CC BY
35
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
© Коллектив авторов, 2016
А.И. Сафина1, Г.А. Абдуллина2, М.А. Даминова12
ФОРМИРОВАНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА, РОДИВШИХСЯ ГЛУБОКО НЕДОНОШЕННЫМИ
1Казанская государственная медицинская академия, 2Городская детская больница № 1, г. Казань, РФ
Дети, рожденные с очень низкой массой тела (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ), имеют высокий риск развития хронической болезни почек (ХБП). Цель исследования — комплексное изучение функций почек у глубоко недоношенных детей от момента выписки из неонатального стационара до 3-летнего возраста в зависимости от МТ при рождении. Проведено комплексное нефрологическое наблюдение 145 детей до достижения ими возраста 3 лет. Основная группа — 120 недоношенных детей с МТ при рождении менее 1500 г. В ней были выделены две подгруппы с учетом МТ при рождении: 1-я подгруппа — 78 недоношенных детей, родившихся с ОНМТ (1000—1500 г); 2-я подгруппа — 42 недоношенных ребенка, родившихся с ЭНМТ (менее 1000 г). Контрольная группа включала 25 условно здоровых доношенных детей. Период проведения исследования — 2013—2015 гг. У детей с ЭНМТ и ОНМТ до достижения ими возраста 3 лет развивалась нефрологическая патология, в структуре которой преобладали инфекции мочевой системы (38 и 14,1% соответственно, р<0,05), метаболические тубулоин-терстициальные нефропатии (33,2 и 14% соответственно, р<0,05), тубулоинтерстициальный нефрит (14,2 и 8,9% соответственно, р>0,05). У недоношенных детей в возрасте до одного года жизни наблюдается снижение клубочковой и канальцевой функции почек, о чем свидетельствуют низкие показатели скорости клубочковой фильтрации по креатинину и цистатину С, высокая мочевая экскреция а-рмикроглобулина и микроальбумина, высокая активность фер-ментурии (р<0,05). Чем меньше срок гестации при рождении, тем были более выражены мор-фофункциональные изменения в почках. У детей с ОНМТ показатели функции почек выравниваются к 3 годам, достигая уровня детей контрольной группы. Однако у детей с ЭНМТ к 3 годам жизни не достигается полное восстановление почечных функций.
Ключевые слова: недоношенные дети, хроническая болезнь почек, скорость клубочковой фильтрации, цистатин С, функции почек.
Цит.: А.И. Сафина, ГА Абдуллина, МА Даминова. Формирование хронической болезни почек у детей раннего возраста, родившихся глубоко недоношенными. Педиатрия. 2016; 95 (5): 8-14.
A.I. Safina1, G.A. Abdullina2, M.A. Daminova12
CHRONIC KIDNEY DISEASE FORMATION IN INFANTS BORN DEEPLY PRETERM
1Kazan State Medical Academy; 2City Children's Hospital №1, Kazan, Russia
Children born with very low birth weight (VLBW) and extremely low birth weight (ELBW) have a higher risk of chronic kidney disease (CKD) developing. Objective of the research — a comprehensive study of kidney function in extremely premature infants from the moment of discharge from the neonatal hospital up to 3 years depending on the birth BW. A complex neurological observation
8
Контактная информация:
Сафина Асия Ильдусовна - д.м.н., проф., зав. каф. педиатрии и неонатологии ГБОУ ДПО КГМА МЗ РФ Адрес: Россия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 36 Тел.: (843) 562-52-66, E-mail: safina_asia@mail.ru Статья поступила 4.08.16, принята к печати 19.09.16.
Contact Information:
Safina Asiya Ildusovna- MD., prof., Head
of Pediatrics and Neonatology Department,
Kazan State Medical Academy
Address: Russia, 420012, Kazan, Butlerova str., 36
Tel.: (843) 562-52-66, E-mail: safina_asia@mail.ru
Received on Aug. 4, 2016,
submitted for publication on Sep. 19, 2016.
of 145 children up to 3 years old was performed. The main group - 120 preterm infants with birth BW less than 1500 g. It was divided into two subgroups based on BW at birth: 1st subgroup - 78 preterm infants born with VLBW (1000-1500 g); 2nd subgroup - 42 preterm infants born with ELBW (less than 1000 g). The control group consisted of 25 apparently healthy full-term infants. The period of the study - 2013-2015. In children with ELBW and VLBW before the age of 3 years developed nephrology pathology, with domination of urinary system infection (38 and 14,1%, respectively, p<0,05), metabolic tubulointerstitial nephropathy (33,2 and 14%, respectively, p<0,05), tubulointerstitial nephritis (14,2 and 8,9%, respectively, p>0,05). In preterm infants under one year of age there is a decrease in glomerular and tubular kidney function, as evidenced by low glomerular filtration rate for creatinine and cystatin C, high urinary excretion of a1 microglobulin and microalbumin, high enzymuria activity (p<0,05). The lower the gestational age at birth, so were morphological changes in the kidneys more distinct. In children with VLBW renal function are aligned to 3 years, reaching the level of the control group children. However, in children with ELBW full recovery of renal function is not achieved to 3 years old age.
Keywords: preterm infants, chronic kidney disease, glomerular filtration rate, cystatin C, renal function.
Quote: A.I. Safina, GA. Abdullina, MA. Daminova. Chronic kidney disease formation in infants born deeply preterm. Pediatria. 2016; 95 (5): 8-14.
В связи с внедрением новых методов выхаживания и переходом на критерии живорождения, рекомендованные ВОЗ (приказ Мин-здравсоцразвития РФ 1687н от 27.12.2011 г.), в настоящее время отмечается увеличение удельного веса детей, рожденных недоношенными, в т.ч. с очень низкой массой тела (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) [1]. Эта категория детей отличается глубокой функциональной незрелостью всех органов и систем и низкими адаптационными возможностями организма [2, 3]. Так, у детей, рожденных с МТ при рождении менее 1500 г, имеется меньшее количество нефронов (олигонефрония), так как их число находится в прямой зависимости от гестационного возраста (ГВ) [4, 5]. Как следствие олигонефронии снижается функциональный почечный резерв и почки ребенка становятся более уязвимыми к внешним и внутренним воздействиям, т.е. «мишенью» для возможного «дополнительного» повреждения [6]. Задержка внутриутробного развития, хориоамнионит, антенатальное введение медикаментов, интенсивная терапия, воздействию которых подвергаются недоношенные дети после рождения, оказывают дополнительное негативное влияние на формирование нефронов, и, в конечном итоге, проявляются снижением функций почек [7]. Выраженная незрелость и снижение функций почек у недоношенных детей с ОНМТ и ЭНМТ при рождении определяют высокую вероятность развития инвалидизирующей патологии в более старшем возрасте.
Таким образом, недоношенность является фактором риска развития хронической болезни почек (ХБП) в отдаленном возрасте. ХБП определяется как повреждение почек или снижение их функции в течение 3 месяцев и/или более независимо от нозологического диагноза. Понятие и классификация стадий ХБП используется в современной нефрологии с 2002 г. по инициативе NKF-K/DOQI. В 2003 г. термин предложен для использования в детской нефрологии [8].
Последние национальные рекомендации по основным принципам скрининга, диагности-
ки, профилактики и подходов к лечению ХБП утверждены в 2012 г. [7]. Для установления диагноза ХБП необходимо наличие одного из критериев: стойкое снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2, наличие стойких маркеров повреждения почек (повышенная альбуминурия/протеинурия, стойкие изменения в осадке мочи, изменения электролитного состава крови и мочи, изменения почек по данным лучевых методов исследования) и/или патоморфологические изменения в почечной ткани, выявленные при прижизненной биопсии [8].
Одним из ранних маркеров повреждения почек является увеличение соотношения в моче альбумина на 1 г креатинина (альбумин-креати-ниновое соотношение - ЛОИ). На Лондонской конференции KDIGO 2009 г. была принята новая терминология для описания выраженности мочевой экскреции альбумина: А0 «оптимальный» (менее 10 мг/г), А1 «высоконормальный» (10-29 мг/г), А2 «высокий» (30-299 мг/г), А3 «очень высокий» (300-1999 мг/г) и А4 «нефротический» (более 2000 мг/г) [8]. Наличие альбумина в моче указывает на нарушение целостности барьера клубочковой фильтрации. Микроальбуминурия является одним из первых признаков развития ХБП и предшествует снижению СКФ [9].
Стойкая экскреция низкомолекулярных белков с мочой также может служить показателем ХБП. Белки с низкой молекулярной массой, такие как а1-микроглобулин, в2-микроглобулин и ретинол-связывающий белок, свободно проходят через клубочковую фильтрацию и обратно реабсорбируются через клетки проксимальных канальцев [10]. На сегодняшний день в обычной клинической практике уровень белка с низкой молекулярной массой в моче не измеряется. Однако среди белков с низкой молекулярной массой могут быть потенциально новые биомаркеры канальцевого повреждения клеток, что требует дальнейших исследований [11, 12].
На сегодняшний день очевидно наличие взаимосвязи между ХБП и низкой МТ при рождении. Роль дефицита МТ при рождении как фактора
9
риска ХБП установлена во многих работах зарубежных исследователей. Анализ регистра новорожденных, родившихся в Норвегии с 1967 г., и норвежского регистра нефрологической патологии показал, что недоношенность и низкая МТ при рождении обусловливают увеличение относительного риска терминальной почечной недостаточности более чем на 50%. S.L. White и соавт. (2009) выполнили систематизированный обзор и мета-анализ 31 наблюдательного исследования, включившего 232 693 пациента, в 16 из этих исследований них была установлена роль низкой МТ при рождении как фактора риска ХБП. В целом дефицит МТ при рождении был сопряжен с ростом вероятности ХБП в 1,73 раза, в т.ч. альбуминурии - в 1,81, терминальной почечной недостаточности - в 1,58 и стойкого снижения СКФ - в 1,79 раза [13].
Согласно данным зарубежных исследований, недоношенные дети с ГВ менее 32 недель и с МТ менее 1500 г при рождении, которые подвергаются воздействию неблагоприятных факторов окружающей среды на развивающиеся почки в перинатальном периоде, находятся в зоне риска развития ХБП в дальнейшей жизни. Необходимы оптимизация методов ранней диагностики повреждения органов мочевой системы и своевременное назначение нефропротективной терапии у данной категории детей.
В отечественной литературе существует мало работ, посвященных изучению отдаленных последствий со стороны органов мочевой системы у недоношенных детей, перенесших в периоде новорожденности реанимацию и интенсивную терапию, поэтому мы обследовали таких детей в первые годы их жизни.
Цель исследования: комплексное изучение функций почек у глубоко недоношенных детей от момента выписки из неонатального стационара до 3-летнего возраста в зависимости от МТ тела при рождении.
Материалы и методы исследования
Было проведено квази-рандомизированное контролируемое исследование в виде углубленного комплексного нефрологического наблюдения с исследованием функций почек 145 детей до достижения ими возраста 3 лет, из которых основную группу составляли 120 недоношенных детей с МТ при рождении менее 1500 г. Исследование было одобрено Комитетом по Этике ГБОУ ДПО КГМА МЗ РФ (протокол заседания Комитета по этике № 6/01 от 23 января 2013 г.).
В основной группе были выделены две подгруппы с учетом МТ при рождении: 1-я подгруппа включала в себя 78 недоношенных детей, родившихся с ОНМТ (1000-1500 г) на сроке 30,3±0,2 недель гестации (подгруппа «ОНМТ»); 2-я подгруппа - 42 недоношенных ребенка, родившихся с ЭНМТ (менее 1000 г) на сроке 27,5±0,2 недель гестации (подгруппа «ЭНМТ»).
До года под наблюдением находились все 120 недоношенных детей («ОНМТ» - 78, «ЭНМТ» -42), до 2 лет - 110 детей («ОНМТ» - 70, «ЭНМТ» - 40), к 3 годам - 100 недоношенных детей («ОНМТ» - 65, «ЭНМТ» - 35). Контрольная группа включала 25 условно здоровых доношенных детей, родившихся на сроке 38,9±0,2 недель гестации, обследованных в возрасте от 3 месяцев до 3 лет. Критериями исключения из основной группы и контрольной группы были: грубые врожденные пороки развития органов мочевой системы (аплазия почек, гипоплазия почек, агенезия почек, кистозная дисплазия почек, гидронефроз и др.); наследственные заболевания органов мочевой системы (врожденный нефротический синдром, аутосомно-рецессив-ный поликистоз почек, первичные тубулопатии и др.); несоответствие МТ ребенка при рождении ГВ (задержка внутриутробного развития).
В соответствии с поставленной целью и задачами исследования мы проводили полное клинико-лабора-торное и инструментальное исследование в 6, 12, 24 и 36±1 мес скоррегированного возраста в основной группе и фактического возраста в контрольной группе в ГАУЗ «Городская детская больница № 1» г. Казани МЗ РТ (главный врач - М.В. Потапова). Клубочковую фильтрацию оценивали по клиренсу эндогенного креа-тинина в пробе Реберга-Тареева в 3 года; по сывороточному креатинину с расчетом по модифицированной формуле Шварца (G.L. Schwarz и соавт., 1976) и по сывороточному цистатину С по формуле Грабба (A. Crubb и соавт., 2005) 4-кратно в 6, 12, 24 и 36±1 мес скоррегированного возраста. Количественное определение цистатина С проводили «сэндвич»-методом иммуноферментного анализа с помощью коммерческого набора Human Cystatin C ELISA.
Было проведено исследование функции канальцев по показателям экскреции с мочой низкомолекулярных белков (микроальбумин, а.1-микроглобулин) 4-кратно в 6, 12, 24 и 36±1 мес скоррегированно-го возраста, а определение канальцевой реабсорбции фосфатов, мочевой кислоты, кальция, суточной экскреции щавелевой кислоты, аминного азота, аммиака с мочой в 3-летнем возрасте. Оценка канальце-вых функции почек проведена у детей, не имеющих тубулоинтерстициальных поражений (пиелонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит). Количественное определение альбумина методом иммунофермент-ного анализа проводили с помощью коммерческого набора ОRGENTEC Micro-Albumin. Определение уровня а.1-микроглобулина в моче проводили методом двушагового твердофазного иммуноферментного анализа с помощью коммерческого набора alpha-1-Microglobulin ELISA, производство Immunodiagnostik AG. Полученные данные были стандартизированы путем перерасчета на 1 г креатинина.
Исследование ферментурии в моче с определением у-глутамилтрансферазы (ГГТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), щелочной фосфатазы (ЩФ) на биохимическом анализаторе Express Plus («Ciba-corning», Англия) с использованием наборов реактивов DiaSys (Германия) в пересчете на 1 г выделенного креатинина проводили
10
4-кратно в в 6, 12, 24 и 36±1 мес скоррегированного возраста.
Статистическую обработку и исследование достоверности различия полученных результатов проводили с использованием U-критерия Манна—Уитни при 5% уровне значимости с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0» (StatSoft Inc.).
Результаты и их обсуждение
Результаты исследования показали, что в структуре нефрологической патологии у детей с ЭНМТ и ОНМТ в возрасте до года преобладали инфекции мочевой системы (ИМС), которые статистически значимо чаще встречались у детей с ЭНМТ (19%), чем с ОНМТ (6,4%) (рис. 1). На 2-м месте были метаболические тубулоинтерстици-альные нефропатии (ДМН), которые также чаще отмечались у детей с ЭНМТ (16,6%), чем с ОНМТ (7,7%) (р<0,05); на 3-м - тубулоинтерстициаль-ный нефрит (ТИН), который отмечался у 4,8% детей с ЭНМТ и 3,8% детей с ОНМТ (р>0,05). На первом году жизни частота нефрологической патологии у детей с ЭНМТ составляла 40,4%, у детей с ОНМТ - 17,9% (р<0,05), к концу раннего возраста частота нефрологической патологии у недоношенных детей существенно снизилась - у детей с ЭНМТ в 7 раз до 5,7%, а у детей с ОНМТ
- в 4 раза до 4,5% (р<0,05).
Изолированная протеинурия (А4) чаще была выявлена в подгруппе «ЭНМТ» в возрасте до года, чем в подгруппе «ОНМТ» (23,8 и 5,1% соответственно, р<0,01). Изолированная микрогематурия отмечалась в возрасте до года у 5,1% детей с ОНМТ и 9,5% детей с ЭНМТ, от года до 2 лет - у 8,5 и 5% детей соответственно, без статистически значимых различий. От 2 до 3 лет изолированной микрогематурии и протеинурии в основной группе не отмечалось. «Асимптоматическая бактериурия» чаще наблюдалась у недоношенных детей (у 26,9% детей с ОНМТ и 28,5% детей с ЭНМТ), чем в контрольной группе в возрасте до года (8%) (р<0,01), к 3 годам - у 8,5 и 9,2% детей основной группы и 4% детей контрольной группы (р>0,05). У детей с ЭНМТ чаще высевалась Escherichia coli (35,7%), а у детей с ОНМТ
- Klebsiella pneumoniae (32%) и Proteus mirabilis (20,5%) (р<0,05).
Показатели ферментурии демонстрировали статистически значимую более высокую активность ферментов (ЩФ, ЛДГ, ГГТ) у детей с ЭНМТ до 3-летнего возраста, в сравнении с подгруппой «ОНМТ» и контрольной группой (рис. 2). У детей с ОНМТ статистически значимо высокий уровень ЛДГ и ГГТ в сравнении с контрольной группой сохранялся до 1 года, но уже 2 годам показатели соответствовали значениям контрольной группы. Уровень ЩФ у детей с ОНМТ не имел статистически значимой разницы по сравнению с контрольной группой. Таким образом, у детей с ЭНМТ, в отличие от детей с ОНМТ, к 3 годам жизни сохраняется высокая активность ГГТ и ЩФ в моче, свидетельствующая о поражении
проксимальных извитых канальцев и нисходящей части петли Генле.
Недоношенные дети к 3 годам жизни не достигают сверстников, рожденных в срок, по размерам почек. Отмечается существенная разница величины почек недоношенных по длине и ширине в сравнении с контрольной группой (р<0,05). При этом наибольшее отставание в размере почек демонстрируется у недоношенных с ЭНМТ, площадь почек которых в 3 года в 1,3 раза меньше (14,2 см2), чем у детей контрольной группы (24,6 см2). Согласно данным многих зарубежных исследований, меньшие размеры почек у недоношенных детей, являются следствием олигонефронии [13-16].
В 3-летнем возрасте повышение артериального давления выше 95-го центиля чаще отмечалось в основной группе - у 11,4% детей с ЭНМТ и 7,6% детей с ОНМТ, чем в контрольной группе (0%) (р<0,05).
Оценка диуреза у детей в возрасте 3 лет показала, что полиурия отмечалась у детей подгруппы «ЭНМТ» в 11,4% случаев (п=4), никтурия - у 9,2% (п=6) детей с ОНМТ и 14,2% (п=5) детей с ЭНМТ без статистически значимой разницы. В контрольной группе изменений диуреза обнаружено не было. Исследование концентрационной функции почек у обследуемых детей 3-летнего возраста выявило изменения только в основной группе: гипоизостенурию у 17,1% (п=6) детей с ЭНМТ и 1,5% (п=1) детей с ОНМТ (р<0,05).
Были исследованы показатели СКФ по стандартным методам и уровню сывороточного циста-тина С у недоношенных детей с ЭНМТ и ОНМТ
d и
О 8
g 6
СЗ 4
F 2
I ИМС ДМН ТИН I
-^г-
ИМС ДМН ТИН
-^г-
ИМС ДМН ТИН
—^т—
Рис. 1. Структура нефрологической патологии у детей основной и контрольной групп до 3-летнего возраста.
Здесь и на рис. 2: ^достоверность (р) различий между показателями детей с ОНМТ (■) и ЭНМТ Я) - <0,05, ^достоверность (р) различий между показателями детей с ОНМТ и контрольной группой ( ) <0,05, ***достоверность (р) различий между показателями детей с ЭНМТ и контрольной группой <0,05.
ДГ, МЕ/мг креатинина 0 О О 0 о о о о о о о о о о 328 * *** * J Ив«5 *** * ■ I J - аа нн и ** и н *** н ы 616 S £ ■ Й аа ее ре р г мг S ** ** ** * / / *** *** *** *** *** * = ■ -^J1 1 g ,jJ1 1**6
t^ 1 6 мес 12 мес 2 года 3 года| Г6 мес 12 мес 2 года 3 года | i—1 ^ 6 мес 12 мес 2 года 3 года |
1 1 1 Рис. 2. Ферментурия у детей основной и контрольной групп.
11
при рождении и в течение первых 3 лет жизни. Так, СКФ по формуле Шварца у недоношенных с ЭНМТ и ОНМТ в 1 год скоррегированного возраста статистически значимо не различалась и была менее 60 мл/мин/1,73 м2; в 2 года - показатели СКФ имели значения 60-89 мл/мин/ 1,73 м2. К 3 годам СКФ более 90 мл/мин/1,73 м2 статистически значимо чаще отмечалась у детей с ЭНМТ (85,7%), чем у детей с ОНМТ (53,8%), при этом у 17,1% детей с ЭНМТ отмечалась гиперфильтрация. СКФ по уровню цистатина С у недоношенных с ЭНМТ и ОНМТ статистически значимо не различалась. Согласно расчету СКФ по эндогенному креатинину (проба Реберга), проведенному в возрасте 3 лет, СКФ в основной группе составляла 74 мл/мин/1,73 м2, а в группе контроля - 94,6 мл/мин/1,73 м2 (р<0,05).
Сравнивая разные способы расчета СКФ, необходимо отметить, что расчет СКФ по формуле Шварца более предпочтительнее, чем по уровню цистатина С, поскольку СКФ по циста-тину С демонстрирует более высокие показатели СКФ (рис. 3 и 4). Так, например, в возрасте 1 года снижение СКФ по формуле Шварца менее 60 мл/мин/1,73 м2 отмечалось у всех детей с ЭНМТ и 79,5% детей с ОНМТ, тогда как при расчете по цистатину С - только у 28,5% детей с ЭНМТ и 8,9% детей с ОНМТ. С учетом того, что формула расчета СКФ по цистатину С не валидизирована для недоношенных детей, средние значения СКФ практически не отличаются от нормы. Измерение клиренса креатинина по пробе Реберга-Тареева требует сбора мочи в течение суток, вследствие чего часто сопровождается ошибками и затруднительно для пациентов, особенно для недоношенных детей с тяжелой неврологической патологией. Поэтому данный метод
100 80
й ЕГ
10,3 10,2
20 10 16
100
40
53,9
85,8
ш
12 3. ,123
1 год 2 года 3 года
Рис. 3. Распределение величины СКФ по формуле Шварца у детей основной и контрольной групп.
Здесь и на рис. 4: 1 - ОНМТ, 2 - ЭНМТ, 3 - контроль; ■ -СКФ<90 мл/мин/1,73 м2, ■ - СКФ 60-89 мл/мин/1,73 м2, ■ - СКФ>59 мл/мин/1,73 м2.
100 80
а т о т с а
ЕГ
1 год 2 года 3 года
Рис. 4. Распределение величины СКФ по цистатину С у детей основной и контрольной групп.
оценки СКФ не имеет преимуществ в сравнении с расчетами по формулам.
Было проведено исследование функции канальцев, в т.ч. экскреции низкомолекулярных белков с мочой (микроальбумин, а1-микро-глобулин), у недоношенных детей с ЭНМТ и ОНМТ при рождении и в течение первых 3 лет жизни в зависимости от МТ при рождении. Оценка канальцевой функции почек была проведена у детей, не имеющих в анамнезе пиелонефрит и ТИН. Из данного исследования выпали 14 детей с ОНМТ и 15 детей с ЭНМТ.
Результаты белкового профиля мочи у обследуемых детей (табл. 1) показали, что у детей с ЭНМТ отмечались более высокие показатели микроальбуминурии на протяжении 3 лет, по сравнению с подгруппой «ОНМТ» и контрольной группой. К возрасту 3 лет отмечалась тенденция к снижению уровня данного белка в моче, однако нормальных значений он не достиг. В подгруппе детей с ОНМТ средние значения микроальбумина на 1 г креатинина были выше до 2 лет, чем в контрольной группе. Повышение мочевой экскреции микроальбумина (>10 мг/г креатинина) в возрасте 1 года отмечалось у 100% детей с ЭНМТ и 79,2% детей с ОНМТ (р<0,05); сохранялось в 2 года у 100% с ЭНМТ и 67,2% с ОНМТ (р<0,05), в 3 года - у 47 и 42,8% детей соответственно (р<0,05) (рис. 5). У детей с ЭНМТ в 3 года преимущественно отмечался высокий (А2) уровень микроальбуминурии (41,2%). Аналогичные данные были получены Zanardo, который в своем исследовании продемонстрировал более высокую мочевую экскрецию микроальбумина у детей с ГВ менее 37 недель в возрасте 18 месяцев скоррегированного возраста [9].
Уровень мочевой экскреции а1-микро-глобулина у детей с ЭНМТ до года был выше, чем в других группах (табл. 2). В то время как у детей с ОНМТ более высокие показатели а1-микроглобулин/креатинина отмечались до 6 месяцев. Повышение мочевой экскреции а1-микроглобулина (>5 мг/г креатинина) в возрасте 1 года отмечалось у 62,8% детей с ЭНМТ и 5,5% детей с ОНМТ (р<0,05); в 2 года - только у 32,4% с ЭНМТ, исчезая полностью к 3 годам. Наши данные отличаются от результатов исследования, полученных Zaffanello, согласно кото-
100 и 6,9
80
й 60 т о
£ 40 а
^ 20
1 год 2 года 3 года
Рис. 5. Распределение величины альбумин/креатинино-вого соотношения у детей основной и контрольной групп.
1 - ОНМТ, 2 - ЭНМТ, 3 - контроль; ■ - А3 (300-1999 мг/ креатинин, г), ■ - А2 (30-299 мг/креатинин, г), ■ - А1 (10-29 мг/креатинин, г), ■ - А0 (<10 мг/креатинин, г).
12
48
« 60
40-
20-
8
20
12
Таблица 1
Динамика мочевой экскреции микроальбумина (ACR) у наблюдаемых детей
Возраст/достоверность различий между группами Мочевая экскреция микроальбумина, мг/г креатинина (M±m)
ОНМТ (1) ЭНМТ (2) контрольная группа (3)
6 месяцев/р1<0,01; р2<0,05; р3<0,01 154±37,2 316±28,5 22,1±8,3
12 месяцев/р1<0,01; р2<0,05; р3<0,05 52,7±19,2 488±141 18,1±14,2
2 года/р1<0,05; р2<0,05; р3<0,05 20,6±4,4 107±48,4 2,5±0,4
3 года/р1<0,05; р2<0,05; р3<0,05 14±3,2 41,2±17,2 6,5±0,1
Здесь и в табл. 2: р! - достоверность различий между показателями детей с ОНМТ и ЭНМТ, р2 - достоверность различий между показателями детей с ОНМТ и контрольной группой, р3 - достоверность различий между показателями детей с ЭНМТ и контрольной группой.
Таблица 2
Динамика мочевой экскреции а^микроглобулина у наблюдаемых детей
Возраст/достоверность различий между группами Мочевая экскреция а1-микроглобулина, мг/г креатинина (M±m)
ОНМТ (1) ЭНМТ (2) контрольная группа (3)
6 месяцев/р1<0,5; р2<0,05; р3<0,05 31,1±13,1 26,1±17,7 4,9±1,4
12 месяцев/р1<0,01; р2<0,05; р3<0,05 2,5±0,5 45,5±18,9 0,4±0,1
2 года/р!<0,5; р2<0,05; р3<0,05 1,5±0,4 5,2±2,9 1,8±0,7
3 года/р!<0,5; р2<0,05; р3<0,05 1,5±0,6 0,4±0,1 0,9±0,1
рым у детей с ЭНМТ до 5 лет сохраняется высокая экскреция а1-микроглобулина [15].
У детей с ЭНМТ и ОНМТ с одинаковой частотой встречались нарушения канальцевой реаб-сорбции фосфатов (35,2 и 26,9% соответственно) и аминокислот (32,3 и 36,5% соответственно), тогда как нарушение канальцевой реабсорбции мочевой кислоты (23,5% с ЭНМТ и 55,5% с ОНМТ) и повышение клиренса кальция (5,8% с ЭНМТ и 12,6% с ОНМТ) чаще отмечались у детей с ОНМТ (р<0,05). Таким образом, нарушения реабсорбции фосфатов и аминокислот в проксимальных канальцах не зависят от МТ при рождении, а метаболические нарушения чаще отмечались у детей с большим МТ при рождении.
Для оценки состояния дистального отдела канальцев, поддерживающего кислотно-основное равновесие, был определен уровень суточной экскреции аммиака с мочой, который показал, что в основной группе средние значения были повышены до 15,1-15,7 мг/кг/сут по сравнению с контрольной группой, где его содержание составляло 12,3±1,9 мг/кг/сут (р<0,05). Высокие значения аммиака в моче отмечались у 44,17% (п=15) детей с ЭНМТ и 55,5% (п=35) детей с ОНМТ.
Также с целью выявления нарушений процессов ацидогенеза у наблюдаемых детей проводили оценку кислотности в разовой моче. Определение рН мочи в 6-месячном возрасте демонстрировало преимущественно слабокислую реакцию у детей основной группы (6780% ), что статистически значимо чаще, чем у детей контрольной группы (32%, п=8) (р<0,01). У доношенных детей в 48% случаев отмечалась щелочная реакция, тогда как в основной группе - в 14-27% случаев (р<0,05). В возрасте 1 года также в основной группе преобладала слабокис-
лая реакция, в контрольной группе - щелочная (р<0,05). Данные различия, вероятно, связаны с видом вскармливания детей грудного возраста: преимущественно грудное вскармливание - у доношенных детей, искусственное - у недоношенных детей. В 2 года у детей контрольной группы и детей подгруппы «ОНМТ» (92 и 78,6% соответственно) статистически значимо чаще регистрировалась слабокислая реакция мочи, тогда как в подгруппе «ЭНМТ» (67,5%) - кислая реакция (р<0,05). В 3 года у большинства детей определялась слабокислая реакция мочи: в подгруппе «ОНМТ» - в 93,8% случаев (п=61), в контрольной группе - в 88% (п=22), в подгруппе «ЭНМТ» - в 45,7% (п=16), что статистически значимо реже чем в 1-й подгруппе и контрольной группе (р<0,05). У 11,4% детей подгруппы «ЭНМТ» была определена щелочная реакция мочи, что статистически значимо чаще, чем в других группах.
Так, нами было выявлено, что исходом функционального состояния почек детей к концу раннего периода жизни является сформированная ХБП в группе недоношенных детей: I стадии (устанавливается при наличие маркера повреждения почек, выявляющегося на протяжении периода длительностью не менее 3 месяцев и при уровне СКФ выше 90 мл/мин/1,73 м2 [8]) - у 36% детей с ОНМТ и 45,7% детей с ЭНМТ (р<0,05); II стадии (СКФ в пределах 60-89 мл/ мин/1,73 м2 и присутствуют стойкие маркеры повреждения почек [8]) - у 16,9% с ОНМТ и 8,5% с ЭНМТ (р<0,05). Следовательно, недоношенные дети находятся в группе риска развития ХБП в отдаленном периоде.
Таким образом, в результате проведенного полного лабораторно-инструментального обследования детей раннего возраста можно утверж-
13
дать, что у глубоко недоношенных детей в возрасте до одного года жизни наблюдается снижение клубочковой и канальцевой функций почек, о чем свидетельствуют низкие показатели СКФ по креатинину и цистатину С, высокая мочевая экскреция а1-микроглобулина и микроальбумина, высокая активность ферментурии. Сравнивая разные способы расчета СКФ, необходимо отметить, что расчет СКФ по формуле Шварца более предпочтительнее, чем по уровню цистатина С, поскольку СКФ по цистатину С демонстрировал более высокие показатели СКФ.
Заключение
Чем меньше срок гестации при рождении, тем более выражены морфофункциональные изменения в почках. В динамике отмечается улучше-
ние некоторых показателей, характеризующих функциональное состояние почек недоношенных детей, однако полной зрелости к концу периода раннего возраста не достигается. У детей с ОНМТ показатели функции почек выравниваются к 3 годам, достигая уровня детей контрольной группы. Но у детей с ЭНМТ к 3 годам жизни не достигается полного восстановления почечных функций. Следовательно, можно уверенно говорить о том, что недоношенные дети находятся в группе риска развития ХБП в отдаленном возрастном периоде.
Источник финансирования и конфликт интересов: авторы подтвердили отсутствие финансовой поддержки исследования и конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
Литература
1. Соловьева А.В., Оленев АС, Хапова Т.В., Кузнецова ОА. Невынашивание и недонашивание: спорные и нерешенные вопросы. Доктор Ру. 2013; 7 (85): 70-74.
2. Байбарина Е.Н., Дегтярев Д.Н. Переход на новые правила регистрации рождения детей в соответствии с критериями, рекомендованными Всемирной организацией здравоохранения: исторические, медико-экономические и организационные аспекты. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2011; 6: 6-9.
3. Володин Н.Н. Актуальные проблемы неонатологии. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2004: 448.
4. Rodríguez MM, Gómez AH, Abitbol CL, et al. Histomorphometric analysis of postnatal glomerulogenesis in extremely preterm infants. Pediatr. Dev. Pathol. 2004; 7: 17-25.
5. Luyckx VA, Shukha K, Brenner BM. Low Nephron Number and Its Clinical Consequences. Rambam Maimonides Medical Journal. 2011; 2: 1-16.
6. Franco MCP, Oliveira V, Ponzio B, et al. Influence of Birth Weight on the Renal Development and Kidney Diseases in Adulthood: Experimental and Clinical Evidence. International Journal of Nephrology. 2012; 2012: ID 608025: 5.
7. Смирнов А.В., Добронравов ВА., Каюков И.Г. и др. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению: Национальные рекомендации. Нефрология. 2012; 16 (1): 89-115.
8. Даминова МА. Хроническая болезнь почек у детей: этиология, классификация и факторы прогрессирования. Вестник современной клинической медицины. 2016; 9 (2): 36-41.
9. Zanardo V, Fanelli T, Weiner G, et al. Intrauterine growth restriction is associated with persistent aortic wall thickening and glomerular proteinuria during infancy. Kidney Int. 2011; 80: 119-123.
10. Tomlinson PA. Low molecular weight proteins in children with renal disease. Pediatr. Nephrol. 1992; 6: 565-571.
11. Parikh CR, Lu JC, Coca SG, et al. Tubular proteinuria in acute kidney injury: a critical evaluation of current status and future promise. Ann. Clin. Biochem. 2010; 47: 301-312.
12. Rosner MH. Urinary biomarkers for the detection of renal injury. Adv. Clin. Chem. 2009; 49: 73-97.
13. Singh GR, Hoy WH. Kidney volume, blood pressure, and albuminuria: findings in an Australian aboriginal community. Am. J. Kidney Dis. 2004; 43 (2): 253-259.
14. Konje JC, Okaro CI, Bell SC, et al. A cross-sectional study of changes in fetal renal size with gestation in appropriate- and small-for-gestationalage fetuses. Ultrasound Obstet. Gynecol. 1997; 10 (1): 22-26.
15. Spencer J, Wang Z, Hoy W. Low birth weight and reduced renal volume in Aboriginal children. Am. J. Kidney Dis. 2001; 37: 915-920.
16. Keijzer-Veen MG, Dolger A, Dekker FW, et al. Very preterm birth is a risk factor for increased systolic blood pressure at a young adult age. Pediatr. Nephrol. 2010; 25 (3): 509-516.
17. Zaffanello M, Brugnara M, Bruno C, et al. Renal function and volume of infants born with a very low birth-weight: a preliminary cross-sectional study. Acta Paediatr. 2010; 99: 1192-1198.
18. Manisha Sahay. Basic Nephrology and Acute Kidney Injury. Rijeka Croatia: InTech, 2012: 236.
14
