CC BY
57#/
фотодинамическая терапия в лечении предраковых заболеваний шейки матки. обзор литературы
о.В. трищенкова, н.В. Зароченцева, Е.А. чулкова
Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии
Адрес для переписки:
Зароченцева Нина Викторовна, ninazar11@mail.ru
Для цитирования:
Трищенкова О.В., Зароченцева Н.В., Чулкова Е.А. Фотодинамическая терапия в лечении предраковых заболеваний шейки матки. Обзор литературы. Вопросы практической кольпоскопии и генитальные инфекции. 2022; (2): 50-54. 10.46393/27826392_2022_2_50
Ключевые слова:
фотодинамическая терапия, флюоресцентная диагностика, вирус папилломы человека, цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эксцизионные методы лечения
Аннотация
В обзоре литературы представлен анализ эффективности лечения интраэпителиальных цервикальных неоплазий с использованием фотодинамической терапии (ФДТ). Основными методами, применяемыми в лечении предраковых заболеваний шейки матки, являются эксцизия и конизация. Эффективность хирургических методов, по данным разных авторов, колеблется от 45 до 97%, а частота рецидивирования достигает 30-50%. Общепринятые методики терапии часто не предусматривают комплексного подхода для достижения противовирусного эффекта и проведения этапа реабилитации после эксцизионного вмешательства, что может обусловливать рецидив заболевания. После хирургического лечения до 20% женщин остаются ВПЧ-положительными. Персистенция вируса - основной фактор риска развития рецидива после проведенного хирургического лечения. ФДТ является одним из перспективных и высокотехнологичных методов лечения предраковых заболеваний шейки матки. Преимущество ФДТ заключается в возможности воздействия на все локализации с целью эрадикации ВПЧ. Использование данного метода способствует успешному результату лечения патологических очагов на слизистой оболочке шейки матки, эффективность и безопасность ФДТ обеспечиваются избирательностью воздействия на ткани. В процессе лечения не повреждаются нормальные окружающие ткани, не происходит грубого рубцевания и стеноза цервикального канала, тем самым ФДТ позволяет сохранить нормальные ана-томо-функциональные характеристики шейки матки, что немаловажно для женщин репродуктивного возраста. Таким образом, представленная информация позволит акцентировать внимание на применении ФДТ в лечении заболеваний шейки матки и в дальнейшем широко использовать данный метод в клинической практике.
photodynamic therapy in the treatment of cervical precancerous diseases. literature review
O.V. Trishchenkova, N.V. Zarochentseva, E.A. Chulkova
Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology
For correspondence:
Nina V. Zarochentseva, ninazar11@mail.ru
For citation:
Trishchenkova O.V., Zarochentseva N.V., Chulkova E.A. Photodynamic therapy in the treatment of cervical precancerous diseases. Literature review. Issues of Practical Colposcopy & Genital Infections. 2022; (2): 50-54. 10.46393/27826392_2022_2_50
Key words:
photodynamic therapy, fluorescent diagnostics, human papillomavirus, cervical intraepithelial neoplasia, excisional methods of treatment
50
ВОПРОСЫ ПРАКТИЧЕСКОЙ КОЛЬПОСКОПИИ. ГЕНИТАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ / ВЫПУСК № 2, 2022
\\
Annotation
The literature review presents an analysis of the effectiveness of treatment of intraepithelial cervical neoplasia using photodynamic therapy (PDT). The main methods used in the treatment of precancerous diseases of the cervix are excision and conization. The effectiveness of surgical treatment, according to various authors, ranges from 45 to 97%, and the recurrence rate reaches 30-50%. Generally accepted methods of therapy often do not provide for an integrated approach to achieve an antiviral effect and conduct a rehabilitation stage after excision intervention, which can also cause a relapse of the disease. After surgical treatment, up to 20% of women remain HPV-positive. The persistence of the virus is the main risk factor for the development of relapse after surgical treatment. PDT is one of the promising and high-tech methods of treating precancerous diseases of the cervix. The advantage of PDT is the ability to influence all localizations in order to eradicate HPV. The use of this method contributes to the successful outcome of the treatment of pathological foci on the mucous membrane of the cervix, the effectiveness and safety of PDT is ensured by the selectivity of exposure to tissues. During treatment, normal surrounding tissues are not damaged, there is no rough scarring and stenosis of the cervical canal, thereby PDT allows you to maintain normal anatomical and functional characteristics of the cervix, which is quite important for women of reproductive age. Thus, the presented information will allow to focus on the use of PDT in the treatment of cervical diseases, and in the future to widely use this method in clinical practice.
Рак шейки матки (РШМ) - широко распространенное во всем мире заболевание, которое, согласно последним данным, на протяжении длительного времени стабильно занимает высокое пятое место в структуре онкологической заболеваемости женщин. По данным Международного агентства по изучению рака, в 2020 г. в мире было зарегистрировано 603 863 новых случая РШМ, из которых 341 680 с летальным исходом. В структуре онкологической смертности женщин РШМ составляет 7,7%, пятилетняя выживаемость пациенток с РШМ в 2020 г. варьирует в разных странах от 37 до 77% [1]. Цервикаль-ные интраэпителиальные неоплазии шейки матки (CIN) представляют собой группу заболеваний, которые хара-теризуются нарушением созревания и дифференцировки многослойного плоского эпителия шейки матки. Возникновение и развитие CIN индуцируются персистенцией вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенно-го роста. Риск возникновения злокачественной опухоли у пациенток с плоскоклеточными интраэпителиальными неоплазиями в 20 раз выше, чем у здоровых женщин [2]. В мире, по данным ВОЗ, цервикальные интраэпителиальные неоплазии тяжелой степени (HSIL/CIN II-III) за год выявлены более чем у 8,5 млн женщин.
Основными методами, применяемыми в лечении тяжелых дисплазий шейки матки, являются эксцизия и конизация. Эффективность лечения HSIL хирургическими методами, по данным разных авторов, колеблется от 45 до 97%, а частота рецидивирования достигает 30-50% [3]. Сформировавшиеся тенденции в лечении больных с CIN в основном направлены на удаление патологического очага, что приводит к избыточной, в ряде случаев необоснованной, хирургической агрессии c развитием осложнений, в том числе анатомической несостоятельности шейки матки, невынашивания беременности и осложненного течения родов. Общепринятые методики терапии часто не предусматривают комплексного подхода для достижения противовирусного эффекта и проведения этапа реабилитации после эксцизион-ного вмешательства, что также может обусловливать рецидив заболевания. Поэтому поиск новых высокотехнологичных методов лечения в гинекологии, направлен-
ных на улучшение результатов лечения и предотвращение рецидивов предраковых заболеваний шейки матки, остается актуальным.
Одним из таких перспективных и высокотехнологичных методов является фотодинамическая терапия (ФДТ). Это один из наименее инвазивных методов, при котором нетоксичные фотосенсибилизаторы (ФС) вводят системно или применяют локально (местно в виде мази или геля) с последующей их активацией светом определенной длины волны в присутствии клеточного кислорода. Основной механизм действия ФДТ заключается в том, что при взаимодействии молекулы ФС и кванта света через каскад фотодинамических реакций образуются активные формы кислорода. В первую очередь это син-глетный кислород, который, повреждая мембрану клетки и ее внутренние структуры, запускает перекисное окисление липидов, приводящее к гибели клеток. Опухолевые клетки поглощают ФС значительно активнее, чем здоровые, что обеспечивает избирательное противоопухолевое действие ФДТ с максимальным сохранением здоровых тканей. Помимо этого, важную роль играет нарушение кровообращения за счет повреждения эндотелия сосудов опухолевой ткани [4, 5] (рисунок).
Флуоресцентная диагностика, также основанная на применении ФС, успешно применяется с целью ранней диагностики патологического очага, а также для уточнения его границ, выявления дополнительных очагов при проведении хирургического лечения с целью более радикального удаления и уменьшения вероятности возникновения рецидивов.
| Лазерное излучение 430-470 нм
Гибель клетки, накопившей ФС
3 к
э HÜ рш
Накопление клеткой ФС | Образование
синглетного кислорода
О2 3О2
Механизм фотодинамической терапии
вопросы ПРАКТИЧЕСКОЙ КОЛЬПОСКОПИИ. ГЕНИТАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ / ВЫПУСК № 2, 2022
51
#/
На протяжении всей своей истории существования развитие метода ФДТ шло по двум путям. Первый заключался в поиске «идеального» ФС. Он должен был обладать высокой тропностью и селективностью накопления в патологической ткани, быстрой фармакоди-намикой и низкой кожной фототоксичностью. Второй путь - это создание мощных источников света и совершенствование световолоконной оптики для доставки излучения к патологическим тканям [6].
Фотосенсибилизаторы в зависимости от времени разработки и физико-химических характеристик принято делить на три поколения:
• первое поколение - порфирины (Фотофрин, Фо-
тогем, 5-аминолевулиновая кислота);
• второе поколение - фталоцианины (Фотосенс);
• третье поколение - хлорины (Радахлорин, Фотолон).
Порфирины разработаны в XIX веке. Первым препаратом был ройшег sodium. Это фармсоединение для достижения желаемого фотодинамического эффекта требовало использования больших доз, снижения которых добились путем очистки с получением Фотофрина, широко используемого в онкологии для лечения рака и предраковых состояний. Однако препарат все еще представлял собой сложную смесь молекул с относительно плохой селективностью тканей, низким поглощением света и плохим проникновением света в ткани. Для преодоления этих ограничений были разработаны ФС второго поколения -фталоцианины, обладающие лучшим накоплением в опухоли и более низкой общей дозой, что привело к более быстрому очищению лекарственного препарата и снижению светочувствительности кожи от недель до дней. ФС третьего поколения - хлорины - являются модифицированными фармсо единениями второго поколения. В отличие от ФС первого и частично второго поколения современные ФС активируются светом в длинноволновой красной области спектра (650-680 нм), который глубже проникает в ткани, более избирательно накапливаются в опухолевой ткани и быстрее выводятся из организма. Препараты хлориново-го ряда, такие как Радахлорин (Radachlorin) (Рада-Фарма), уже выпускаются в различных готовых формах: раствор для внутривенного введения 0,35% и гель Радахлорин для наружного применения, что позволяет более точно рассчитывать дозу введения и повышает терапевтический эффект лечения. Радахлорин (Radachlorin) представляет собой модифицированную природную смесь хлоринов из микроводоросли рода Spirulina. Субстанция Радахлори-на представляет собой 7%-ный водный раствор (жидкий экстракт хлоринов), содержащий натриевые соли: хлорин е6 (80-90%), пурпурин-5 (5-20%) и пурпурин-18, который в щелочной среде постепенно превращается в хлорин р6. Хлорин е6 обладает выраженной водорастворимостью и является солюбилизирующим средством для двух более гидрофобных хлоринов, что улучшает стабильность препарата при хранении [7, 8].
Таким образом, препараты третьего поколения уже начали приближаться по своим параметрам к «идеальному» ФС.
Учитывая опыт многолетнего использования ФДТ в медицине, можно констатировать, что на начальном этапе становления ФДТ применялась и разрабатывалась как метод лечения ранних форм злокачественных новообразований, а также как одна из составляющих комбинированной паллиативной терапии рака различных локализаций [7]. По мере развития и изучения метода, открытия и разработки новых сенсибилизаторов ФДТ не только стала признаным методом терапии злокачественных опухолей, но и нашла свое применение в терапии широкого спектра заболеваний неопухолевой природы.
Возможности ФДТ в лечении цервикальной онкологической патологии стали исследоваться с 90-х гг. прошлого столетия. В клинических исследованиях ФДТ зарекомендовала себя перспективным органосохраняю-щим высокоселективным методом лечения интраэпите-лиальной неоплазии шейки матки и раннего инвазивно-го РШМ. Мировой опыт применения ФДТ показывает несомненные преимущества данного метода - сохранение здоровой ткани, меньшая выраженность болевого синдрома, отсутствие риска развития кровотечения, возможность сочетанного применения с другими методами лечения, возможность проведения повторных курсов лечения без риска развития осложнений. В настоящее время используют несколько типов ФС, однако следует отметить, что отсутствуют данные клинических исследований, в рамках которых проводилось бы сравнение эффективности этих ФС в лечении CIN или цервикальной инфекции ВПЧ [8]. После хирургического лечения до 20% женщин остаются ВПЧ-положительными. Пер-систенция вируса является основным фактором риска развития рецидива после проведенного хирургического лечения. Основное воздействие при хирургическом лечении направлено только на клинические поражения без затрагивания мультифокальных очагов со скрытой латентной или субклинической формой папиллома-вирусной инфекции, частой недостаточной глубиной деструкции. Поэтому актуальной проблемой остается разработка методов лечения, позволяющих добиться не только удаления патологической ткани, но и элиминации вируса со всех слизистых оболочек половых путей, к которым ВПЧ является тропным. Преимуществом ФДТ является возможность воздействия на все локализации с целью эрадикации ВПЧ [3].
В гинекологии к официально зарегистрированным показаниям для применения ФДТ относятся: дис-плазия шейки матки I—II-III степени, рак in situ, фоновые заболевания шейки матки, а также комплексное лечение хронических дистрофических заболеваний вульвы. В Российской Федерации применение ФДТ относится к высокотехнологичной медицинской помощи (ВМП). Однако в рамках ВПМ по программе обязательного медицинского страхования получить такую процеду могут только пациенты со злокачественными образованиями шейки матки, эндометрия, вульвы и влагалища. По данным литературы, основное применение ФДТ —
\\
это лечение больных с CIN I—II. Ограниченное применение ФДТ при тяжелой дисплазии шейки матки, вероятно, обусловлено опасениями малигнизации процесса.
Тем не менее А.З. Хашукоева и соавт., которые в своем исследовании отказались от применения радиоволновой конизации у больных CIN III в силу технических ограничений метода и проводили больным ФДТ с системным применением ФС, получили полный эффект в 90% случаев [9].
D. Li и соавт. показали высокую эффективность ФДТ с применением ФС на основе хлорина е6 при лечении женщин с плоскоклеточным интраэпители-альным повреждением шейки матки тяжелой степени (HSIL) [10]. А в работе M.C. Choi и соавт. указана 98%-ная эффективность ФДТ при CIN III [11].
Обнадеживающие результаты ФДТ в лечении CIN II-III получены при местном нанесении гексилового эфира аминолевулиновой кислоты (HAL) с использованием световой дозы 100 Дж/см2 и длине волны лазерного излучения 633 нм. Такой подход позволил достичь полной регрессии в 50% случаев при CIN II и в 43% случаев при CIN III [12].
E.В. Филоненко и соавт. представили результаты клинического исследования эффективности ФДТ с Ра-дахлорином у 30 пациенток с предопухолевой и опухолевой патологией шейки матки. В группах с клиническим диагнозом «эрозия шейки матки, дисплазия II степени» полная регрессия отмечена во всех наблюдениях. После первого курса ФДТ в группе пациенток с диспла-зией III степени полная регрессия достигнута в 77% случаев [13].
Большой интерес также представляют работы, в которых изучалось воздействие ФДТ на ВПЧ. В этих работах отмечается, что в 94-98% случаев происходит полная эрадикация ВПЧ [14-17]. По данным разных авторов, стойкий противовирусный эффект в течение длительного периода наблюдения отмечается у 93-97,5% пациенток, получивших лечение методом ФДТ. Важно, что эффект подавления ВПЧ описан как при ФДТ с системным введением ФС, так и при местном его нанесении [14]. Следует отметить, что в случае применения ФДТ с целью эрадикации папилломавирусной инфекции эффект достигнут в 94% случаев при использовании производного 5-аминолевулиновой кислоты, хотя при использовании ФС с целью лечения дисплазии эффективность не превышает 60% [18].
В исследовании Е.В. Гребенкиной и соавт. описан опыт лечения методом ФДТ 12 пациенток с диагнозом CIN II-III. ФС хлоринового ряда Фотолон вводили внутривенно в дозе 0,75-1,15 мг/кг массы тела, через 1,5-2 часа проводился сеанс облучения с использованием полипозиционной методики лазерного воздействия (плотность энергии лазерного излучения составила 150 Дж/см2, плотность мощности - 400-500 мВт/см2). Через 30 дней после лечения выполняли конизацию шейки матки с выскабливанием цервикального канала. По результатам гистологического исследования после-
операционного материала, эффект лечения у четырех пациенток был оценен как полная регрессия, у семи обнаружены мелкие очаги CIN I, у одной - очаги CIN II. У 8 из 10 ВПЧ-положительных больных после лечения была получена полная эрадикация ВПЧ [19].
P. Hillemanns и соавт. (2014) при ФДТ CIN II использовали гексиламинолевулинат в различных концентрациях (5, 1 и 0,2%) в виде аппликации мази на эк-тоцервикс (время экспозиции - 5 часов, длина волны излучения - 629 нм, плотность энергии - 100 Дж/см2) [16]. Для оценки противоопухолевой эффективности лечения выполняли биопсию шейки матки через 3 и 6 месяцев. Наилучшие результаты полной регрессии CIN II установлены в наблюдениях с 5%-ной концентрацией препарата (95%), в остальных случаях этот показатель составил 79% и не зависел от концентрации. Наиболее высокие результаты полной эрадикации ВПЧ зарегистрированы в случаях применения 5%-ной мази (83%), при использовании более низких концентраций препарата (1 и 0,1%) полная эрадикация ВПЧ отмечена лишь в 48 и 42% наблюдений соответственно. Таким образом, противовирусная эффективность гексиламинолевули-ната находится в прямой зависимости от концентрации препарата.
Большинство пациенток с интраэпителиальны-ми дисплазиями шейки матки - это женщины репродуктивного возраста, поэтому достаточно актуальным вопросом является влияние ФДТ на фертильность. Систематический обзор и метаанализ 168 рандомизированных клинических исследований, проведенный M.C. Choi и соавт., продемонстрировал эффективность ФДТ у пациенток с CIN I, II и III степени. Согласно обобщенным данным, 82% (804 из 980) пациенток достигли первичной полной ремиссии в конце трехмесячного периода наблюдения, что подтверждено данными цитологических и гистологических исследований. Ни одна из пациенток не была беременна на момент начала ФДТ, 6 женщин забеременели в течение трех месяцев после окончания лечения и родили доношенных здоровых младенцев [20]. В другом исследовании 15 пациенток c CIN смогли забеременеть после лечения методом ФДТ [21].
Большинство исследователей, как отечественных, так и зарубежных, рассматривают ФДТ в первую очередь как органосохраняющий метод лечения и предлагают его применение у женщин репродуктивного возраста в качестве альтернативы конизации, которая может вести к развитию истмико-цервикальной недостаточности и невынашиванию плода [22]. При этом в странах Европы ФДТ оценивается как экономически выгодная альтернатива хирургическому лечению дисплазии шейки матки, в первую очередь благодаря снижению расходов на лечение (возможно амбулаторное проведение терапии), отсуствию выраженных осложнений после проводимого лечения, короткому периоду восстановления и уменьшению осложнений беременности, возникающих вследствие конизации [23].
#/
Приведенные данные свидетельствуют о высокой 9. эффективности ФДТ преинвазивных заболеваний шейки матки как при внутривенном, так и при местном применении ФС. Результаты противовирусной эффективности ФДТ также представляют огромный интерес в свете 10. доказанной этиологической роли ВПЧ в цервикальном канцерогенезе и частоты встречаемости ВПЧ-инфек-ции в органах женской генитальной сферы. Применение ФДТ с противовирусной целью поможет снизить перси- 11. стирование ВПЧ-инфекции или реакции ее в тканях, что позволит снизить риск развития рецидива.
В целом имеющиеся на сегодняшний день сведения об эффективности и безопасности ФДТ, а также 12. удобство и простота применения метода, возможность применения ее как одного из этапов комбинированного лечения, дополнения и поддерживающей терапии ос- 13. новного хирургического метода, особенно при тяжелых и сочетанных поражениях плоского эпителия, позволяют рассматривать эту медицинскую технологию как наиболее перспективное направление в лечении различ- 14. ной степени выраженности интраэпителиальных поражений шейки матки.
Литература 15.
1. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L. et al. Global cancer statistics
2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortali- 16.
ty worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 2021; 71 (3): 209.
2. Sayed S.A., Naugler C., Chen G., Dickinson J.A. Cervical screening practices and outcomes for young women in re- 17. sponse to changed guidelines in Calgary, Canada, 20072016. J. Low Genit. Tract. Dis. 2021; 25 (1): 1-8.
3. Hoffman S.R., Le T., Lockhart A. et al. Patterns of persistent 18. HPV infection after treatment for cervical intraepithelial neoplasia (CIN): a systematic review. Int. J. Cancer. 2017;
141 (1): 8-23.
4. Filonenko E.V. The history of development of fluorescence 19. diagnosis and photodynamic therapy and their capabilities
in oncology. Russian Journal of General Chemistry. 2015;
85 (1): 211-216. 20.
5. Kyrgiou M., Mitra A., Arbyn M. et al. Fertility and early pregnancy outcomes after treatment for cervical intraepithelial neoplasia: systematic review and meta-analysis. BMJ.
2014; 349: g6192. 21.
6. Странадко Е.Ф. Исторический очерк развития фотодинамической терапии. Лазерная медицина. 2002; 6 (6): 4-8.
7. Филоненко Е.В., Серова Л.Г., Иванова-Радкевич В.И. 22. Результаты III фазы клинических исследований препарата радахлорин для фотодинамической терапии предрака и начального рака шейки матки. Biomedical Photonics. 2015; 4 (3): 36-42. 23.
8. Зароченцева Н.В., Филоненко Е.В., Баранов И.И. и др. Флуоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия: перспективность применения в гинекологической и онкогинекологической практике. Российский вестник акушера-гинеколога. 2021; 21 (3): 37-45.
Хашукоева А.З., Отдельнова О.Б., Рехвиашвили С.А. Возможности фотодинамической терапии в лечении гинекологических заболеваний. Вестник Российского государственного медицинского университета. 2009; 4: 107-110. Li D., Zhang F., Shi L. et al. Treatment of HPV infection-associated low grade cervical intraepithelial neoplasia with 5-aminolevulinic acid mediated photodynamic therapy. Photodiagnosis Photodyn. Ther. 2020; 32: 101974. Choi M.C., Jung S.G., Park H. et al. Photodynamic therapy for management of cervical intraepithelial neoplasia II and III in young patients and obstetric outcomes. Lasers Surg. Med. 2013; 45 (9): 564-572.
Larkin A.I., Trukhanov K.A. Оперативный анализ сложных медицинских состояний методами фотоники. Biomedical Photonics. 2018; 7 (1): 28-31. Филоненко Е.В., Трушина О.И., Новикова Е.Г. и др. Фотодинамическая терапия в лечении интраэпители-альных неоплазий шейки матки, вульвы и влагалища. Biomedical Photonics. 2020; 9 (4): 31-39. Давыдов А.И., Шахламова М.Н., Лебедев В.А. Риски рецидивов папилломавирусной инфекции и методы их профилактики. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2020; 19 (3): 101-106. Park Y.K., Park C.H. Clinical efficacy of photodynamic therapy. Obstet. Gynecol. Sci. 2016; 59 (6): 479-488. Hillemanns P., Petry K.U., Soergel P. et al. Efficacy and safety of hexaminolevulinate photodynamic therapy in patients with low-grade cervical intraepithelial neoplasia. Lasers Surg. Med. 2014; 46 (6): 456-461.
Дуванский Р.А., Торчинов А.М. ФДТ неопухолевых заболеваний шейки матки с препаратом радагель. Biomedical Photonics. 2015; 4 (S1): 58-59. Новикова Е.Г., Трушина О.И. Фотодинамическая терапия в профилактике ВПЧ-ассоциированных рецидивов начального рака шейки матки. Акушерство и гинекология. Новости. Мнения. Обучение. 2018; 1 (19): 34-43. Гребенкина Е.В., Гамаюнов С.В., Кузнецов С.С. и др. Фотодинамическая терапия заболеваний шейки матки. Фотодинамическая терапия и фотодиагностика. 2014; 3 (2): 12-14. Gomes A.T.P.C., Fernandes R., Ribeiro C.F. et al. Synthesis, characterization and photodynamic activity against bladder cancer cells of novel Triazole-Porphyrin derivatives. Molecules. 2020; 25 (7): 1607.
Istomin Yu.P., Lapzevich T.P., Chalau V.N. et al. Photodynamic therapy of cervical intraepithelial neoplasia grades II and III with Photolon. Photodiagnosis. Photodyn. Ther. 2010; 7 (3): 144-151.
Аминодова И.П., Посисеева Л.В., Лебедева М.Г., Пога-сов А.Г. Современные аспекты лечения ВПЧ-ассоции-рованных заболеваний шейки матки. Вестник РУДН. Медицина. 2016; 2: 82-86.
Soergel P., Makowski L., Makowski E. et al. Treatment of high grade cervical intraepithelial neoplasia by photodynamic therapy using hexylaminolevulinate may be costef-fective compared to conization procedures due to decreased pregnancy-related morbidity. Lasers Surg. Med. 2011; 43 (7): 713-720.
