiol. 2010;299(4):F882-F889. doi: https://doi.org/10.1152/ajprenal.00360.2010
48. Meir T, Durlacher K, Pan Z, et al. Parathyroid hormone activates the orphan nuclear receptor Nurr1 to induce FGF23 transcription. Kidney Int. 2014;86(6):1106-1115. doi: https://doi.org/10.1038/ki.2014.215
49. Xiao L, Esliger A, Hurley MM. Nuclear fibroblast growth factor 2 (FGF2) isoforms inhibit bone marrow stromal cell mineralization through FGF23/FGFR/MAPK in vitro. J Bone Miner Res. 2013;28(1):35-45. doi: https://doi.org/10.1002/jbmr.1721
50. Smith RC, O'Bryan LM, Farrow EG, et al. Circulating aKlotho influences phosphate handling by controlling FGF23 production. J Clin Invest. 2012;122(12):4710-4715. doi: https://doi.org/10.1172/JCI64986
51. Ornitz DM, Itoh N. The Fibroblast Growth Factor signaling pathway. WIREs DevBiol. 2015;4(3):215-266. doi: https://doi.org/10.1002/wdev.176
52. Teven CM, Farina EM, Rivas J, Reid RR. Fibroblast growth factor (FGF) signaling in development and skeletal diseases. Genes Dis. 2014;1(2):199-213. doi: https://doi.org/10.10164gendis.2014.09.005
53. Bernuy J, Gonzales GF. Metabolismo mineral óseo en pacientes con enfermedad renal crónica: revisión sobre su fisiopatología y morbimortalidad. Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2015;32(2):326. doi: https://doi.org/10.17843/rpmesp.2015.322.1628
54. Shimada T, Kakitani M, Yamazaki Y, et al. Targeted ablation of Fgf23 demonstrates an essential physiological role of FGF23 in phosphate and vitamin D metabolism. J Clin Invest. 2004;113(4):561-568.
doi: https://doi.org/10.1172/JCI19081
55. Rabadi S, Udo I, Leaf DE, et al. Acute blood loss stimulates fibroblast growth factor 23 production. Am J Physiol Renal Physiol. 2018;314(1):F132-F139. doi: https://doi.org/10.1152/ajprenal.00081.2017
56. Tohyama O, Imura A, Iwano A, et al. Klotho Is a Novel ß-Glucuronidase Capable of Hydrolyzing Steroid ß-Glucuronides. J Biol Chem. 2004;279(11):9777-9784. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M312392200
57. Ho BB, Bergwitz C. FGF23 signalling and physiology. J Mol Endocrinol. 2021;66(2):R23-R32. doi: https://doi.org/10.1530/JME-20-0178
58. Rodelo-Haad C, Santamaria R, Muñoz-Castañeda JR, et al. FGF23, Biomarker or Target? Toxins (Basel). 2019;11(3):175. doi: https://doi.org/10.3390/toxins11030175
59. Prader A, Illig R, Uehlinger E, Stalder G. [Rickets following bone tumor]. Helv Paediatr Acta. 1959;14:554-565.
60. Fernández-Cooke E, Cruz-Rojo J, Gallego C, et al. Tumor-Induced Rickets in a Child With a Central Giant Cell Granuloma: A Case Report. Pediatrics. 2015;135(6):e1518-e1523.
doi: https://doi.org/10.1542/peds.2014-2218
61. Jung G-H, Kim J-D, Cho Y, et al. A 9-month-old phosphaturic mesenchymal tumor mimicking the intractable
rickets. J Pediatr Orthop B. 2010;19(1):127-132. doi: https://doi.org/10.1097/BPB.0b013e32832f59cb.
62. Chong WH, Andreopoulou P, Chen CC, et al. Tumor localization and biochemical response to cure in tumor-induced osteomalacia. J Bone Miner Res. 2013;28(6):1386-1398. doi: https://doi.org/10.1002/jbmr.1881
63. Mamedova E, Kolodkina A, Vasilyev EV, et al. Successful Use of Denosumab for Life-Threatening Hypercalcemia in a Pediatric
Patient with Primary Hyperparathyroidism. Horm Res Paediatr. 2020;93(4):272-278. doi: https://doi.org/10.1159/000510625
64. Crossen SS, Zambrano E, Newman B, et al. Tumor-induced Osteomalacia in a 3-Year-Old With Unresectable Central Giant Cell Lesions. J Pediatr Hematol Oncol. 2017;39(1):e21-e24. doi: https://doi.org/10.1097/MPH.0000000000000686
65. Sundaram M, McCarthy EF. Oncogenic osteomalacia. Skeletal Radiol. 2000;29(3):117-24. doi: https://doi.org/10.1007/s002560050581
66. Mamedova E, Dimitrova D, Przhiyalkovskaya E, et al. Non-lethal Raine Syndrome in a Middle-Aged Woman Caused by a Novel FAM20C Mutation. Calcif Tissue Int. 2019;105(5):567-572.
doi: https://doi.org/10.1007/s00223-019-00599-w
67. Гребенникова Т.А., Белая Ж.Е., Цориев Т.Т., и др. Эндокринная функция костной ткани // Остеопороз и остеопатии. — 2015. — Т. 18. — №1. — С. 28-37. [Grebennikova TA, Belaia ZhE, Tsoriev TT, et al. The endocrine function of the bone tissue. Osteoporosis and Bone Diseases. 2015;18(1):28-37. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/osteo2015128-37
68. Belaya Z, Golounina O, Nikitin A, et al. Multiple bilateral hip fractures in a patient with dyskeratosis congenita caused by a novel mutation in the PARN gene. Osteoporos Int. 2021;32(6):1227-1231. doi: https://doi.org/10.1007/s00198-020-05758-6
69. Yukina M, Nuralieva N, Sorkina E, et al. Atypical progeroid syndrome (p.E262K LMNA mutation): a rare cause of short stature and osteoporosis. Endocrinol Diabetes Metab Case Reports. 2021;2021(6):1227-1231. doi: https://doi.org/10.1530/EDM-20-0188
70. El-Maouche D, Sadowski SM, Papadakis GZ, et al. 68Ga-DOTATATE for Tumor Localization in Tumor-Induced Osteomalacia. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(10):3575-3581. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2016-2052
71. Ito N, Shimizu Y, Suzuki H, et al. Clinical utility of systemic venous sampling of FGF23 for identifying tumours responsible for tumour-induced osteomalacia. J Intern Med. 2010;268(4):390-394. doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.2010.02262.x
72. Andreopoulou P, Dumitrescu CE, Kelly MH, et al. Selective venous catheterization for the localization of phosphaturic mesenchymal tumors. J Bone Miner Res. 2011;26(6):1295-1302. doi: https://doi.org/10.1002/jbmr.316
73. Wang H, Zhong D, Liu Y, et al. Surgical Treatments of Tumor-Induced Osteomalacia Lesions in Long Bones: Seventeen Cases with More Than One Year of Follow-up. J Bone Joint Surg Am. 2015;97(13):1084-1094. doi: https://doi.org/10.2106/JBJS.N.01299
74. Lee JC, Su SY, Changou CA, et al. Characterization of FN1-FGFR1 and novel FN1-FGF1 fusion genes in a large series of phosphaturic mesenchymal tumors. Mod Pathol. 2016;29(11):1335-1346.
doi: https://doi.org/10.1038/modpathol.2016.137.
75. Carpenter TO, Imel EA, Holm IA, et al. A clinician's guide to X-linked hypophosphatemia. J Bone Miner Res. 2011;26(7):1381-1388.
doi: https://doi.org/10.1002/jbmr.340
76. Jan De Beur S, Miller P, Weber T, et al. OR13-1 Burosumab Improves the Biochemical, Skeletal, and Clinical Symptoms of Tumor-Induced Osteomalacia Syndrome. J EndocrSoc. 2019;3(S1):1386-1398.
doi: https://doi.org/10.1210/js.2019-OR13-1
77. Wöhrle S, Bonny O, Beluch N, et al. FGF receptors control vitamin D and phosphate homeostasis by mediating renal FGF-23 signaling and regulating FGF-23 expression in bone. J Bone Miner Res. 2011;26(10):2486-2497. doi: https://doi.org/10.1002/jbmr.478
78. Wöhrle S, Henninger C, Bonny O, et al. Pharmacological inhibition of fibroblast growth factor (FGF) receptor signaling ameliorates FGF23-mediated hypophosphatemic rickets. J Bone Miner Res. 2013;28(4):899-911. doi: https://doi.org/10.1002/jbmr.1810
79. Fumarola C, Bozza N, Castelli R, et al. Expanding the Arsenal of FGFR Inhibitors: A Novel Chloroacetamide Derivative as a New Irreversible Agent With Anti-proliferative Activity Against FGFR1-Amplified Lung Cancer Cell Lines. Front Oncol. 2019;9(S1):1386-1398. doi: https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00179
80. Collins MT. Striking response of tumor-induced osteomalacia to the FGFR inhibitor NVP-BGJ398. In: American Society of Bone and Mineral Research annual meeting. Seattle: WA; 2015.
81. Mishra SK, Kuchay MS, Sen IB, et al. Successful Management Of Tumor-Induced Osteomalacia with Radiofrequency Ablation: A Case Series. JBMR Plus. 2019;3(7):116-120. doi: https://doi.org/10.1002/jbm4.10178
82. Payne RB. Renal Tubular Reabsorption of Phosphate (TmP/GFR): Indications and Interpretation. Ann Clin Biochem Int J Lab Med. 1998;35(2):201-206. doi: https://doi.org/10.1177/000456329803500203
Рукопись получена: 31.05.2022. Одобрена к публикации: 11.07.2022. Опубликована online: 30.10.2022. ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]
*Гронская Софья Александровна [Sofya A. Gronskaia, MD]; адрес: Россия, 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia]; e-mail: sofyaants@gmail.com; ORCID: http://orcid.org/0000-0001-7055-2407; SPIN-код: 7624-0391
Мельниченко Галина Афанасьевна, академик РАН, д.м.н., профессор [Galina A. Melnichenko, MD, PhD, Professor]; e-mail: teofrast2000@mail.ru; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-5634-7877; SPIN-^:8615-0038 Белая Жанна Евгеньевна, д.м.н., профессор [Zhanna E. Belaya, MD, PhD, Professor]; e-mail: jannabelaya@gmail.com; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-6674-6441; SPIN-код: 4746-7173
ЦИТИРОВАТЬ:
Гронская С.А., Белая Ж.Е., Мельниченко Г.А. ФРФ23-индуцированная остеомаляция опухолевого генеза // Проблемы эндокринологии. — 2022. — Т. 68. — №5. — С. 56-66. doi: https://doi.org/10.14341/probl13130
TO CITE THIS ARTICLE:
Gronskaia SA, Belaya ZE, Melnichenko GA. FGF23 tumor induced osteomalacia. Problems of Endocrinology. 2022;68(5):56-66. doi: https://doi.org/10.14341/probl13130
