CC BY
251
УДК: 616-006.81+615.849.19
ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ДИССЕМИНИРОВАННОМ МЕЛАНОМЫ С ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОМ «ФОТОЛОН»
М.А. Каплан, Г.Т. Кудрявцева, В.Н. Капинус, И.Г Закурдяева, О.В. Боргуль
Медицинский радиологический научный центр РАМН, г. Обнинск 249036, Калужская обл., г. Обнинск, ул. Королёва, 4, e-mail: zakur60@mail.ru, mrrc@mrrc.obninsk.ru
Проведена оценка эффективности фотодинамической терапии (ФДТ) с препаратом Фотолон в дозе 1,0-2,0 мг/кг массы тела у 21 больного меланомой кожи, которые по стадиям заболевания распределились следующим образом: II стадия - 2 (9,5 %), III стадия - 1 (4,8 %), IV стадия - 18 (85,7 %). Сеанс системной ФДТ проводился на лазерном аппарате «Аткус-0,4» (662 нм) с мощностью на выходе 10-20 мВт. Сеанс очагового облучения опухоли проводили через 3 ч после введения фотосенсибилизатора на лазерном аппарате «Латус 2» (666 нм) с плотностью мощности 300-500 мВт/см2 (при дистанционном облучении) и 700-800 мВт/см2 (при контактном облучении). К опухолям подводилась световая энергия от 600 до 900 Дж/см2 в течение 1-2 сеансов облучения с одного или нескольких полей. Частота объективных ответов составила 65,6 %, стабилизация длительностью более 6-8 нед - 21,3 %, лечебный эффект был достигнут в 86,9 % наблюдений. Лечение внутрикожных образований оказалось более эффективным. При проведении системной и очаговой ФДТ общая 6-месячная выживаемость составила 30,4 ± 13,8 %.
Ключевые слова: меланома кожи, фотодинамическая терапия.
PHOTODYNAMIC THERAPY OF DISSEMINATED MELANOMA WITH PHOTOSENSITIZER PHOTOLON M.A. Kaplan, G.T. Kudryavtseva, V.N. Kapinus, I.G. Zakurdyaeva, O.V Borgul
Institution of the Russian Academy of Medical Sciences Medical Radiological Research Center of RAMS (MRRC RAMS),
Obninsk, Russia e-mail: zakur60@mail.ru, mrrc @ mrrc.obninsk.ru
The efficacy of photodynamic therapy (FDT) with photosensitizing agent (Photolon) given at a dose of 1,0-2,0 mg/kg of a body mass was assessed in 21 patients with skin melanoma. Stage II skin melanoma was registered in 2 (9,5 %) patients, stage III in 1 (4,8 % ) patient and stage IV in 18 (85,7 %) patients. For systemic irradiation, Atkus-0.4 laser apparatus (662 nm) with output power of 10-20 mW was used. Focal irradiation was performed 3 hours after administration of the photosensitizer using Latus 2 laser apparatus (666 nm) with power density of 300-500 mW/cm2 (for external irradiation) and 700-800 mW/cm2 (for contact irradiation). Light with energy from 600 to 900 J/cm2 was delivered to the target for one or two sessions. The rate of objective responses was 65,6 %. Stabilization lasted more than 6-8 weeks was observed in 21,3 % of cases. Therapeutic effect was achieved in 86,9 % of cases. Treatment of intradermal tumors was found to be more effective. The overall 6-month survival rate was 30,4 ± 13,8 % for patients who received systemic and focal FDT.
Key words: skin melanoma, photodynamic therapy.
В настоящее время практически во всех регионах мира зафиксирован устойчивый и интенсивный факт заболеваемости населения меланомой кожи. Для этой злокачественной опухоли, независимо от степени местной распространенности, характерно частое развитие отдаленных метастазов. За последние 30 лет не достигнуто улучшения показателей выживаемости больных с диссеминированной меланомой. Средняя продолжительность жизни больных, страдающих этим недугом, колеблется от 6 до 9 мес, при показателях 5-летней выживаемости менее 18 % [2, 4, 5]. На сегодняшний день лекарственная противоопу-
холевая и иммунотерапия являются ведущими направлениями в лечении метастатической меланомы. Проводятся широкомасштабные исследования возможностей генной инженерии, вакцинотерапии, моноклональных антител и др., по которым получены лишь предварительные результаты. Вместе с тем, несмотря на определенные успехи в лечении данной патологии, не наблюдается убедительного улучшения отдаленных результатов [1, 3]. Недостаточная эффективность известных в настоящее время методов лечения диссеминированных форм меланомы является предпосылкой для продолжения научных исследований в этой области
и поисков новых путей повышения эффективности лечения.
В последние 10-15 лет интенсивно разрабатывается принципиально новый метод лечения рака - фотодинамическая терапия (ФДТ). В основе метода лежит способность некоторых веществ (фотосенсибилизаторов) в сочетании со световым облучением определенной длины волны вызывать деструкцию опухолевой ткани. Положительные результаты получены при лечении рака кожи, метастазов в кожу меланомы, рака молочной железы. Использование лазерной техники позволило применить ФДТ у больных раком легкого, мочевого пузыря, пищевода, желудка. В России в качестве фотосенсибилизаторов используют фотофрин-1, фотофрин-2, фотосенс. Однако эти препараты имеют ряд недостатков, к которым относятся медленное и относительно низкое накопление в опухолевой ткани, длительная кожная фототоксичность, что ограничивает их широкое применение. Этих недостатков лишены фотосенсибилизаторы группы хлоринов, в частности Фотолон. Активным началом Фотолона является 18 -карбокси-20-(карбоксиметил)-8-этенил-13 -этил-2,3-дигидро-3,7,12,17-тетраметил-21Н, 23Н порфин-2-пропионовой кислоты)-хлорина Е6 тринатриевая соль, вспомогательное вещество
- поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский 12600 ± 2700. Фотолон представляет собой лиофилизированную сухую пористую массу зеленовато-черного цвета, допускается фиолетовый оттенок и предназначен для фото-динамической терапии злокачественных опухолей. Активное вещество Фотолона - хлорин Е6 избирательно накапливается в злокачественных опухолях и при локальном воздействии монохроматического света с длиной волны 666 нм обеспечивает фотосенсибилизирующий эффект, приводящий к повреждению опухолевой ткани. После внутривенного введения Фотолона максимальные количества препарата в опухоли регистрируются через 3 ч с момента введения, затем концентрация активного вещества медленно снижается. Через 24 ч после внутривенного введения Фотолона в крови обнаруживаются следовые количества препарата. Экспериментальные исследования свойств Фотолона, разработанного НФЦ АО «Белмедпрепараты», проведены в
НИИ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова и в Медицинском радиологическом научном центре, г. Обнинск. Доклинические исследования противоопухолевой активности Фотолона были проведены на крысах с перевивными опухолями, различными по гистогенезу и скорости роста: саркомой М-1 (Са М-1), саркомой 45 (Са-45), альвеолярным раком печени (РС-1) и карциносаркомой Уокер 256 (У-256), а также на мышах с химически индуцированной метилхолантреном саркомой. Применение Фотолона позволило достичь полного некроза опухоли в подавляющем большинстве случаев, существенно увеличить продолжительность жизни животных в сравнении с контролем. Уровень накопления фотосенсибилизатора в опухоли в 2-20 раз выше, чем в здоровой ткани. Достоинством препарата является его быстрое выведение из организма: спустя 24 ч после внутривенного введения в крови обнаруживаются следовые количества препарата. Клинические испытания Фотолона показали его эффективность при ФДТ рака кожи (базальноклеточный, плоскоклеточный, метатипический рак кожи), рака губы, рака молочной железы с метастазами в кожу, меланомы с метастазами в кожу.
Целью работы явилось изучение возможности использования ФДТ с препаратом Фотолон при лечении диссеминированной меланомы кожи.
Материал и методы
Для изучения эффективности ФДТ с препаратом Фотолон была сформирована группа из 21 пациента, страдающих диссеминированной меланомой кожи. Из них - 11 мужчин и 10 женщин в возрасте от 18 до 76 лет. Средний возраст больных - 46,7 года (табл. 1).
По стадиям заболевания больные распределились следующим образом: II стадия -2 (9,5 %), III стадия - 1 (4,8 %), IV стадия - 18 (85,7 %) больных, т.е. подавляющее число пациентов имели отдаленные метастазы в коже, мягких тканях, лимфатических узлах - 10 (47,6 %), в легких - 4 (19,0 %), в других висцеральных органах - 4 (19,0 %). Диагноз меланомы кожи был верифицирован морфологически во всех наблюдениях. В преобладающем большинстве наблюдений первичная опухоль ло-
м.а. каплан, г .т. Кудрявцева, в.н. капинус и др.
58 --------------------------------------------------------------------------------------------------------
Таблица 1
Распределение больных по возрасту и полу
Пол Возраст (лет)
18-30 31-50 51-70 71-80
Мужчины 2 6 3 -
Женщины 1 3 5 1
кализовалась на коже туловища - 8 (38,1 %) и конечностей - 7 (33,3 %), реже - на коже головы и шеи - 4 (19,1 %). В 2 (9,5%) наблюдениях установить локализацию первичной опухоли не удалось. Большинству пациентов - 8 (38,1 %), включенных в исследование, ранее было проведено комбинированное лечение (хирургическое иссечение, лучевая терапия, полихимиотерапия), в 7 (33,3 %) случаях проводилось хирургическое лечение с последующей химиотерапией или иммунотерапией, в 3 (14,3 %) - произведено только иссечение опухоли, в 2 (9,5 %) - лучевая терапия в сочетании с полихимиотерапией. Очаговая ФДТ с Фотолоном была проведена у 2 (2 очага) больных по поводу первичной меланомы кожи, у 6 (12 очагов) - по поводу локального рецидива, в остальных наблюдениях (47 очагов) имели место метастазы в коже и мягких тканях, чаще множественные. Преобладающей локализацией метастазов у пациентов были мягкие ткани и кожа - 47 очагов у 11 больных, метастазы в регионарные и не регионарные лимфатические узлы - у 5, в печень - у 2 , в легкие - у 5 пациентов.
С целью оценки степени тяжести заболевания использовали шкалу ECOG (в баллах): 1 балл - легкая; 2 балла - умеренная; 3 балла -тяжелая. Величины названного показателя колебались в диапазоне 0-2 балла, и в среднем для 21 пациента его уровень составил 0,67 ± 0,11. Степень тяжести заболевания у 11 (52,4 %) больных была тяжелой, у 7 (33,3 %) - средней, у 3 (14,3 %) - легкой.
Схема проведения лечения определялась индивидуально в зависимости от течения патологического процесса и в соответствии с инструкцией по клиническому изучению препарата Фотолон. Раствор Фотолона готовили ex tempore. Препарат применяли в дозе 1,0-2,0 мг/кг массы тела больного. Рассчитанную дозу Фотолона растворяли в 100-200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и вводили внутривенно капельно в
течение 40 мин. Лазерное облучение пациентам в исследуемой группе проводилось по следующим методикам: 1 - очаговое дистанционное или контактное облучение; 2 - системное внутривенное облучение. Сеанс системной ФДТ проводился на лазерном аппарате «Аткус-0,4» (662 нм) с мощностью на выходе 10-20 мВт. Сеанс очагового облучения опухоли проводили через 3 ч после введения фотосенсибилизатора на лазерном аппарате «Латус 2» (666 нм) с плотностью мощности 300-500 мВт/см2 (при дистанционном облучении) и 700800 мВт/см2 (при контактном облучении) с помощью гибких моноволоконных световодов с линзой. К опухолям подводилась световая энергия от 600 до 900 Дж/см2 в течение 1-2 сеансов облучения с одного или нескольких полей, в зависимости от клинической и морфологической формы, глубины инфильтрации опухолевого процесса.
В 16 наблюдениях была проведена очаговая ФДТ, в 5 - системная ФДТ, из них у 15 пациентов -сочетание очаговой и системной ФДТ. Общее количество проведенных сеансов очаговой ФДТ -31, системной ФДТ - 63. Фотолон при введении в терапевтических дозах обладает слабо выраженной системной фототоксичностью. В связи с этим больные после проведения ФДТ с Фото-лоном в течение 2-3 сут избегали солнечного и УФ-облучения.
Непосредственный эффект лечения оценивался на основании данных о динамике изменения размеров опухолевых очагов после ФДТ. Оценка эффективности ФДТ проводилась по следующим критериям:
- полная регрессия (ПР) - полное исчезновение визуальных признаков опухолевого роста через 1 мес после лечения;
- частичная регрессия (ЧР) - уменьшение размеров опухоли (или суммы площадей опухолевых образований) на 50 % и более, установленное через месяц после лечения;
- стабилизация (Ст) - уменьшение размеров опухоли (или суммы площадей) менее чем на 50 % или отсутствие изменений;
- прогрессирование (Пр) - увеличение размеров опухоли (хотя бы одного из очагов) на 20 % или появление новых.
Продолжительность регрессии измеряли со времени первой документированной даты ПР или ЧР и до первой даты, когда было объективно зарегистрировано прогрессирование или рецидив. Время до прогрессирования рассчитывали как период от начала терапии и до того момента, когда удовлетворяются критерии прогрессирования. Общая выживаемость рассчитывалась методом динамического анализа на основании построения таблиц дожития.
Статистический анализ полученных результатов проводился с помощью компьютерных статистических программ Excel 1998 и Statistica. В статистический анализ включались данные по всем больным, удовлетворяющим критериям включения. Уровень достоверности различий принимается равным 0,05. Все данные представлены в виде (М ± m).
Результаты и обсуждение
Эффективность фотодинамической терапии была оценена у всех пациентов по данным визуального осмотра, ультразвукового исследования, рентгенографии, компьютерной томографии и по динамике жалоб. При очаговой ФДТ у больных отмечались признаки фотохимических реакций, протекающих в опухолях: гиперемия в зоне облучения, побледнение кожных покровов над и вокруг опухоли, формирующиеся за счет нарушения кровообращения в опухоли, точечные геморрагии, отек тканей. В процессе облучения больные ощущали жжение от незначительного до выраженного и боль различной степени. Впоследствии в зоне облучения формировался струп, который отторгался через 4-6 нед.
Сроки наблюдения за больными составляли от 1 до 13 мес. Очаговая дистанционная и контактная ФДТ с Фотолоном была проведена в 2 наблюдениях по поводу первичной меланомы кожи, в 12 - по поводу локального рецидива, в 35 - по поводу метастазов в коже и в 12 - по поводу метастазов в мягких тканях, т.е. на 61 опухолевый очаг
Через 1-2 мес после проведения очаговой ФДТ полная регрессия была достигнута у 7 (11,5 %) пациентов с поражением кожи (первичная опухоль, локальный рецидив и метастазы в коже), частичная регрессия - у 33 (54,1%) пациентов с поражением кожи и мягких тканей. Частота объективных ответов (ПР + ЧР) составила 65,6 %. Стабилизация длительностью более 6-8 нед зарегистрирована в 13 (21,3%) очагах. Таким образом, лечебный эффект (ПР + ЧР + Ст) был достигнут в 86,9 % наблюдений. Следует отметить, что при сравнении эффективности очаговой ФДТ выявлена зависимость результатов лечения от локализации очага (кожа или мягкие ткани). Лечение внутрикожных образований более эффективно: в 14,3 % случаев наблюдалась полная регрессия, в 57,1 % - частичная регрессия, в 14,3 % - стабилизация, в
14.3 % - прогрессирование. При этом объективный ответ был получен в 71,4 %, лечебный - в
85.7 % наблюдений. При лечении метастазов в мягких тканях получены следующие результаты: случаев ПР не наблюдалось, ЧР отмечена у
41.7 %, стабилизация - у 50,0 %, прогрессирование - у 8,3 % больных. При этом объективный ответ был получен в 41,7 %, лечебный -в 91,7 % случаев.
При мониторинге за пациентами, не имевшими поражения головного мозга к моменту начала ФДТ, появление церебральных метастазов зарегистрировано у 8 (38,0 %) пациентов. Наблюдение за ними от 1 до 9 мес показало, что медиана времени до прогрессирования у больных с метастазами в кожу (появление новых очагов в местах, где не проводилась ФДТ) составила 2,1 ± 0,5 мес, а до прогрессирования с метастазами в висцеральные органы -6,8 ± 1,9 мес. Причем лечебный эффект (ПР) в отношении метастатических образований в коже после проведения очаговой ФДТ у всех больных сохранялся. Медиана продолжительности лечебного эффекта в исследуемой группе больных составила 4,8 ± 1,0 мес. Общая (кумулятивная) 6-месячная выживаемость, рассчитанная методом динамического анализа на основании построения таблиц дожития, -
30.4 ± 13,8 %.
Таким образом, фотодинамическая терапия диссеминированной меланомы с фотосенси-
билизатором Фотолон является достаточно эффективным методом. При проведении очаговой ФДТ с использованием фотосенсибилизатора Фотолон у больных диссеминированными формами меланомы кожи отмечается удовлетворительный местный терапевтический эффект, который наиболее выражен при лечении метастазов в кожу (объективный ответ составил 65,6 %), а при проведении системной и очаговой ФДТ общая 6-месячная выживаемость составила 30,4 ± 13,8 %.
ЛИТЕРАТУРА
1. AtkinsM.B., OBoyleK.R., Sosman J.A. et al. Multiinstitutional phase II trial of intensive combination chemoimmunotherapy for metastatic melanoma // J. Clin. Oncol. 1994. Vol. 12. P. 1553-1560.
2. Balch CM., Reinigen D.S., Kirkwood JM. et al. Cutaneous melanoma. In Cancer: Principles and Practice of Oncology (ed. 5) / Eds. V.T. De Vita, S. Hellman, S.A. Rosenberg. Philadelphia, PA, Lippincott, 1997. P. 1935-1993.
3. Dillman R.O., Oldham R.K., Bart NM. et al. Continuous interleukin-2 and tumor infiltrating lymphcetes as treatmen of advanced melanoma: A national biotherapy study group trial // Cancer (Philad.). 1991. Vol. 68. P. 1-8.
4. Gimotty P.A., Botbyl J., Soong SJ. et al. A population-based validation of the American Joint Committee on Cancer melanoma staging system // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. P. 8065-8075.
5. Thompson J.F., Scolyer R.A., KeffordR.F. Cutaneous melanoma // Lancet. 2005. Vol. 365. P. 687-701.
Поступила 27.04.09
