CC BY
161
ТОМ 5
НОМЕР 3
201 2
КЛИНИЧЕСКАЯ
ОНКО ГЕМАТОЛОГИЯ
РЕДКИЕ ОНКО ГЕМАТОЛ О Г ИЧЕС К ИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И СИНДРОМЫ
Фолликулярная лимфома у детей
Т.Т. Валиев1, П.А. Зейналова2, А.М. Ковригина3, И.Н. Серебрякова2, В.М. Козлова1, А.С. Левашов1, А.В. Попа1
____________________РЕФЕРАТ__________________________
Представлены литературные и собственные данные о клинических и иммуноморфологических особенностях фолликулярной лимфомы у детей (педиатрической фолликулярной лимфомы — ПФЛ). Определены диагностически значимые критерии, отличающие ФЛ детского возраста от аналогичного варианта, встречающегося у взрослых. Программы лечения ФЛ у детей не разработаны в связи с ее крайней редкостью в общей структуре заболеваемости неходжкинскими лимфомами в детском возрасте. Приведены результаты лечения ПФЛ по программам СНОР ± ритуксимаб. Впервые в отечественной литературе описано сочетание ПФЛ с синдромом хромосомной нестабильности.
Ключевые слова:
педиатрическая фолликулярная лимфома, дети, синдром хромосомной нестабильности, диагностика, лечение.
Paediatric follicular lymphoma
T.T. Valiev1, P.A. Zejnalova2,A.M. Kovrigina3,1.N. Serebryakova2, V.M. Kozlova1, A.S. Levashov1, A.V.Popa1
SUMMARY
Literature and own data on clinical, morphologic and immunologic features of paediatric follicular lymphoma are presented (PFL). Important diagnostic criteria for PFL was found, different from adult follicular lymphoma. Because of limited number of PFL, treatment programs are not developed. We present successful treatment results of PFL by CHOP ± rituximab program. For the first time in Russian literature PFL with chromosomal instability syndrome was described.
Keywords: paediatric follicular lymphoma, chromosomal instability syndrome, diagnosis, treatment.
1 Pediatric Oncology and Haematology Research Institute of FSBI «N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center» RAMS, Moscow
2 Clinical Oncology Research Institute of FSBI «N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center» RAMS, Moscow
3 FSBI «Haematological Research Center» Russian Ministry of Health, Moscow Контакты: timurvaliev@mail.ru
Принято в печать: 22 сентября 2012 г.
ВВЕДЕНИЕ
В гетерогенной группе индолент-ных лимфом фолликулярная лимфома (ФЛ) встречается наиболее часто. Среди всех лимфом взрослых она составляет 20—25 %, уступая по частоте лишь диффузной В-крупноклеточной (ДВКЛ). Опухолевые клетки ФЛ происходят из В-клеток зародышевых центров вторичных лимфоидных фолликулов с формированием фолликулоподобных структур и, в ряде случаев, с трансформацией в ДВКЛ. В зависимости от соотношения центроцитов и центробластов в гистологическом препарате выделено три цитологических типа ФЛ: для 1-го типа характерно присутствие до 5 центробластов в опухолевом нодуле, для 2 типа — 6—15 центробластов, 3 — более 15 центробластов (при ЗА присутствуют центроциты, при ЗВ центробласты расположены в виде фолликулоподобных структур, центроциты отсутствуют) [1].
В основе патогенеза (лимфомогенеза) ФЛ лежит транслокация t( 14; 18)(q32;q21), которая впервые была описана в 1977 г. и выявляется в 90 % случаев [2]. Позднее было установлено, что данная транслокация, как правило, сопровождается перестройками гена BCL2. В ходе опухолевой прогрессии и трансформации в более агрессивные варианты В-клеточных лимфом происходит повреждение генов опухолевой супрессии Р53 и BCL6 и накопление хромосомных аберраций, характерных для ДВКЛ. Процессы клональной эволюции находят отражение и в морфологических изменениях, характеризующихся увеличением количества крупных клеток с явлениями атипизма [3].
Иммунологическая картина ФЛ складывается из экспрессии CD 19, CD20, CD22, CD79a, SIg, CD10 и BCL2, BCL6. Антигены CD5 и CD43 не определяются. При 3-м цитологическом типе ФЛ описаны утрата
1 НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва
2 НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва
3 ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗиСР РФ, Москва
239
Т.Т. Валиев и др.
CD10 и обнаружение BCL2 только в половине случаев. Пролиферативная активность при ФЛ коррелирует с цитологическим типом. Так, при 1—2-м типе фракция пролиферирующих клеток составляет менее 20 %, тогда как при 3-м типе может достигать 50—70 % [1,4].
Клинически чаще всего заболевание начинается с увеличения периферических лимфоузлов, которое может наблюдаться в течение длительного времени. Затем в опухолевый процесс могут вовлекаться селезенка, внутрибрюшные и внутригрудные лимфоузлы, а также костный мозг [5].
В классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ 2008 г. с учетом морфологических и клинических особенностей выделены следующие варианты ФЛ: первичная кишечная ФЛ (эндоскопически представляет собой множественные полиповидные образования, локализующиеся в двенадцатиперстной кишке, — локализованная форма); экстранодальная ФЛ (характерны локальные формы с поражением любых экстранодальных органов и тканей); ФЛ in situ (морфологически в лимфоузле присутствуют нормальные фолликулы, в 1—2 из которых может наблюдаться гиперэкспрессия BCL2); педиатрическая ФЛ (ПФЛ). Последний вариант заслуживает отдельного описания, поскольку отличается от взрослого типа некоторыми клиническими, морфологическими, иммунологическими и цитогенетическими характеристиками [1].
Впервые ПФЛ была выделена в классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ 2008 г. В детском возрасте ФЛ составляет менее 1 % всех неход-жкинских лимфом (НХЛ) [6]. Для ПФЛ характерно преобладание ранних стадий с поражением периферических лимфоузлов, миндалин и яичек. Гистологически опухоль обычно представлена 3-м цитологическим типом, а при иммуногистохимическом исследовании, как правило, отсутствует экспрессия BCL2 [7]. Было установлено, что прогноз при ПФЛ BCL2+ хуже, чем в случаях, когда данный белок не определяется. Экспрессия BCL2 коррелирует с возрастом больного. Так, у детей до 12 лет этот белок не определяется, а в возрастной группе старше 13 лет он обнаруживается значительно чаще. При цитогенетическом исследовании крайне редко выявляется транслокация t(14;18)(q32;q21) [8].
При ФЛ взрослых используются различные программы химиотерапии с добавлением ритуксимаба. Частота полных ремиссий при применении схемы R-CHOP достигает 87 %. Кроме того, обнадеживающие результаты получены при использовании бендамустина с ритуксимабом [9], R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, преднизолон) [10] и R-FND (ритуксимаб, флударабин, митоксантрон, дексаметазон). Частота полных ремиссий на фоне перечисленных программ химиотерапии составляет 60 % [11]. В качестве терапии второй линии рекомендованы схемы химиотерапии FCMR (флударабин, циклофосфамид, митоксантрон, ритуксимаб) и флударабин с ритуксимабом [12].
Терапия ПФЛ не разработана, и диапазон терапевтических подходов широко варьирует: от тактики «наблюдай и жди», хирургического лечения (при ПФЛ яичка) до СНОР-подобных схем полихимиотерапии. В ряде случаев к терапии был добавлен ритуксимаб, но в связи с небольшим числом наблюдений сопоставить результаты
лечения в зависимости от его включения в программу лечения не представляется возможным [13, 14].
В литературе описания ПФЛ крайне немногочисленны, и ее клинико-иммуноморфологические характеристики продолжают уточняться. Приводим два клинических наблюдения ПФЛ, которые оказались единственными среди сотен больных НХЛ, проходивших обследование и лечение в отделениях химиотерапии гемобластозов НИИ клинической онкологии и НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН.
НАБЛЮДЕНИЕ 1
Больная А., 16 лет, обратилась в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в ноябре 2011 г. с жалобами на увеличение шейных и подмышечных лимфоузлов с обеих сторон. Впервые увеличение лимфоузлов шеи слева было отмечено в мае 2010 г. При обследовании по месту жительства был заподозрен туберкулез, по поводу которого больная получала изониазид без эффекта. В мае 2011 г. была выполнена биопсия увеличенного лимфоузла шеи слева, по результатам которой диагностирована лимфома.
При осмотре состояние удовлетворительное. Отмечалось увеличение шейных и подмышечных лимфоузлов до 2 см в диаметре, мягкоэластической консистенции, безболезненные, подвижные, не спаянные друг с другом и окружающими тканями. Со стороны других органов и систем патологии не выявлено. Показатели общего и биохимического анализов крови были в пределах нормальных значений. Лактатдегидрогеназа — 247 ед./л. По данным КТ органов грудной клетки патологических изменений не выявлено. Результаты УЗИ: увеличение шейных лимфоузлов справа до 3,0 X 0,8 см, слева — до 1,2 X 0,5 см, в правой подмышечной области лимфоузлы размером 2,4 X 1,0 см, в левой — 2,0 X 0,8 см. Лимфоузлы других групп не увеличены. Органы брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза нормальной эхоструктуры, без очаговых и диффузных изменений. По данным фиброскопии верхних дыхательных путей патологических изменений не выявлено. При эзофагогастродуаденоскопии — признаки очагового поверхностного гастрита.
При проведении МРТ всего тела в ноябре 2011 г. было выявлено несколько отдельно лежащих подподбородочных лимфоузлов округлой формы, диаметром до 0,9 см, единичные подчелюстные лимфоузлы с обеих сторон: справа — до 1,5 X 1,0 см, слева — до
1,0 X 1,1 см. Определялись периваскулярные поверхностные и глубокие лимфоузлы шеи с обеих сторон, расположенные в виде цепочек, размером от 0,7 X 0,8 до 0,9 X 1,9 см, с тенденцией к слиянию. По наружному краю левой околоушной слюнной железы визуализировалось узловое образование неоднородной структуры, с неровной и нечеткой границей, размером 2,6 X 1,7 см. Подмышечные лимфоузлы с обеих сторон характеризовались изменением структуры с размерами до 2,3 X 1,5 см справа и до 1,4 X 1,0 см слева.
По данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) всего тела с ^F-ФДГ (ноябрь 2011 г.) определялись очаги гиперметаболизма препарата в проекции левой околоушной слюнной железы, лимфоузлах шеи и подмышечных областей.
240
Клиническая онкогематология
ФЛ у детей
Биопсия опухолевого образования в области левой околоушной слюнной железы выполнена 29.11.2011 г. При цитологическом исследовании мазков-отпечатков выявленная картина соответствовала лимфоидной гиперплазии. При гистологическом исследовании определялись очень крупные (гигантские) фолликулоподобные структуры, в морфологическом составе которых преобладали центробласты. Немногочисленные лимфоидные клетки с центроцитоподобными ядрами были небольшого размера. Отмечался выраженный фиброз стромы опухоли в виде фиброзных прослоек. Некоторые крупные фолликулоподобные структуры были с морфологическими признаками светлых зародышевых центров, характеризовались наличием частых фигур митозов и признаками фагоцитоза апоптотических телец. В прилежащей фиброзно-жировой ткани наблюдалась выраженная диффузная лимфоидная инфильтрация. По морфологическим данным установлен 3А цитологический тип ФЛ.
В целях дифференциальной диагностики между лимфомой и лимфаденопатией, связанной, в частности, с вирусом Эпштейна—Барр, проведено иммуногистохимическое исследование. Было установлено, что клетки фолликулоподобных структур экспрессировали CD20 (интенсивная мембранная реакция), CD10 (мембранная реакция), BCL6 (ядерная реакция), наблюдалась также фокальная коэкспрессия CD23. В пределах фолликулоподобных структур часть опухолевых клеток с морфологией центробластов экспрессировала маркер BCL2 (цитоплазматическая экспрессия). Индекс пролиферативной активности Ki-67 составлял 60—70 %. При проведении PNA-гибридизации in situ (флюоресцентная гибридизация in situ пептидов нуклеиновых кислот) экспрессии EBER обнаружено не было.
По данным миелограммы и материала, полученного при трепанобиопсии подвздошной кости слева, данных за опухолевое поражение костного мозга не получено.
Таким образом, на основании клинических и иммуноморфологических (иммуногистохимических) данных был установлен диагноз: педиатрическая фолликулярная лимфома с поражением левой околоушной слюнной железы, шейных, подмышечных лимфоузлов с обеих сторон, 3А цитологический тип, НЕА стадия.
С декабря 2011 г. по январь 2012 г. было проведено 2 курса лечения по программе R-CHOP, после которых увеличенные лимфоузлы перестали определяться, структура левой околоушной железы стала однородной, без патологических включений. Получен выраженный противоопухолевый эффект.
С января по май 2012 г. было проведено еще 4 курса по программе R-CHOP с целью консолидировать полученный эффект. По результатам ПЭТ подтверждена полная регрессия ПФЛ. В настоящее время больной проводится поддерживающее лечение ритуксимабом в дозе 375 мг/м2 внутривенно 1 раз в 2 мес.
В данном наблюдении программное лечение R-CHOP (6 курсов) привело к ранней полной ремиссии ПФЛ.
НАБЛЮДЕНИЕ 2
Больная Р, 13 лет, обратилась в РОНЦ им. Н.Н. Блохина в марте 2011 г. с жалобами на увеличение миндалин. Известно, что родители девочки состоят в близкородственном браке, здоровы. Больная родилась от 6-й беременности, протекавшей без особенностей. Роды в срок. Масса
тела при рождении — 2600 г, рост — 48 см, окружность головы — 30 см (норма — около 36 см).
С 2002 г. наблюдалась педиатром в связи с первичным иммунодефицитом, бронхоэктатической болезнью. В течение первого года жизни отмечались частые ОРВИ (до 6 раз), пневмонии (3 раза). Обследована врачом-гене-тиком в возрасте 3 лет, когда был диагностирован редкий наследственный синдром — врожденная микроцефалия, первичный иммунодефицит, хромосомная нестабильность с высоким риском злокачественных опухолей лимфоидной природы.
При цитогенетическом исследовании выявлен кариотип 46,ХХ, 33 % аберрантных метафаз. В спектре аберраций превалировали перестройки хромосом 7 и 14. При лабораторном исследовании сыворотки обращало на себя внимание резкое (в 15 раз) снижение уровня IgG и IgM. Тип наследования синдрома хромосомной нестабильности — аутосомно-рецессивный.
В основе данного синдрома лежит герминальная гомозиготная мутация в генах NBS1/RAD50/MRE11, кодирующих протеиновый репарационый комплекс (MRN), ответственный за репарацию двухцепочечных разрывов (double strand break — DSB) ДНК [15]. DSB образуются в течение репликации ДНК или мейоза. Протеиновый репарационный комплекс MRN обеспечивает восприятие и передачу сигнала о DSB для дальнейшей адекватной репарации ДНК [16]. Повреждения системы репарации двунитевых разрывов приводят к хромосомной микросател-литной нестабильности, клеточной гибели, соматическим мутациям и способствует канцерогенезу [17].
Герминальная гомозиготная мутация в гене NBS1 лежит в основе синдрома хромосомной нестабильности Неймеген, для фенотипа которого характерны врожденная микроцефалия, микросомия при рождении, первичный иммунодефицит, хромосомная нестабильность с риском развития злокачественных опухолей. В 90 % случаев при синдроме Неймеген выявляется мутация 657del5 в экзоне 6 гена NBS1. Данная мутация имеет эффект родоначальника и характерна для славянской популяции людей [18]. Мутации в других экзонах гена NBS1 выявлены в мексиканской, итальянской популяциях. В описываемом в работе наблюдении больная из Азербайджана, доступная для анализа частая мутация 657del5 в экзоне 6 гена NBS1 у нее не была обнаружена. Мутации в генах RAD50, MRE11 также определяют Неймеген-подобный фенотип.
В возрасте 4 года и 10 мес. у больной при обследовании по поводу ринита была выявлена опухоль носоглотки. По данным гистологического исследования диагностирована НХЛ (иммуногистохимическое исследование по месту жительства не выполнялось). Проводилось лечение винбластином, циклофосфамидом и блеомицином. В выписке из истории болезни кратность и сроки введения цитостатических агентов не уточнены. Гистологические препараты опухоли носоглотки утеряны.
При поступлении в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН общее состояние больной относительно удовлетворительное. Носовое дыхание затруднено, преимущественно справа, отмечалось увеличение нёбных миндалин II степени. При пальпации определялся увеличенный до 3 см подчелюстной лимфоузел, безболезненный, плотноэластической консистенции, подвижный, не спаянный с окружающими тканями и кожей. Обращала на себя внимание микроцефалия (окружность головы — 42,5 см,
www.medprint.ru
241
Т.Т. Валиев и др.
Рис. 1. Цитологическая картина пунктата лимфоузла. Окраска по Романовскому—Гимзе, Х1000
Рис. 3. Фолликулярная лимфома 3А цитологического типа с нодулярным ростом. Плотно упакованные фолликулоподобные структуры. Окраска гематоксилином и эозином, х5
Рис. 5. Фолликулярная лимфома, цитологический тип 3A. Экспрессия частью опухолевых клеток BCL-2. Иммуноферментный метод, Х400
норма в возрасте 13 лет — 53 см). Моторное развитие соответствовало возрасту, однако отмечалась задержка психоречевых функций. Лицо удлиненное, лоб скошенный, микрогнатия (недоразвитие верхней челюсти), нос выступал («птичье лицо»). Родная сестра больной
Рис. 2. Цитологическая картина мазков-отпечатков нёбной миндалины. Окраска по Романовскому—Гимзе, Х1000
Рис. 4. Фолликулярная лимфома, цитологический тип 3A. Опухоль представлена преимущественно центробластами. Среди опухолевого субстрата присутствуют немногочисленные клетки небольшого размера с центроцитоподобными ядрами. Окраска гематоксилином и эозином, Х 400
родилась также с врожденным иммунодефицитом, микроцефалией и синдромом хромосомной нестабильности. В возрасте 2 года и 3 мес. девочка умерла от пневмонии и дизентерии.
В феврале 2011 г. проведено цитологическое исследование пунктата лимфоузла подчелюстной области справа (рис. 1). Выявлена выраженная лимфоидная пролиферация со значительным количеством клеток с бластной морфологией ядер. Кроме того, встречались немногочисленные нейтрофильные лейкоциты, эозинофилы, единичные макрофаги. Выполнена биопсия правой нёбной миндалины. При цитологическим исследовании мазков-отпечатков высказано предположение о НХЛ (рис. 2).
При гистологическом исследования биоптата правой нёбной миндалины определялись клетки среднего и крупного размера с центроцитоидной морфологией ядер, что позволило предположить ФЛ (рис. 3 и 4). Для подтверждения диагноза было проведено иммуногистохимическое исследование с использованием расширенной панели моноклональных антител CD20, CD3, CD23, TCL1, Ki-67, CD10, BCL2, BCL6, MUM1. Опухолевые клетки экспрессировали CD20, BCL2, BCL6, MUM1 (30 %), а также TCL1 (рис. 5). При реакции с CD23 положительная
242
Клиническая онкогематология
ФЛ у детей
реакция получена на дезорганизованной сети фолликулярных дендритных клеток. Индекс пролиферативной активности Ki-67 составил 70 %. Экспрессия опухолевыми клетками маркера CD 10 не выявлена. Положительная реакция с CD3 определялась на Т-лимфоцитах, расположенных преимущественно дискретно.
Вовлечения костного мозга в опухолевый процесс не было.
По данным МРТ в области боковых стенок ротоглотки определялись неправильной формы узловые образования: справа — 3,3 х 2,6 х 2,5 см (объем 22 см3), слева — 1,9 х 1,2 х 1,6 см (объем 3,7 см3). Сужение просвета ротоглотки до 0,4 см. Подчелюстные лимфоузлы увеличены с обеих сторон: справа — 3,1 х 2,0 х 2,4 см (объем 14,9 см3). Слева в подчелюстной области визуализировался конгломерат лимфоузлов размером 0,8 х 1,1 х 1,4 см (объем 1,2 см3). Обе верхнечелюстные пазухи с уровнем жидкости. Клетки решетчатого лабиринта гипоплазированы, с нарушенной воздушностью. Клиновидная и лобные пазухи не развиты.
При УЗИ, проведенном 27.02.11 г., определялось гипоэхогенное образование размером 1,6 х 1,7 х 2,0 см (объем 5,4 см3) в проекции правой нёбной миндалины. В подчелюстной области справа — множественные лимфоузлы, один из которых имел пониженную эхогенность, измененную структуру, интенсивный кровоток и был резко увеличен в размере — до 3,5 х 1,9 х 2,0 см (объем 13,3 см3). Надключичные, подключичные, подмышечные лимфоузлы не определялись. Патологические объемные образования в брюшной полости, забрюшинном пространстве и малом тазу не выявлялись.
По данным радиосцинтиграфии с "^^технефором определялось физиологическое распределение радиофармпрепарата во всех отделах скелета.
При проведении ПЭТ всего тела с ^F-ФДГ выявленные изменения позволили сделать заключение о наличии активной специфической ткани в ротоглотке, подчелюстных лимфоузлах справа, подвздошных лимфоузлах слева и костях скелета.
Таким образом, был установлен диагноз: педиатрическая фолликулярная лимфома с поражением правой нёбной миндалины, подчелюстных лимфоузлов справа, подвздошных лимфоузлов слева, костей, 3А цитологический тип, IIIA стадия.
Учитывая первичный иммунодефицит и частые пневмонии в анамнезе, было принято решение провести лечение по программе СНОР-14 (исключен ритуксимаб). Первый курс проведен с 07.04.11 по 11.04.11 г. Отмечалась гематологическая токсичность III степени. В перерыве после курса диагностирована левосторонняя нижнедолевая пневмония, потребовавшая назначения антибактериальной терапии максипимом и амикацином. Клинико-рентгенологические признаки пневмонии были купированы к 03.05.11 г. В связи с развитием пневмонии второй курс по схеме CHOP-14 был начат на 27-й день от 1-го дня предыдущего цикла и проведен с 03.05.11 по 07.05.11 г. Развились гематологическая токсичность II степени, афтозный стоматит, что потребовало назначения антибактериальной (супракс) и противогрибковой (микосист) терапии.
После 2 циклов СНОР по данным УЗИ отмечено уменьшение пораженных периферических лимфоузлов на 50 %.
С 17.05.11 по 21.05.11 г. был проведен 3-й курс химиотерапии по схеме CHOP на 14-й день от 1-го дня предыдущего (второго) цикла. На 8-й день межкурсового интервала развилась гематологическая токсичность III степени, присоединился афтозный стоматит II степени. При микробиологическом исследовании мазков из зева были обнаружены грибы рода Candida, что потребовало назначения противогрибковой терапии (микосист). По данным контрольного УЗИ в правой подчелюстной области определялось два измененных лимфоузла 1,8 х 0,7 и 1,0 х 0,9 х 0,7 см. В левой подчелюстной области выявлен лимфоузел 1,4 х 0,4 см (тонзиллярный).
С 31.05.11 по 04.06.1 1 г. проведен 4-й курс СНОР. На фоне гематологической токсичности III степени отмечены повышение температуры тела до 38 °С, сухой кашель, одышка до 40 в минуту, аускульта-тивно — ослабление дыхания в обоих легких во всех отделах. По данным рентгенографии грудной клетки от 28.06.11 г. в проекции средней и части нижней доли правого легкого, а также в проекции язычковых сегментов левого легкого выявлялись инфильтративные и интерстициальные изменения. Снижена структурность корней легких. Диафрагма четкая. Средостение не изменено. Выявленные клинико-рентгенологические изменения позволили диагностировать двустороннюю полисегментарную пневмонию. Проводилась терапия максипимом и амикацином с последующим добавлением ванкомицина. Температура тела и клиническая картина нормализовались 04.07.11 г., по данным рентгенографии грудной клетки от 06.07.11 г. отмечена положительная динамика в виде повышения прозрачности легочной ткани и регрессии рентгенологических признаков выявленной ранее пневмонии.
Для определения дальнейшей тактики лечения было проведено рестадирование по результатам УЗИ, МРТ и ПЭТ. При УЗИ в правой подчелюстной области определялось два лимфоузла размером 2,0 х 0,9 и 0,9 х 0,8 х 0,9 см с уплотненными центральными отделами. Аналогичные лимфоузлы отмечались в левой подчелюстной области — 1,6 х 0,4 х 0,6 и
1,0 х 0,3 х 0,4 см. В других областях лимфоузлы не определялись. МРТ носо-, ротоглотки и мягких тканей шеи от 20.06.11 г. показала изменение МР-сигнала от мягких тканей шеи с обеих сторон за счет образования с четкими контурами размером 0,53 х 0,42 х 0,45 см. Просвет ротоглотки не сужен. Определялись множественные лимфоузлы шеи до 2,0 х 1,0 х 1,7 см. Состояние придаточных пазух носа оставалось без динамики. Полученные при исследовании данные позволили констатировать наличие остаточного образования в ротоглотке справа.
На серии томограмм всего тела при исследовании метаболизма ^F-ФДГ (ПЭТ от 24.06.11 г.) убедительных данных о наличии активной специфической ткани не получено. Повышенное накопление препарата в нижних отделах правого легкого и в подчелюстных лимфоузлах с обеих сторон, вероятнее всего, обусловлено воспалительными изменениями. По сравнению с исследованием от 06.04.11 г. отмечена положительная динамика в виде исчезновение выявленных ранее очагов активной специфической ткани.
www.medprint.ru
243
Т.Т. Валиев и др.
Учитывая высокий риск проводимой химиотерапии, обусловленный развитием инфекционных осложнений, первичный иммунодефицит, а также результаты лечения, решено от дальнейшей химиотерапии воздержаться. Больная находится под наблюдением.
При обследовании через 5 мес. после прекращения противоопухолевого лечения (в ноябре 2011 г.) по результатам УЗИ и ПЭТ данных за рецидив ПФЛ не получено. Ко времени публикации статьи больная остается под наблюдением без признаков рецидива ПФЛ в течение 15 мес. после последнего (4-го курса) химиотерапии СНОР.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Клинические, иммуноморфологические и цитогенетические особенности позволили выделить из гетерогенной группы фолликулярных лимфом педиатрическую. В классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ (2008 г.) ПФЛ представляет собой отдельный вариант ФЛ. ПФЛ — крайне редкое заболевание в детском возрасте и всегда требует проведения дифференциальной диагностики с неопухолевыми лимфаденопатиями. В Европейском международном регистре редких вариантов НХЛ детского возраста (www.rarelymphomas.eu) представлено всего 15 случаев ПФЛ.
Морфологически ПФЛ характеризуется 3-м цитологическим типом. Иммуногистохимический анализ — неотъемлемый метод диагностики ПФЛ, при котором редко удается обнаружить экспрессию BCL2. Цитогенетической особенностью педиатрической ФЛ служит редкое выявление транслокации t( 14; 18)(q32;q21), что позволяет предположить другие механизмы патогенеза ПФЛ, отличающие ее от ФЛ взрослых. В клинической картине ПФЛ преобладают локальные стадии заболевания, несмотря на длительный анамнез. В связи с крайней редкостью ПФЛ оптимальная терапевтическая тактика не разработана. Так, при локальных стадиях удается получить длительную полную ремиссию при хирургическом лечении. При распространенных стадиях требуется проведение полихимиотерапии. Используемые методы лечения ПФЛ обычно ведут к хорошим результатам, случаи рецидивов и трансформации в более агрессивные варианты НХЛ крайне редки.
В приведенных собственных наблюдениях ПФЛ была диагностирована у девочек. Морфологически опухоль была представлена цитологическим типом 3А и характеризовалась экспрессией BCL2 в отличие от немногочисленных литературные данных, свидетельствующих о редкой экспрессии BCL2 при ПФЛ. Для определения зон поражения важным оказалось применение комплекса методов лучевой визуализации: УЗИ, РКТ, МРТ и ПЭТ. Данные ПЭТ позволили выявить дополнительные очаги поражения, которые при МРТ не определялись. Кроме того, во втором клиническом наблюдении остаточное образование, обнаруженное при МРТ, оказалось ПЭТ-отрицательным, что позволило констатировать полную ремиссию и прекратить лечение.
В первом наблюдении иммунохимиотерапия с добавлением к схеме СНОР ритуксимаба привела к полной ремиссии. Во втором клиническом наблюдении от ритуксимаба пришлось отказаться ввиду сочетания ПФЛ с редким наследственным синдромом хромосомной
нестабильности, первичным иммунодефицитом и тяжелыми инфекционными осложнениями после курсов химиотерапии.
Лечение опухолей у больных с синдромом хромосомной нестабильности требует индивидуального подхода с учетом первичного иммунодефицита, низкой способности клеток к репарации, высокого риска гематологических и септических осложнений. Кроме того, необходимо иметь в виду вероятность первично-множественных неоплазий. Важно помнить, что рентгеновское облучение вызывает дополнительную нестабильность хромосом, в связи с чем желательно по возможности минимизировать частоту рентгенологического обследования. Методом выбора в лучевой диагностике у больных с синдромом хромосомной нестабильности считается МРТ.
Таким образом, данные литературы и собственные клинические наблюдения показывают, что ФЛ у детей — отдельный вариант опухоли, обозначенный в классификации ВОЗ 2008 г. как ПФЛ (педиатрическая фолликулярная лимфома). При ПФЛ определены клинические, иммуноморфологические и цитогенетические особенности, отличающие ее от варианта, встречающегося у взрослых. ПФЛ часто выявляется на ранних стадиях и характеризуется благоприятным прогнозом. Редкость болезни диктует необходимость продолжения накопления и систематизации данных о биологических особенностях ФЛ у детей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Swerdlow S.H., Campo E, Harris N L. et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lion: IARC Press, 2008: 439.
2. Catovsky D., Pittman S., Lewis D. et al. Marker chromosome 14q+ in follicular lymphoma in transformation. Lancet 1977; 29(2): 934.
3. Levy R. Two immunoglobulin G fragment C receptor polymorphisms independently predict response to rituximab in patients with follicular lymphoma. J. Clin. Oncol. 2003; 21: 3941-7.
4. Pileri SA., Sabattini E., Rosito P. et al. Primary follicular lymphoma of the testis in childhood: an entity with peculiar clinical and molecular characteristics. J. Clin. Pathol. 2002; 55(9): 684-8.
5. Anon A. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin’s lymphomas. The Non-Hodgkin’s lymphoma Classification Project. Blood 1997; 89: 3909-18.
6. Ribeiro R.C., Pui C.H., Murphy S.B. et al. Childhood malignant non-Hodgkin’s lymphomas of uncommon histology. Leukemia 1992; 6: 761-5.
7. Yang S.F., Chuang W.Y., Chang S.T. et al. Pediatric follicular lymphoma: a report of the first 3 cases from Taiwan and literature review. Pediatr. Hematol. Oncol. 2011; 28(8): 661-8.
8. Oschlies I., Salaverria I., Mahn F. Pediatric follicular lymphoma—a clinico-pathological study of a population-based series of patients treated within the Non-Hodgkin’s Lymphoma—Berlin-Frankfurt-Munster (NHL-BFM) multicenter trials. Haematologica 2010; 95(2): 253-9.
9. Rummel M.J., Niederle N., Maschmeyer G. et al. Bendamustine plus rituximab is superior in respect of progression free survival and CR rate when compared to CHOP plus rituximab as first-line treatment of patients with advanced follicular, indolent, and mantle cell lymphomas: Final results of a randomized phase III study of the StiL (Study Group Indolent Lymphomas, Germany). Blood 2009; 114: abstract 405.
10. Marcus R., Imrie K., Solal-Celigny P. et al. Phase III study of R-CVP compared with cyclophosphamide, vincristine, and prednisone alone in patients with previously untreated advanced follicular lymphoma. J. Clin. Oncol. 2008; 26: 4579-86.
11. McLaughlin P., Hagemeister F.B., Rodriguez M.A. et al. Safety of fludarabine, mitoxantrone, and dexamethasone combined with rituximab in the treatment of stage IV indolent lymphoma. Semin. Oncol. 2000; 27: 37-41.
12. Forstpiontner R., Dreyling M., Repp R. et al. The addition of rituximab to a combination of fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone (FCM) significantly increases the response rate and prolongs survival as compared to FCM alone in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas — results of a prospective randomized study of the German low grade lymphoma study group (GLSG). Blood 2004; 104: 3064-71.
13. Kumar R., Galardy P.J., Dogan A. et al. Rituximab in combination with multiagent chemotherapy for pediatric follicular lymphoma. Pediatr. Blood Cancer 2011; 57(2): 317-20.
244
Клиническая онкогематология
ФЛ у детей
14. Heller K.N., Teruya-Feldstein J, La Quaglia M.P. et al. Primary follicular lymphoma of the testis: excellent outcome following surgical resection without adjuvant chemotherapy. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2004; 26(2): 104-7.
15. Lavin M.F. ATM and the Mre11 complex combine to recognize and signal DNA double-strand breaks. Oncogene 2007; 26: 7749-58.
16. Valerie K., Povirk L. Regulation and mechanisms of mammalian doublestrand break repair. Oncogene 2003; 22: 5792-812.
17. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза. Биохимия 2000; 65: 5-33.
18. Chrzanowska K.H. Eleven Polish patients with microcephaly, immunodeficiency and chromosomal instability: the Nijmegen breakage syndrome. Am. J. Med. Genet. 1995; 57: 462-71.
www.medprint.ru
245
