CC BY
22
СЛУЧАЙ ГИПОФОСФАТЕМИЧЕСКОЙ ОСТЕОМАЛЯЦИИ ОПУХОЛЕВОГО ГЕНЕЗА
© А.К. Еремкина1, С.С. Мирная1, А.М. Горбачева1*, Т.С. Паневин1,2, И.А. Воронкова1,3, Н.Г. Мокрышева1
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва, Россия 2Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой, Москва, Россия
3Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского, Москва, Россия
Остеомаляция - системное заболевание скелета из группы метаболических остеопатий, характеризующееся избыточным накоплением неминерализованного остеоида и несоответствием между протекающим с нормальной скоростью образованием белкового матрикса и его минерализацией. К одной из самых редких форм заболевания относится остеомаляция опухолевого генеза, чаще всего обусловленная фосфатурическими мезенхимальными опухолями (ФМО). Обычно это доброкачественные опухоли небольших размеров, поражающие мягкие ткани и кости любой локализации. В большинстве случаев непосредственной ФМО-опосредованной причиной остеомаляции становится гиперпродукция опухолью фактора роста фибробластов 23, фосфатурического гормона, реализующего свой эффект за счет воздействия на эпителий проксимальных отделов извитых канальцев почек. Симптомы заболевания неспецифичны, средний срок от появления симптомов до постановки диагноза в этой группе больных достигает 3 лет, а до хирургического лечения, как правило, проходит не менее 5 лет. Топическая диагностика имеет решающее значение, так как в подавляющем большинстве случаев удаление опухоли позволяет достичь ремиссии заболевания. Мы представляем описание клинического случая остеомаляции опухолевого генеза вследствие ФМО, потребовавшей поэтапной дифференциальной диагностики с другими редкими заболеваниями.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: клинический случай; остеомаляция опухолевого генеза; мезенхимома; гипофосфатемия; фактор роста фибробластов 23.
THE CASE OF ONCOGENIC HYPOPHOSPHATEMIC OSTEOMALACIA
© Anna K. Eremkina1, Svetlana S. Mirnaya1, Anna M. Gorbacheva1*, Taras S. Panevin1,2, Iya A. Voronkova1,3, Natalia G. Mokrysheva1
Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia
2Research Institute of Rheumatogy named after V.A. Nasonova, Moscow, Russia 3Moscows regional research clinical institute named after M.F. Vladimirskiy, Moscow, Russia
Osteomalacia is a systemic bone disease, characterized by an excessive accumulation of non-mineralized osteoid and an imbalance in the organic matrix formation and mineralization. A rare cause of disease is tumor-induced osteomalacia, most often due to phosphaturic mesenchymal tumors (PMT). Usually there are benign small tumors, affecting the soft tissues and bones of any location. The basic pathogenesis of underlying oncogenic osteomalacia is a decreased renal tubular reabsorption of phosphate consequent to hyperproduction of fibroblast growth factor 23 in PMT. Clinical features are nonspecific, the average period from the symptoms onset to diagnosis reaches 3 years and at least 5 years before surgical treatment. Finding the tumour is crucial, as complete removal is curative. We present a clinical case of tumor-induced osteomalacia due to PMT required the complex differential diagnosis with other rare diseases.
KEYWORDS: case report; oncogenic osteomalacia; mesenchymoma; hypophosphatemia; fibroblast growth factor 23.
АКТУАЛЬНОСТЬ
Остеомаляция - системное заболевание скелета из группы метаболических остеопатий, характеризующееся избыточным накоплением неминерализованного остеоида и несоответствием между протекающим с нормальной скоростью образованием белкового ма-трикса и его минерализацией. Основными причинами остеомаляции являются дефицит витамина Р, мальаб-сорбция, заболевания околощитовидных желез и почек, воздействие различных лекарственных средств и химических соединений, а также такие редкие врожденные
заболевания, как X-сцепленный или аутосомно-доми-нантный гипофосфатемические рахиты. Одна из самых редких форм заболевания - остеомаляция опухолевого генеза [1].
Чаще всего причиной остеомаляции опухолевого генеза являются фосфатурические мезенхимальные опухоли (ФМО) из соединительной ткани, морфологически и генетически представляющие собой отдельную группу образований [2]. Также описаны ФМО смешанного типа, содержащие как мезенхимальный, так и эпителиальный компоненты [3]. Причиной могут быть и другие опухоли, в том числе злокачественные [4, 5].
*Автор, ответственный за переписку / Corresponding author.
© Endocrinology Research Centre, 2020_Received: 08.06.2020. Accepted: 09.08.2020.
В большинстве случаев непосредственной ФМО-опосредованной причиной остеомаляции становится гиперпродукция опухолью фактора роста фибробластов 23 (FGF23), фосфатурического гормона, в норме синтезируемого остеоцитами и остеобластами и реализующего свой эффект за счет воздействия на эпителий проксимальных отделов извитых канальцев почек [6]. FGF23 связывается со своим рецептором (FGFR) при помощи трансмембранного корецептора a-Klotho, обуславливающего органоспецифичность действия FGF23 [7]. При гиперпродукции FGF23 происходит интернализация натрий-фосфатных котранспортеров, что снижает почечную реабсорбцию фосфатов в проксимальных отделах извитых канальцев почек [8].
Считается, что первое упоминание остемаляции опухолевого генеза в литературе датируется 1947 г. и принадлежит McCance и соавт. [9], хотя авторы посчитали опухоль бедра у пациента проявлением, а не причиной заболевания. На патогенетическую связь между опухолью и развитием остеомаляции в 1959 г. впервые указали Prader и соавт. [10], а в отдельную категорию опухолей с особыми морфологическими характеристиками ФМО были выделены в 1972 г. Evans и Azzopardi на основании 8 описанных на тот момент случаев [11], почти одновременно с Olefsky и соавт. [12]. В тот период указанную нозологию описывали как «витамин D-рези-стентную остеомаляцию». Термин ФМО был введен значительно позднее - в 1987 г. благодаря работе Weidner и Santa Cruz [13]. ФМО были включены в классификацию опухолей костей и мягких тканей ВОЗ только в 2013 г. [2], несмотря на ранее проведенную работу Folpe и соавт. с подробным описанием морфологических и генетических особенностей 130 подобных образований [4]. Двумя годами позже Lee и соавт. продемонстрировали, что клетки ФМО являются носителями мутаций в генах FN1-FGFR1/FGF1 [14, 15].
ФМО - орфанное заболевание, по оценкам A.N. Folpe описано всего около 450 случаев, но истинная встречаемость остается неизвестной [1]. В Российской Федерации описания ФМО единичны [16-19]. Чаще всего ФМО обнаруживаются у пациентов среднего возраста [4, 20], при этом самый ранний дебют заболевания описан у девятимесячного ребенка [21], гендерные различия не выявлены (М:Ж = 1,25:1 [22]).
Симптомы заболевания в основном ассоциированы с гипофосфатемией: до 99,3% пациентов беспокоят выраженные боли в костях, до 93% испытывают трудности при ходьбе, распространены частые переломы (до 79%, в том числе переломы бедренной кости - до 50%), уменьшение в росте (68,8%), мышечная слабость (65,3%) [4, 22, 23]). Ранние симптомы ФМО, такие как боли в мышцах и прогрессирующая слабость, могут беспокоить пациента месяцы и годы до того, как будет поставлен диагноз [4]. Средний срок от появления симптомов до постановки диагноза в этой группе больных достигает 3 лет, до хирургического лечения, как правило, проходит не менее 5 лет [22]. По данным Feng и соавт., в 95% первоначально выставляются такие диагнозы, как межпозвонковая грыжа, спондилоартрит (в том числе анкилозирующий) и другие артриты, остеопороз, гиперпаратиреоз, костные метастазы и другие заболевания опорно-двигательного аппарата [22].
К характерным лабораторным изменениям относятся гипофосфатемия (0,33-2,2 мг/дл или 0,1-0,7 ммоль/л), значительное повышение активности щелочной фосфа-тазы и гиперфосфатурия. Концентрация сывороточного кальция чаще всего остается в пределах референсного диапазона, иногда может наблюдаться гипокальциу-рия [1]. Обращают на себя внимание часто неопределяемо низкие концентрации 1,25(ОН)2-витамина D3 при нормальных концентрациях его предшественника, 25(ОН) витамина D [5]. Интересно, что повышение сывороточного уровня FGF23 отмечается далеко не всегда. По данным Feng и соавт., у 82 пациентов с ФМО медиана его концентрации составила 302,9 пг/мл (от 20,1 до 6498,7 пг/мл) или 40,3 пмоль/л (от 2,7 до 864,1 пмоль/л соответственно) при референсном диапазоне 142,4-706,5 пг/мл (18,9-93,9 пмоль/л) [22]. Важно отметить, что FGF23 характеризуется относительно небольшим временем полужизни - порядка 18,5 минут [24], что может обуславливать такой разброс значений.
ФМО поражают мягкие ткани и кости любой локализации, однако наблюдается большая тропность этих образований к мягким тканям конечностей и осевому скелету; крайне редко встречаются ФМО паренхиматозных органов и забрюшинной клетчатки [4, 20, 25], описан также случай мультифокального поражения [26]. В трубчатых костях ФМО чаще всего располагаются в эпифизах - до 82% [27]). Размеры ФМО вариабельны, в среднем диаметр образования составляет от 2,4±2,0 см [27] до 3,9 см (от 1,4 до 12 см) [25].
Для топической диагностики ФМО применяются различные методы. При мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) можно обнаружить остеолитические очаги с узкой переходной зоной. Магнитно-резонансная томография (МРТ) визуализирует ФМО как Т1-изоденс-ные, Т2-гиперденсные образования, равномерно накапливающие контрастный препарат. Особенно информативны радионуклидные исследования: ФМО можно обнаружить при сцинтиграфии с 99mTc-sestamibi [28], 111 In-pentetreotide, позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с КТ (ПЭТ/КТ) с 68Ga-DOTATATE и 18F-FDG [29].
Для уточнения локализации опухоли может применяться исследование уровня FGF23 при селективном заборе венозной крови [24, 30, 31]. В то же время уровень FGF23 может быть повышен и при так называемом «не-фосфатурическом» варианте ФМО и некоторых других состояниях (хондромиксоидная фиброма, аневризмаль-ная костная киста и др.), а специфичность тестов зависит от метода [25].
На сегодняшний день единственным патогенетически обоснованным вариантом лечения остается хирургическое, в подавляющем большинстве случаев удается достичь ремиссии заболевания после радикального вмешательства. Снижение концентрации FGF23 в системном кровотоке наблюдается уже через 20 минут [24] с нормализацией к концу первых послеоперационных суток [27], сывороточный уровень фосфора достигает целевого диапазона на 2-7-е сутки после операции [27, 32]. При расположении ФМО в эпифизах трубчатых костей более высокая частота рецидива наблюдается при кюретаже образования (50%), нежели при сегментарной резекции (0%) кости [27]. В мире существует опыт применения
3й-флуороскопической интраоперационной навигации при ФМО [ЭЭ].
Разрабатывается медикаментозная терапия ФМО. Так, ведутся разработки препарата - ингибитора рецептора фактора роста фибробластов (NVP-BCJ398) [34]. Также успешными оказались предварительные клинические испытания анти-РСР2Э антител [1, 35].
Макроскопически ФМО представляют собой неспецифические мягкотканные или костные образования, иногда - с включениями жировой ткани. Микроскопически это чаще всего гипо- или умеренно-клеточные образования из веретенообразных и звездчатых клеток с богато васкуляризированной стромой и нечеткими краями. Клетки ФМО обычно секретируют «грязный» ба-зофильный матрикс, с характерными участками «шероховатой» или хлопьевидной кальцификации, напоминающими примитивный хрящ или остеоид [4, 13].
Гистологически ФМО чаще всего доброкачественные [32] (однако описан случай доброкачественной ФМО с легочными метастазами [36]). Частота злокачественных ФМО не превышает 10% [4], при них чаще наблюдаются рецидивы заболевания, местные и отдаленные метастазы; прогноз у таких пациентов значительно хуже [4, 20, 37, 38].
Для подтверждения морфологического диагноза информативным представляется определение наличия РНК FGF23 в исследуемом материале. По данным Bahrami и со-авт., метод RT-PCR позволяет выделить РНК FGF23 более чем в 90% ФМО с остеомаляцией и в 75% ФМО, не сопровождавшихся фосфатурией или иными характерными клиническими проявлениями. При исследовании других мезенхимальных опухолей частота выявления РНК FGF 23 не превышала 13% (эти случаи приходились на хон-дромиксоидные фибромы и аневризмальные костные кисты) [39]. Еще большей чувствительностью обладает хромогенная гибридизация in situ (CISH). Carter и соавт. удалось выявить РНК FGF23 96% образцов ФМО, сопровождавшихся остеомаляцией. При анализе других ме-зенхимальных опухолей РНК FGF23 не определялась [25]. Также некоторые ФМО могут секретировать другие фос-фатрегулирующие соединения, такие как frizzled-related protein 4, FGF7 и матриксный внеклеточный фосфоглико-протеин. Такие опухоли будут «FGF23-негативными» при лабораторных исследованиях [1, 40].
Иммуногистохимические методы обладают ограниченной информативностью в диагностике ФМО, так как большинство этих опухолей характеризуются так называемым «виментиновым» фенотипом и не экс-прессируют иные исследованные маркеры [4]. В то же время имеются данные о ФМО, экспрессировавших CD34, гладкомышечный актин, белок нервных волокон PGP9.5, белок S100, синаптофизин, матриксный белок дентина-1 [41], ДНК-связывающий белок SATB2, CD56, регулятор транскрипции ERG и рецепторы к сомато-статину типа 2A [20]. В некоторых случаях наблюдается и экспрессия FGF-23 [4, 42].
На молекулярно-генетическом уровне ФМО часто являются носителями гибридных (fusion) генов, образовавшихся в результате гибридизации генов фибронекти-на (FN1), FGFR или самого FGF: FN1-FGFR1 или FN1-FGF1 [14, 15]. Так, в исследовании Agaimy и соавт. транслокация FGFR1 была определена в 46% исследованных
ФМО [20]. Гибридизация FN1-FGFR1 приводит к переносу постоянно активного промоторного участка гена фибро-нектина и, соответственно, к гиперэкспрессии онкогена 3'-FGFR1 [14]. Киназный домен химерного белка постоянно активен, что приводит к активации FGFR1-опосре-дованного сигнального пути и гиперэкспрессии FGF23 [1, 14]. Интересно, что при этом не происходит повышения концентраций мРНК КЫЬо. Предположительно, это свидетельствует о потере необходимости в КЫЬо для активации химерного FGFR1 [14].
Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные ограничены сериями клинических случаев и не обладают достаточным уровнем доказательности для разработки алгоритмов ведения пациентов. Целью данной публикации является описание клинического случая остеомаляции опухолевого генеза вследствие ФМО.
ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ
Пациент К., 29 лет обратился в учреждение 1 в марте 2017 г. с жалобами на прогрессирующую мышечную слабость преимущественно в мышцах нижних конечностей и спины, боли в пояснице и нижних конечностях.
Данные нарушения развивались у пациента постепенно, в течение 2 лет. Помимо основных жалоб, отметил появление объемного образования в области медиальной поверхности правого коленного сустава. В апреле 2016 г. обратился за помощью в неврологическое отделение стационара по месту жительства, где в ходе комплексного обследования была диагностирована дорсопатия на фоне дегенеративно-дистрофических изменений позвоночника, болезнь Шоермана-Мау на уровне нижних грудных и верхних поясничных позвонков с мышеч-но-трофическим и корешковым синдромом. По данным рентгеновской денситометрии выявлено снижение МПК ниже ожидаемых значений для данной возрастной группы (в И-Ь4 -3,4 БР по 7-критерию, в шейке бедра -4,7 БР по 7-критерию, бедро в целом -4,5 БР по 7-критерию). Также эпизодически регистрировалось повышение АД до 150/90 мм рт.ст., постоянной антигипертензивной терапии не принимал.
В дальнейшем отмечалось постепенное ухудшение состояния, значимое затруднение при вставании и ходьбе, самостоятельное передвижение было возможно только в пределах квартиры. В октябре 2016 г. госпитализирован в один из стационаров г. Москвы, была проведена стернальная пункция, по результатам которой исключена миеломная болезнь. Тогда же впервые была зафиксирована гипофосфатемия до 0,4 ммоль/л (0,74-1,52) при однократно зафиксированной гиперкаль-циемии (кальций общий 2,73 ммоль/л (2,1-2,55), кальций ионизированный в пределах референсного интервала лаборатории) и низконормальном уровне паратгормона (ПТГ) - 15 пг/мл (15-65).
Далее пациент был направлен в эндокринологическое отделение с диагнозом «остеопороз неясного генеза». При дополнительном обследовании сохранялось значимое снижение уровня фосфатов крови до 0,50 ммоль/л при высоконормальном уровне кальция (общий 2,45 ммоль/л, ионизированный 1,29 ммоль/л) и повышении уровня ПТГ до 80 пг/мл (динамика показателей кальциево-фосфорного обмена
Таблица 1. Динамика показателей фосфорно-кальциевого обмена в сыворотке крови и суточной кальциурии
Дата Са общий, ммоль/л Са ион., ммоль/л Фосфор, ммоль/л ПТГ, пг/мл Витамин D, нг/мл ЩФ, Ед/л Cа в суточной моче (ммоль/сут)
20.10.16 2,73 1,22 0,47 15 6
28.10.16 2,55 0,40 54
01.11.16 2,45 0,35 80 14,3 246
07.11.16 2,30 1,29 0,50 255
07.12.16 2,38 1,06 118 218 4,28
02.03.17 2,24 1,08 0,28 99 20 232 2,8
14.04.17 2,34 0,4 577
26.04.17 2,31 1,01
02.10.17 1,15 1,18 87 16,5 131
представлена в таблице 1). В биохимическом анализе мочи отмечалась нормокальциурия 2,8 ммоль/сут (2,5-8). Диагностирован дефицит витамина D - 14,3 нг/мл (более 30). В местах типичного расположения околощитовидных желез при ультразвуковом исследовании патологические образования не визуализировались. С учетом снижения минеральной плотности костной ткани пациенту однократно введено 4 мг золедроновой кислоты, инициирована терапия колекальциферолом по 2000 МЕ в сутки.
В декабре 2016 г. была выполнена сцинтиграфия костей в режиме Total Body с Tc^m-технетрилом. Отмечалась гиперфиксация радиофармпрепарата в проекции нижнегрудного отдела позвоночника, ребер, плечевых, коленных, голеностопных суставов и в проекции объемного образования области правого коленного сустава.
Результаты физикального, лабораторного
и инструментального исследования
В марте 2017 г. пациент был госпитализирован в учреждение 1. При общем осмотре на момент госпитали-
зации обращали на себя внимание выраженный грудной кифоз, абдоминальный тип отложения подкожной жировой клетчатки, на коже спины множественные acne vulgaris и acantosis nigricans (рис. 1А); на боковых поверхностях языка, на листовидных сосочках визуализировались множественные мелкие элементы, подозрительные на нейрофибромы (рис. 1В). Из анамнеза было известно, что ранее, в возрасте 20 лет, пациент перенес удаление схожих образований внутренней поверхности нижней губы. В области правого коленного сустава по медиальной поверхности отмечалось объемное образование диаметром 5 см, плотно-эластичной консистенции, безболезненное и подвижное при пальпации, располагающееся, предположительно, в подкожно-жировой клетчатке, возвышающееся над кожным покровом на 3,5 см (рис. 1С ). Также пациент в течение 2 лет наблюдался по поводу сахарного диабета 2 типа (ИМТ 35,8 кг/м2), в связи с чем получал пероральную сахароснижающую терапию, и артериальной гипертен-зии с максимальным повышением до 160/90 мм рт.ст.
Рисунок 1. Результаты физикального осмотра пациента К.
А - acne vulgaris на коже спины; В - образования слизистой языка (отмечены стрелками); С - объемное образование медиальной поверхности правой коленной области (выделено пунктиром).
Из семейного анамнеза было известно, что у отца диагноз гипертонической болезни также был установлен в молодом возрасте, проводилась нефрэктомия (причина неизвестна).
В ходе госпитализации выявлено прогрессирование гипофосфатемии до 0,28 ммоль/л (0,74-1,52) при сохранявшейся нормокальциемии и умеренном повышении концентрации ПТГ на фоне ранее введенной золедро-новой кислоты (см. табл. 1). Впервые определен показатель тубулярной реабсорбции фосфатов (ТКР) - 49% (при норме 85-95%). При ультразвуковом исследовании (УЗИ) определялись признаки гиперплазии левой верхней околощитовидной железы (размер 0,5х0,4х0,3 см), патологических изменений в щитовидной железе не выявлено.
В лабораторных анализах сохранялось повышение концентрации щелочной фосфатазы, при этом концентрации Beta-cross-laps и остеокальцина были в пределах референсного диапазона лаборатории. При динамическом проведении рентгенденситометрии показатели МПК сохранялись на прежнем уровне. По результатам рентгенографии грудного и поясничного отдела позвоночника в боковой проекции выявлены признаки компрессионных изменений тел ТЬ9-Ь2.
В ходе УЗИ объемного образования в области коленного сустава отмечались эхографические признаки, подозрительные в отношении нейрофибромы. С учетом наличия подозрительных элементов в ротовой полости и артериальной гипертензии у молодого пациента были определены уровни суточной экскреции мета-нефрина и норметанефрина - все показатели в пределах референса. Данных за гиперкортицизм не получено (подавление кортизола до 33 нмоль/л на фоне ночного подавляющего теста с 1 мг дексаметазона). По результатам УЗИ патологических изменений в надпочечниках не определялось.
Принимая во внимание несоответствие уровня ПТГ и выраженности костных изменений, синхронное увеличение в объеме подозрительного образования в ко-
ленной области и прогрессирование клинической картины, а также наличие выраженной гипофосфатемии и гиперфосфатурии, предположен опухолевый генез гипофосфатемии. Повышение ПТГ расценено как вторичное на фоне длительно некомпенсированного дефицита витамина Р.
Для дальнейшего обследования пациент был направлен в учреждение 2. Выполнена магнитно-резонансная томография, по результатам которой в подкожножиро-вой клетчатке медиальной поверхности нижней трети правого бедра визуализировано округлой формы узловое образование неоднородной кистозно-солидной структуры с наличием единичных зон кровоизлияния размерами 5,2x5,2x3,7 см с четкими ровными контурами, окруженное псевдокапсулой, без прорастания окружающих мягких тканей. При биопсии в опухоли отмечались массивные некрозы, поэтому установить гистогенез не представлялось возможным.
Лечение
В предоперационном периоде в рамках симптоматической терапии гипофосфатемии пациенту были назначены альфакальцидол в дозе 1 мкг в сутки, колекаль-циферол 2000 МЕ в сутки, таблетированные фосфаты (гидрофосфат натрия 602 мг + дигидроортофосфат калия 360 мг) по 4 таблетки в сутки, даны диетические рекомендации.
12.04.2017 г. в учреждении 2 проведено удаление опухоли мягких тканей правого бедра с пластикой дефекта местными тканями. При гистологическом исследовании послеоперационного материала верифицирована опухоль мезенхимального происхождения. Опухолевый узел был окружен псевдокапсулой, характеризовался пролиферацией сосудов синусоидного типа и скоплениями сосудов с утолщенными фибрози-рованными стенками, с формированием кавернозных полостей и признаками тромбообразования преимущественно в центре опухолевого узла, где отмечались выраженные дисциркуляторные нарушения с очагами
3R*.
* k V-Ч
1*4
" ,
ЙЬЯ
/(V * .
* А
«
V 4 «
»1* . г ^ч»
л) ' * J/
м < ►
:< г
» »»'О
- .л** ■ V <
л
%
л*
>••) ¿1
"Г1«*» \
ii'yvfvf
v.
V
л • * цьл И
Ш у
««.
А
♦ •»
rf
* ;
•л Л'•
* к * * г
« » *»/•«> т,
. р * V. ч
V. ,
. - г
с
' -,
«>1 . . ■
в» 1
w «—
V • -
V/
г ' ■ :Ч :• - л /' --v.. .•
tf « JI?V . Ml
Б
Рисунок 2. Микропрепараты удаленной у пациента К. фосфатурической мезенхимальной опухоли.
Примечание. Опухоль из веретенообразных и звездчатых клеток в необычном базофильном матриксе (А, Б). Отмечается хорошо развитая
капиллярная сеть и фокусы отложения солей кальция (В), ув. 200х.
кровоизлияний, коагуляционными некрозами с признаками организации, разрастаниями рыхлой фиброзной ткани с отложениями гемосидерина. Опухоль была представлена веретеновидными и звездчатыми клетками в светлом базофильном матриксе с диффузно-оча-говым отложением солей кальция (рис. 2). По данным последующего иммуногистохимического исследования диагностирована доброкачественная фосфатуриче-ская мезенхимальная опухоль (№-67 3-5%, экспрес-сировались виментин, СР31, СР34, РУ111, БМД, данных за экспрессию панцитокератина, десмина ЕМД, Б-100, Р2-40, ННУ8 не получено). В течение суток после хирургического лечения без медикаментозной коррекции была достигнута нормофосфатемия - 1,01 ммоль/л (0,74-1,52). Динамики РСР23 отмечено не было: непосредственно перед вмешательством его концентрация составила 6,73 пмоль/л, через 2 недели - 8,69 пмоль/л (0-20).
Исход и результаты последующего наблюдения
Постепенный регресс болевого синдрома и восстановление мышечной силы происходили в течение последующих 6 месяцев. Была полностью восстановлена работоспособность. По результатам лабораторных анализов (окончание действия золедроновой кислоты) зафиксировано повышение уровня ПТГ в сочетании с нормокальциемией и дефицитом витамина Р. Назначены насыщающие дозы колекальциферола в сочетании с препаратами кальция 500 мг в сутки, на фоне чего достигнута компенсация показателей фосфорно-каль-циевого обмена.
Через 2 года после хирургического лечения пациенту выполнена рентгенденситометрия поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра, отмечен значимый прирост минеральной плотности кости. Все показатели соответствуют значениям, ожидаемым для данной возрастной группы.
ОБСУЖДЕНИЕ
Представленный клинический случай представляет интерес в аспекте дифференциальной диагностики сразу нескольких орфанных заболеваний, поскольку первичный осмотр и сбор анамнеза позволяли заподозрить целый ряд эндокринопатий.
У молодого пациента наблюдались выраженное снижение МПК, нарушения углеводного обмена, гипертония, акне, что требовало исключения эндогенного гиперкор-тицизма [43]. С другой стороны, наличие множественных образований слизистой рта в сочетании с гипертонией и повышением ПТГ при высоконормальном уровне кальция настораживало в отношении синдрома множественных эндокринных неоплазий (в особенности - типа 2В) и, следовательно, диктовало необходимость исключения феохромоцитомы и медуллярного рака щитовидной железы [44].
Повышение ПТГ совпадало по времени с введением золедроновой кислоты и не сопровождалось гиперкаль-циемией и/или гиперкальциурией в анамнезе, поэтому верификация генеза гиперпаратиреоза требовала оценки показателей фосфорно-кальциевого обмена в динамике после завершения действия бисфосфоната.
Ключевым моментом в постановке диагноза стала оценка гиперфосфатурии, определяемой при снижении тубулярной реабсорбции фосфатов менее 85% [45]. Однако на оказавшийся в итоге верным диагностический маршрут могло натолкнуть и совпадение во времени развития клинической симптоматики и появления образования в области медиальной поверхности правого коленного сустава (в «очевидной» даже при общем осмотре локализации, доступной для любых исследований, в том числе гистологических).
Субъективное (по ощущениям пациента) и объективное (в виде достижения нормофосфатемии) улучшение было достигнуто уже в раннем послеоперационном периоде. Отсутствие динамики сывороточной концентрации FGF23 может быть обусловлено, с одной стороны, сложностью лабораторного определения этого соединения [24], а с другой - вероятной продукцией опухолью иных фосфатурических гормонов (frizzled-related protein 4, FGF7 и матриксный внеклеточный фос-фогликопротеин) [40]. Учитывая доброкачественный характер опухоли, прогноз качества жизни обусловлен обратимостью развившихся изменений со стороны опорно-двигательного аппарата и качеством реабилитационных мероприятий.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Представленный клинический случай, характеризующийся стремительным прогрессированием заболевания, демонстрирует важность проведения тщательной дифференциальной диагностики минерально-костных нарушений, сопровождающихся развитием остеомаляции. Дальнейшее накопление данных о данной нозологии в перспективе позволит разработать алгоритмы диагностики и лечения остеомаляции опухолевого генеза и, соответственно, улучшить качество жизни и прогноз у этих пациентов.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источник финансирования. Публикация настоящей работы поддержана государственным заданием. Номер государственного учета НИОКТР АААА-А20-120011790181-1.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Участие авторов. Еремкина А.К. - ведение пациента, написание текста рукописи; Мирная С.С. - ведение пациента, написание текста рукописи; Горбачева А.М. - написание текста рукописи, подготовка иллюстративного материала; Паневин Т.С. - ведение пациента, написание текста рукописи; Воронкова И.А. - гистологическое, иммуноги-стохимическое исследование опухоли; написание текста рукописи; Мокрышева Н.Г. - написание текста рукописи. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.
Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме.
Благодарности. Авторы выражают благодарность хирургу-онкологу Кулаге А.В. и всему коллективу ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России за их вклад в лечение данного пациента.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. Folpe AL. Phosphaturie mesenchymal tumors:
A review and update. Semin Diagn Pathol. 2019;36(4):260-268. doi: https://doi.org/10.1053/j.semdp.2019.07.002
2. Jo VY, Fletcher CD. WHO classification of soft tissue tumours: an update based on the 2013 (4th) edition. Pathology. 2014;46(2):95-104.
doi: https://doi.org/10.1097/PAT.0000000000000050
3. Wu H, Bui MM, Zhou L, et al. Phosphaturic mesenchymal tumor with an admixture of epithelial and mesenchymal elements
in the jaws: clinicopathological and immunohistochemical analysis of 22 cases with literature review. Mod Pathol. 2019;32(2):189-204. doi: https://doi.org/10.1038/s41379-018-0100-0
4. Folpe AL, Fanburg-Smith JC, Billings SD, et al. Most osteomalacia-associated mesenchymal tumors are a single histopathologic entity: an analysis of 32 cases and a comprehensive
review of the literature. Am J Surg Pathol. 2004;28(1):1-30. doi: https://doi.org/10.1097/00000478-200401000-00001
5. Sundaram M, McCarthy EF. Oncogenic osteomalacia. Skeletal Radiol. 2000;29(3):117-124. doi: https://doi.org/10.1007/s002560050581
6. Riminucci M, Collins MT, Fedarko NS, et al. FGF-23 in fibrous dysplasia of bone and its relationship to renal phosphate wasting. J Clin Invest. 2003;112(5):683-692. doi: https://doi.org/10.1172/JCI18399
7. Urakawa I, Yamazaki Y, Shimada T, et al. Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23. Nature. 2006;444(7120):770-774. doi: https://doi.org/10.1038/nature05315
8. Bowe AE, Finnegan R, Jan de Beur SM, et al. FGF-23 inhibits renal tubular phosphate transport and is a PHEX substrate. Biochem Biophys Res Commun. 2001;284(4):977-981.
doi: https://doi.org/10.1006/bbrc.2001.5084
9. McCance RA. Osteomalacia with Looser's nodes (Milkman's syndrome) due to a raised resistance to vitamin D acquired about the age of 15 years. Q J Med. 1947;16(1):33-46.
10. Prader A, Illig R, Uehlinger E, Stalder G. Rickets following bone tumor. Helv Paediatr Acta. 1959;14:554-565.
11. Evans DJ, Azzopardi JG. Distinctive Tumours
of Bone and Soft Tissue Causing Acquired Vitamin-D-Resistant Osteomalacia. Lancet. 1972;299(7746):353-354. doi: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(72)92844-9
12. Olefsky J, Kempson R, Jones H, Reaven G. «Tertiary» hyperparathyroidism and apparent «cure» of vitamin-D-resistant rickets after removal of an ossifying mesenchymal tumor of the pharynx. N Engl J Med. 1972;286(14):740-745. doi: https://doi.org/10.1056/NEJM197204062861402
13. Weidner N, Cruz DS. Phosphaturic mesenchymal tumors.
A polymorphous group causing osteomalacia or rickets. Cancer. 1987;59(8):1442-1454. doi: https://doi.org/10.1002/1097-0142(19870415)59:8<1442::aid-cncr2820590810>3.0.co;2-q
14. Lee JC, Jeng YM, Su SY, et al. Identification of a novel FN1-FGFR1 genetic fusion as a frequent event in phosphaturic mesenchymal tumour. J Pathol. 2015;235(4):539-545.
doi: https://doi.org/10.1002/path.4465
15. Lee JC, Su SY, Changou CA, et al. Characterization of FN1-FGFR1 and novel FN1-FGF1 fusion genes in a large series of phosphaturic mesenchymal tumors. Mod Pathol. 2016;29(11):1335-1346.
doi: https://doi.org/10.1038/modpathol.2016.137
16. Родионова С.С., Снетков А.И., Акиньшина А.Д., и др. Фосфопеническая форма остеомаляции, индуцированная ФРФ23-секретирующей опухолью левой бедренной кости. // Научно-практическая ревматология. — 2019. — Т. 57. — №6. — С. 708-712. [Rodionova SS, Snetkov AI, Akinshina
AD, et al. Hypophosphatemic osteomalacia induced by FGF23-secreting tumor of the left femur. Rheumatology Science and Practice. 2019;57(6):708-712. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14412/1995-4484-2019-708-712
17. Гребенникова Т.А., Умярова Д.Ш., Слащук К.Ю.
и др. Фосфопеническая остеомаляция опухолевого генеза: клинический случай. // Остеопороз и остеопатии. — 2018. — Т. 21. — №4. — С. 24-28. [Grebennikova TA, Umiarova DS, Slashchuk KY, et al. Tumor-induced osteomalacia: a dinical case report. Osteoporosis and bone diseases. 2018;21(4):24-28. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/osteo10264
18. Булычева И.В., Близнюков О.П., Родионова С.С. и др. Онкогенная остеомаляция/фосфатурическая мезенхимальная опухоль. Клиническое наблюдение. Обзор литературы. // Саркомы
костей, мягких тканей и опухоли кожи. — 2019. — Т. 11. — №1. — С. 28-33. [Boulytcheva IV, Bliznyukov OP, Rodionova SS, et al. Oncogenic osteomalacia/phosphaturic mesenchymal tumor. Bone and soft tissue sarcomas and tumors of the skin. 2019;11(1):28-33. (In Russ.)]
19. Бочкова А.Г. Случай паранеопластической остеомаляции. // Consilium Medicum. — 2007. — Т. 9. — №2. — С. 7-9. [Bochkova AG. Sluchay paraneoplasticheskoy osteomalyatsiy. Consilium Medicum. 2007;9(2):7-9. (In Russ.)]
20. Agaimy A, Michal M, Chiosea S, et al. Phosphaturic Mesenchymal Tumors: Clinicopathologic, Immunohistochemical and Molecular Analysis of 22 Cases Expanding their Morphologic and Immunophenotypic Spectrum. Am J Surg Pathol. 2017;41(10):1371-1380.
doi: https://doi.org/10.1097/PAS.0000000000000890
21. Jung GH, Kim JD, Cho Y, et al.
A 9-month-old phosphaturic mesenchymal tumor mimicking the intractable rickets. J Pediatr Orthop B. 2010;19(1):127-132. doi: https://doi.org/10.1097/BPB.0b013e32832f59cb
22. Feng J, Jiang Y, Wang O, et al. The diagnostic dilemma of tumor induced osteomalacia: a retrospective analysis of 144 cases. Endocr J. 2017;64(7):675-683. doi: https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ16-0587
23. Kobayashi H, Ito N, Akiyama T, et al. Prevalence and clinical outcomes of hip fractures and subchondral insufficiency fractures of the femoral head in patients with tumour-induced osteomalacia. Int Orthop. 2017;41(12):2597-2603. doi: https://doi.org/10.1007/s00264-017-3610-3
24. Hana T, Tanaka S, Nakatomi H, et al. Definitive surgical treatment of osteomalacia induced by skull base tumor and determination of the half-life of serum fibroblast growth factor 23. Endocr J. 2017;64(10):1033-1039. doi: https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ17-0177
25. Carter JM, Caron BL, Dogan A, Folpe AL. A novel chromogenic in situ hybridization assay for FGF23 mRNA in phosphaturic mesenchymal tumors. Am J Surg Pathol. 2015;39(1):75-83. doi: https://doi.org/10.1097/PAS.0000000000000290
26. Higley M, Beckett B, Schmahmann S, et al. Locally aggressive and multifocal phosphaturic mesenchymal tumors: two unusual cases
of tumor-induced osteomalacia. Skeletal Radiol. 2015;44(12):1825-1831. doi: https://doi.org/10.1007/s00256-015-2246-x
27. Wang H, Zhong D, Liu Y, et al. Surgical Treatments of Tumor-Induced Osteomalacia Lesions in Long Bones: Seventeen Cases with More Than One Year of Follow-up. J Bone Joint Surg Am. 2015;97(13):1084-1094. doi: https://doi.org/10.2106/JBJS.N.01299
28. Hodgson SF, Clarke BL, Tebben PJ, et al. Oncogenic osteomalacia: localization of underlying peripheral mesenchymal tumors with use of Tc 99m sestamibi scintigraphy. Endocr Pract. 2006;12(1):35-42. doi: https://doi.org/10.4158/EP.12.135
29. Broski SM, Folpe AL, Wenger DE. Imaging features of phosphaturic mesenchymal tumors. Skeletal Radiol. 2019;48(1):119-127.
doi: https://doi.org/10.1007/s00256-018-3014-5
30. Schober HC, Kneitz C, Fieber F, et al. Selective blood sampling for FGF-23 in tumor-induced osteomalacia. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2017;2017. doi: https://doi.org/10.1530/EDM-17-0006
31. Lee JY, Park HS, Han S, et al. Localization
of Oncogenic Osteomalacia by Systemic Venous Sampling of Fibroblast Growth Factor 23. Yonsei Med J. 2017;58(5):981-987. doi: https://doi.org/10.3349/ymj.2017.58.5.981
32. Zuo QY, Wang H, Li W, et al. Treatment and outcomes of tumor-induced osteomalacia associated with phosphaturic mesenchymal tumors: retrospective review of 12 patients. BMC Musculoskelet Disord. 2017;18(1):403. doi: https://doi.org/10.1186/s12891-017-1756-1
33. Kobayashi H, Akiyama T, Okuma T, et al. Three-dimensional fluoroscopic navigation-assisted surgery for tumors in patients with tumor-induced osteomalacia
in the bones. Comput Assist Surg (Abingdon). 2017;22(1):14-19. doi: https://doi.org/10.1080/24699322.2017.1282044
34. Miller CB, Bergwitz C, Blau J, et al. Response of tumor-induced osteomalacia (TIO) to the FGFR inhibitor BGJ398. J Clin Oncol. 2016;34(15_suppl):e22500-e22500.
doi: https://doi.org/10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.e22500
35. Fukumoto S. Anti-fibroblast growth factor 23 antibody therapy. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2014;23(4):346-351. doi: https://doi.org/10.1097/01.mnh.0000447012.98357.da
36. Yavropoulou MP, Poulios C, Foroulis C, et al. Distant lung metastases caused by a histologically benign phosphaturic mesenchymal tumor. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2018;2018. doi: https://doi.org/10.1530/EDM-18-0023
37. Qiu S, Cao LL, Qiu Y, et al. Malignant phosphaturic mesenchymal tumor with pulmonary metastasis:
A case report. Medicine (Baltimore). 2017;96(17):e6750. doi: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000006750
38. Morimoto T, Takenaka S, Hashimoto N, et al. Malignant phosphaturic mesenchymal tumor of the pelvis: A report of two cases. Oncol Lett. 2014;8(1):67-71. doi: https://doi.org/10.3892/ol.2014.2081
39. Bahrami A, Weiss SW, Montgomery E, et al. RT-PCR analysis for FGF23 using paraffin sections in the diagnosis of phosphaturic mesenchymal tumors with and without known tumor induced osteomalacia. Am J Surg Pathol. 2009;33(9):1348-1354. doi: https://doi.org/10.1097/PAS.0b013e3181aa2311
40. White KE, Larsson TE, Econs MJ. The roles of specific genes implicated as circulating factors involved in normal and disordered phosphate homeostasis: frizzled related protein-4, matrix extracellular
phosphoglycoprotein, and fibroblast growth factor 23. Endocr Rev. 2006;27(3):221-241. doi: https://doi.org/10.1210/er.2005-0019
41. Toyosawa S, Tomita Y, Kishino M, et al. Expression of dentin matrix protein 1 in tumors causing oncogenic osteomalacia. Mod Pathol. 2004;17(5):573-578. doi: https://doi.org/10.1038/modpathol.3800084
42. Shiba E, Matsuyama A, Shibuya R, et al. Immunohistochemical and molecular detection of the expression of FGF23 in phosphaturic mesenchymal tumors including the non-phosphaturic variant. Diagn Pathol. 2016;11:26. doi: https://doi.org/10.1186/s13000-016-0477-3
43. Nieman LK. Recent Updates on the Diagnosis and Management
of Cushing's Syndrome. Endocrinol Metab (Seoul). 2018;33(2):139-146. doi: https://doi.org/10.3803/EnM.2018.33.2.139
44. Haddad RI, Nasr C, Bischoff L, et al. NCCN Guidelines Insights: Thyroid Carcinoma, Version 2.2018. J Natl Compr Canc Netw. 2018;16(12):1429-1440. doi: https://doi.org/10.6004/jnccn.2018.0089
45. de Menezes Filho H, de Castro LC, Damiani D. Hypophosphatemic rickets and osteomalacia. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2006;50(4):802-813.
doi: https://doi.org/10.1590/s0004-27302006000400025
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]:
"Горбачева Анна Максимовна [Anna M. Gorbacheva, MD]; адрес: 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11 [address: 11, Dm. Ul'yanova street, 117036 Moscow, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6581-4521; eLibrary SPIN: 4568-4179; e-mail: gorbacheva.anna@endocrincentr.ru
Еремкина Анна Константиновна, к.м.н. [Anna K. Eremkina, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6667-062X; eLibrary SPIN: 8848-2660; е-mail: eremkina.anna@endocrincentr.ru
Мирная Светлана Сергеевна, к.м.н. [Svetlana S. Mirnaya, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1341-0397; eLibrary SPIN: 1968-7706; e-mail: svetlanamirnaya@yahoo.com
Паневин Тарас Сергеевич [Taras S. Panevin, MD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5290-156X; eLibrary SPIN: 7839-3145; e-mail: tarasel@list.ru
Воронкова Ия Александровна, к.м.н. [Iya A. Voronkova, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6687-3240; eLibrary SPIN: 9685-1371; e-mail: iya-v@yandex.ru
Мокрышева Наталья Георгиевна, д.м.н., профессор [Natalia G. Mokrysheva, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9717-9742; eLibrary SPIN: 5624-3875; e-mail: parathyroid.enc@gmail.com
"Автор, ответственный за переписку / Corresponding author. ЦИТИРОВАТЬ:
Еремкина А.К., Мирная С.С., Горбачева А.М., Паневин Т.С., Воронкова И.А., Мокрышева Н.Г. Случай гипофосфатемической остеомаляции опухолевого генеза // Ожирение и метаболизм. - 2020. - Т. 17. - №2. - C. 220-227. doi: https://doi.org/10.14341/omet12472
TO CITE THIS ARTICLE:
Eremkina AK, Mirnaya SS, Gorbacheva AM, PanevinTS, Voronkova IA, Mokrysheva NG.The case ofoncogenic hypophosphatemic osteomalacia. Obesity and metabolism. 2020;17(2):220-227. doi: https://doi.org/10.14341/omet12472
