CC BY
128
© В.М.Ермоленко, Н.А.Михайлова, С.Батэрдэнэ, 2007 УДК 546.89
В.М. Ермоленко, Н.А. Михайлова, С. Батэрдэнэ
ФИЗИОЛОГИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТРАНСПОРТА ФОСФАТА
V.M. Ermolenko, N.A. Mikhajlova, S. Baterdene
THE PHYSIOLOGY AND PATHOPHYSIOLOGY OF PHOSPHATE TRANSPORT
Кафедра нефрологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва, Россия
Ключевые слова: неорганический фосфор, почки, гипофосфатемия, гиперфосфатемия. Key words: nonorganic phosphorus, kidneys, hypophosphatemia, hyperphosphatemia.
Фосфор (P) - химический элемент V группы Периодической системы Менделеева с атомной массой 30,97, неметалл, в природе участвует в магматических процессах и энергично мигрирует в биосфере. С обоими процессами связаны его крупные накопления, образующие промышленные месторождения апатитов и фосфоритов. Известны около 180 минералов фосфора, из которых наиболее распространены фосфаты кальция.
Способ получения фосфора был известен ещё в XII веке арабским алхимикам, но общепризнанной датой открытия фосфора считается 1669 г., когда Henning Brandt, выпаривая ферментированную мочу до состояния густого сиропа с последующей перегонкой без доступа воздуха, получил светящееся в темноте вещество, названное фосфором (от греческого phospheros-светоносный). Этот момент запечатлен на полотне известного английского живописца Joseph Wright «Алхимик» (1771 г.), жившего в XVIII веке (рис. 1).
В организме млекопитающих и человека основным депо фосфата является скелет (85%), а в клетках органов фосфат (14%) присутствует в виде орто- и пирофосфорной кислот, входит в состав нуклеотидов, коферментов и других органических соединений. Внеклеточная жидкость содержит всего 1% неорганического фосфора (Pi).
Благодаря особенностям химического строения атомы фосфора, подобно атомам серы, способны к образованию макроэргических соединений - АТФ и креатинфосфата, обеспечивающих энергией различные процессы от сокращения мышц до транспорта ионов в почечных канальцах. Именно соединения фосфора в процессе биологической эволюции стали основными универсальными хранителями генетической информации, переносчиками энергии во всех живых системах, а фосфорили-рование и дефосфорилирование белков и фермен-
тов является ключевым звеном внутриклеточного сигнала.
С пищей здоровый человек потребляет 1,5-2,0 г фосфора в сутки. Из этого количества 1,0-1,2 г абсорбируется в тонком кишечнике посредством пассивного ненасыщаемого механизма, а при дефиците фосфата дополнительная активная абсорбция фосфата осуществляется трансцеллюлярно с участием №/Р1 11Ь-котранспортера, активность которого на транскрипциональном уровне регули-
Рис. 1. Aлхимик в поиске философского камня обнаруживает фосфор. Joseph Wright Derby (1734-97).
Потребление с пищей 1,5-2,0г/сут (20мг/кг)
Скелет
Абсорбция вЖКТ 1,0-1,2г (1 бмг/кг)
А
Секреция с кишечными соками 200мг (Змг/кг)
V
Внеклеточная жидкость
Кишечная экскреция «450мг (7мг/кг)
Экскреция почками 1,0-1,2 г/сут (1 Змг/кг)
20мг/кг
Рис. 2. Баланс фосфора.
руется 1,25(ОН)2Б3 [1]. Приблизительно 200 мг фосфата секретируется в просвет кишечника с пищеварительными соками. Таким образом, в кишечнике ежесуточно абсорбируется 1,0 г фосфата (13мг/кг), поступающего в последующем во внеклеточную жидкость, а неабсорбированный фосфат элиминируется через кишечник. Из внеклеточной жидкости 200 мг фосфора ежесуточно обменивается с фосфатом скелета, а 1,0 г фосфата (13мг/кг) экскретируется почками, обеспечивающими поддержание нейтрального баланса фосфора и его постоянный уровень в крови (рис. 2).
В крови органический фосфор (70% циркулирующего количества) сосредоточен в эритроцитах, а в плазме Р1 представлен моновалентной (Н2РО4-) и дивалентной формой (НРО42-). При нормальных значениях рН 80% неорганического фосфата является дивалентным. Последнее объясняется, как показали исследования на изолированных пузырьках щеточной каемки, конкуренцией за места связывания на транспортере между Н и № ионами [2, 3].
Почки ежесуточно фильтруют около 9000 мг Р1, 90% из которого реабсорбируется преимущественно в проксимальных канальцах. В эксперименте в условиях артифициального дефицита ре-абсорбция фосфата быстро возрастает, а экскреция снижается до минимальных значений.
В проксимальных канальцах идентифицировано и в последующем клонировано 3 транспортера неорганического фосфата, участвующих в реабсор-бции: Р1 I, II и III типа. Транспортеры I и II типа
локализованы на апикальной мембране канальце-вого эпителия и III типа-на базолатеральной мембране. Реабсорбция Pi сопряжена c транспортом Na.
Na/Pi-I типа состоит из 465 аминокислотных остатков, обладает активностью CL-канала, помимо фосфора реабсорбирует органические анионы, обнаружен также в печени и мозге.
Na/Pi транспортер II типа подразделяется в свою очередь на 3 подтипа: электрогенные На и IIb и электронейтральный Пс. Все они, как и Na/Pi III типа, содержат больше аминокислотных остатков (от 601 до 690) и кроме IIb экспрессированы в проксимальных канальцах, а IIb - в кишечнике и легких. Na/Pi транспортер III типа осуществляет транспорт Pi из клеток во всех тканях [4, 5].
У мышей с целевым отсутствием Na/Pi IIa в пузырьках щеточной каемки проксимальных канальцев реабсорбция фосфата снижается на 70% [6], свидетельствуя о ключевой роли Na/Pi IIa в реабсорбции Pi в почках. Приблизительно в 30% реабсорбция фосфата осуществляется Na/Pi сопе-реносчиком IIc типа, активность которого велика у молодых животных, а у взрослых повышается при низком содержании Pi в рационе [7,8].
Объем реабсорбции Pi определяется числом молекул Na/Pi на апикальной мембране эпителия проксимальных канальцев. Острый дефицит фосфата в рационе сопровождается увеличением числа Na/Pi в щеточной каемке, рекрутируемых из внутриклеточного пула [9], в то время как хронический дефицит потребления Pi повышает реаб-сорбцию за счет транскрипционного образования новых молекул котранспортера [10,11].
Паратгормон (ПТГ) снижает реабсорбцию Pi, уменьшая число Na/Pi транспортных единиц на апикальной мембране, которые подвергаются лизосо-мальной деградации [1, 4, 12-18]. Проведенные на культуре эпителиальных канальцевых клеток опоссума исследования показали, что ПТГ снижает ка-нальцевую реабсорбцию фосфата через цАМФ и Са-зависимым механизмом [19]. Связывание ПТГ с рецептором на поверхности клетки вызывает высвобождение гуанозиндифосфата (ГДФ) из Gs белка, позволяя ему реагировать с гуанозинтрифос-фатом (ГТФ). Комплекс ГТФ-Gs стимулирует мем-брано-связанную аденилатциклазу, генерирующую образование цАМФ, который ингибирует Na/H про-тивотранспорт и активность Na/Pi транспортера [20]. Взаимодействие с рецептором осуществляют 34 из 84 аминокислотных остатков, из которых состоит ПТГ, в то время как белкам, родственным ПТГ (PTHr P), повторяющим многие эффекты ПТГ и ответственным за паранеопластическую гиперкальциемию, для взаимодействия с рецепто-
ром достаточно всего 13 аминокислотных остатков [21].
Все агенты, способные стимулировать активность аденилатциклазы, ингибируют Na/Pi котран-спорт. Аналогичный эффект на транспорт фосфата оказывает и протеинкиназа С, которая активируется внутриклеточными диацилглицеролом и инозитолтрифосфатом [22]. Одновременно ПТГ активирует кальциевые каналы, вызывая повышение концентрации внутриклеточного кальция. В конечном итоге, ПТГ воздействует на Na/Pi через митоген-активируемую протеинкиназу А (РКА), и регулирующую внеклеточный сигнал - киназу (ERK) [23,24].
Помимо прямого влияния на транспорт фосфата в проксимальных канальцах ПТГ косвенно повышает всасывание Pi, стимулируя синтез 1,25(OH)2D3 (кальцитриола). Последний усиливает абсорбцию фосфата в тонком кишечнике и его реабсорбцию в почках [25-33].
Высокое содержание Pi во внеклеточной жидкости ингибирует активность 1aOHD3-гидрокси-лазы фермента, конвертирующего 25OHD3 в 1,25(OH)2 D3 [34-37], в то время низкий уровень фосфата оказывает противоположный эффект. Влияние внеклеточного фосфата на активность фермента не зависят от ПТГ и Na/Pi [38].
ПТГ и кальцитриол регулируют фосфорно-каль-циевый гомеостаз в организме. Вместе с тем, при некоторых описанных еще в первой половине прошлого века заболеваниях, в основном наследственного генеза, ведущим симптомом является гипо-фосфатемия, индуцирующая нарушения минерализации скелета, в то время как содержание в сыворотке больных кальция и ПТГ остается нормальным. К таким заболеваниям, объединяемых общим патогенезом, принадлежат связанный с X хромосомой гипофосфатемический рахит (X-linked hypophosphatemic rickets, XLN), аутосомно-доми-нантный гипофосфатемический рахит (autosomal dominant hypophosphatemic rickets, ADHR) и остеомаляция, индуцированная опухолью (tumor induced osteomalacia, TIO), проявляющаяся нарушением метаболизма фосфата, обусловленным развитием у больных чаще всего доброкачественной мезен-химальной опухоли. Именно всестороннее изучение патогенеза TIO позволило обнаружить ряд веществ, названных фосфатонинами, избирательно влияющих на реабсорбцию фосфата в проксимальных канальцах, важнейшим из которых является фактор роста фибробластов 23 (fibroblast growth factor 23, FGF-23).
В основе первых двух страданий лежит мутация гена FGF-23, в третьем случае речь идет об
избыточной продукции FGF-23 клетками опухоли.
FGF-23 сравнительно недавно идентифицированный представитель семейства FGF, вовлеченный в регуляцию метаболизма фосфата и скелето-генез [39]. Структура FGF-23 в высокой степени гомологична другим членам FGF семейства (FGF-19, FGF-21), но только FGF-23 имеет участок для синтеза проконвертазы-фермента с молекулярной массой 30 кБа, расщепляющим FGF-23 на 2 фрагмента: аминофрагмент 18 RDa и карбоксильный фрагмент 12 RDa. FGF-23 индуцирует повышение экскреции фосфата и гипофосфатемию взаимодействуя с рецепторами, с которыми могут реагировать и другие представители этого семейства [40,41], в то время как фрагменты биологически не активны [42].
FGF-23 содержит 251 аминокислотный остаток и экспрессирован в костной ткани [43-46], в сердце и печени [42,44,47,48], а также присутствует в циркуляции у здоровых людей [49].
Активирующая мутация аргинина в положении 176 или 179 гена FGF-23, препятствуя высвобождению белка FGF-23, повышает биологическую активность фактора и индуцирует снижение реаб-сорбции фосфата и гипофосфатемию [50].
В противоположность этому инактивирующая мутация гена FGF-23 приводит к развитию аутосом-но-рецессивного семейного опухолевого кальцино-за (familial tumoral calcinosis FTC), проявляющегося гиперфосфатемией и эктопической кальцификацией, вследствие повышения активности 1б-гидроксила-зы и гиперпродукции 1,25(ОН)2 D3 [51].
Инфузия FGF-23 мышам вызывает в течение нескольких часов у животных гипофосфатемию и уменьшение продукции 1,25(OH)2D3, вероятно, вследствие снижения активности 1 а-гидроксила-зы, так как в почках уменьшается экспрессия мРНК этого фермента [52]. У трансгенных по FGF-23 мышей и у животных, которым имплантировали клетки яичника хомяка с включенным геном FGF-23, в щеточной каемке почечных проксимальных канальцев уменьшается количество Na/Pi IIa, замедляется рост и развивается гиперплазия пара-щитовидных желез [48, 53-55].
Уменьшение Npt2a (Na/Pi IIa) в щеточной каемке проксимальных канальцев под влиянием FGF=23 опосредуется, как и в случае ПТГ, через систему цАМФ/протеинкиназа А [56,57], однако инфузия FGF-23 индуцирует гипофосфатемию и у паратиреоидэктомированных животных [58], свидетельствуя о независимом воздействии ПТГ и FGF-23 на почечный транспорт фосфата, но которое реализуется одним механизмом-уменьшением в щеточной каемке единиц Npt2a.
При аутосомно-доминантном гипофосфатеми-ческом рахите, сцепленном с X хромосомой, мутации (описано более 170 различных мутаций) выявляются не в гене FGF-23, а PHEX гене (phosphate-regulating gene with homologies to endopeptidases in the X chromosome), кодирующем членов M13 семейства эндопептидаз [59].
PHEX является мембраносвязанным ферментом, экспрессированным в костной ткани (остеобласты, остеоциты), зубах и меньшей степени в легких, мозгу, яичниках и testis [6,60], вызывающим ингибицию продукции или деградацию FGF-23. В результате мутации уровень FGF-23 оказывается повышенным в 10 раз у Hyp мышей (модель XLH человека) и в меньшей степени у больных с XLH [37].
Не исключено, что в происхождении гипофос-фатемии определенную роль играет МЕРЕ мат-риксный внеклеточный фосфогликопротеин (matrix extracellular phosphoglycoprotein), известный также как остеобласт/остеоцитный фактор 45, значение которого более очевидно при TIO [61,62]. Во всяком случае концентрация с терминального фрагмента МЕРЕ (ASARM peptids) повышена в сыворотке больных XLH и Hyp мышей [63], но уровень интактного МЕРЕ не превышает нормальных значений [64].
У здоровых людей концентрация МЕРЕ не коррелирует с уровнем фосфата в сыворотке и минеральной насыщенностью скелета [64]. У гибридов мышей МЕРЕ-/- и Hyp отсутствие МЕРЕ не предупреждало развитие гипофосфатемии и дефектов скелета [65].
В отличие от вышеописанных заболеваний TIO развивается у больных с приобретенными мезен-химальными или смешанными, в больше случаев доброкачественными опухолями соединительной ткани, продуцирующими FGF-23, MEPE, сигнальный белок FRP4 (frizzled related protein-4) или FGF-7 [50, 52,53,62,66].
Поскольку тумор-ассоциированная остеомаляция характеризуется персистирующей гипофосфа-темией, FRP4 и FGF-7 также считают фосфато-нинами.
FRP4 представляет собой посттрансляционно модифицированный белок с молекулярной массой около 40 000 RDa. FRP4 и еще 7 других белков, объединенных в семейство (frizzled related proteins), содержат обогащенный цистеином домен, высоко гомологичный мембранным Wnt рецепторам [67,68]. Последние играют важную роль в различных биологических процессах, включая эмбриогенез и развитие злокачественных опухолей и нейро-дегенеративных заболеваний [69].
Имеется большое число секретируемых лиган-дов Wnt, 19 из которых идентифицировано в геноме человека. Эти лиганды преобразуют паракрин-ные сигналы, взаимодействуя с 10 мембранными рецепторами.
FRP4 ингибирует транспорт фосфата в почечных клетках опоссума и обладает фосфатуричес-ким эффектом in vivo [70]. У мышей и крыс инфу-зия FRP4 вызывает повышение экскреции Pi, в то время как концентрация в сыворотке 1,25(ОН)2 D3 не изменяется. В моче животных уровень цАМФ сохраняется стабильным, но в почечной ткани усиливается фосфорилирование р-катенина, обладающего анти-Wnt эффектом. Все вышеперечисленные фосфатонины способны индуцировать гипо-фосфатемию, однако действуют ли они одновременно или последовательно, предстоит решать в дальнейших исследованиях.
Еще одним генетическим дефектом, сопровождающимся гипофосфатемией, является фиброзная дисплазия (ФД), развивающаяся у больных с МсСипе-Albright синдромом. Описанный в 1937г. синдром характеризуется фиброзной дисплазией скелета, пигментацией кожи, приобретающей окраску «кофе с молоком», и преждевременным половым созреванием преимущественно у девочек. Нередко у больных, страдающих синдромом МсСипе-Albright, обнаруживаются и другие эндокринологические отклонения: гиперфункция гипофиза (синдром Кушинга, акромегалия, гигантизм), двухсторонняя феохромоцитома, гипертиреоз, аденома надпочечников. Наблюдающаяся у 50% больных гипофосфатемия и нарушение минерализации скелета являются следствием активирующей мутации GNAS1 гена, повышающей активность рецепторов различных гормонов, передающих сигнал с помощью G-протеина [71,72]. В сыворотке больных повышена концентрация FGF-23, а костные клетки экспрессируют мРНК FGF-23 [45]. Синдром МсСипе-Albright встречается спорадически и не передается по наследству.
K. White и соавт. [40] недавно описали больных с активирующей мутацией рецепторов 1 типа FGF (FGFR1), индуцирующей остеоглофоническую дисплазию (ОД). Последняя, передающаяся ауто-сомно-доминантно, характеризуется краниофаци-альными нарушениями, краниосинестозом, ризоме-лическим дварфизмом, брахидактилией и патологическими переломами. У части больных выявляется гипофосфатемия и низкая концентрация кальцитриола в сыворотке. Описаны 3 мутации FGFR1 (N330I; Y372C и C379R), вызывающие дефект кальцификации костной ткани.
Генетические нарушения транспорта фосфата
в почках встречаются достаточно редко. Так, часто наиболее распространенного ХЬН составляет приблизительно 1:20000, тогда как негенетическая гипофосфатемия представляет ординарную находку у обследуюмых по различным поводам больных.
Патогенетическими механизмами негенетической гипофосфатемии являются или нарушение абсорбции фосфата в желудочно-кишечном тракте, или его чрезмерные потери с мочой, или переход внеклеточного Р1 во внутриклеточное пространство.
Причинами умеренной гипофосфатемии, связанной с повышенными потерями фосфата с мочой, являются первичный гиперпаратиреоз; гипер-паратиреоз, персистирующий после трансплантации почки, алкоголизм, неконтролируемый диабет, метаболический или респираторный ацидоз, увеличение объема внеклеточной жидкости, приём некоторых лекарственных препаратов (кальцито-нина, диуретиков, глюкокортикоидов, бикарбоната).
Нарушение всасывания фосфата в желудочно-кишечном тракте часто является следствием злоупотребления антацидами, ша1аЪ80гр1;юп, голодания, алкоголизма, уменьшения в рационе витамина Б. Усиленное поступление фосфатов из внеклеточного пространства в клетки наблюдается при выходе из голодания, при коррекции гипонатриемии и ацидоза, у больных сепсисом, острой подагрой, при отравлении салицилатами, во время бластного криза при лейкемии, при внутривенном введении инсулина, глюкозы, фруктозы. Так, по данным М. Вйго и Я. Рат [73], более чем у половины стационарных больных с уровнем Р1 менее 0,7 ммоль/л причиной гипофосфатемии являлось внутривенное введение глюкозы, в то время как пероральное потребление сахаров оказывает менее выраженный эффект.
Конверсия Р1 в органические фосфаты возможна в процессе гликолиза при взаимодействии гли-церальдегид-3-фосфата с цитоплазматическим Р1 с образованием 1,3 дифосфоглицерата и перехода АДФ в АТФ, при окислительном фосфорилирова-нии, во время которого митохондриальный Р1 используется для формированием АТФ из АДФ, при расщеплении гликогена с последовательным образованием глюкозо-1-фосфата и глюкозо-6-фосфа-та. Эти процессы вызывают снижение Р1 в сыворотке в среднем на 25% [74].
Некоторые из перечисленных выше причин (алкогольная абстиненция, парентеральное питание, диабетический кетоацидоз, респираторный алкалоз, ожоги, нарушение всасывания фосфора в кишечнике и потери с мочой) способны индуцировать тяжелую гипофосфатемию. Последняя может
сопровождаться нарушениями со стороны ЦНС вплоть до развития судорог и комы, снижением содержания в эритроцитах 2,3-дифосфоглицерата, повышением их ригидности и гемолизом [75], повышенной склонностью к инфекционным осложнениям вследствие нарушения функции лейкоцитов/ макрофагов [76], развитием миопатии и рабдоми-олиза [77,78]. Длительно персистирующая гипофос-фатемия индуцирует остеомаляцию.
У больных с выраженной гипофосфатемией наблюдаются снижение скорости клубочковой фильтрации и метаболические нарушения (снижение внутриклеточного Р1, АТФ, предшественников фосфолипидов, глюконеогенеза, чувствительности к инсулину, уменьшение продукции 1.25(ОН)2Б3). Кроме того, выявляется ряд состояний, отчасти связанных с изменениями транспортных характеристик почек (гиперкальциурия, снижение тубуляр-ной реабсорбции №+, гипермагнезурия, бикарбо-натурия, метаболический ацидоз и т.д.).
Умеренная гипофосфатемия (>2,0 мг/дл) обычно не вызывает клинических проявлений и не требует лечения. Более выраженные отклонения Р1 (у взрослых <1,0 мг/дл и у детей <2,0 мг/дл) обычно корригируются диетой, обогащенной фосфатами. Например, больным с нарушенным питанием можно дополнительно рекомендовать молоко, в 1 л которого содержится 1 г фосфора, причем снятое молоко переносится лучше, чем цельное. Богаты фосфатами так же сыры, мясо, рыба и другие содержащие белок продукты. Фосфаты в виде калиевой или натриевой соли в таблетках можно назначать перорально в дозе до 3,0 г/сут. Через 60120 мин после употребления 1,0 г фосфата его уровень в сыворотке повышается на 1,5 мг/дл. Натрия фосфат можно вводить в клизме по 15,030,0 мл 3-4 раза в сутки.
Потеря в сутки более 3,3 г фосфата вызывает тяжелую гипофосфатемию со снижением фосфора в сыворотке до < 0,5 г/дл. В отсутствие выраженной клинической симптоматики больным в течение нескольких дней назначают по 1,0-3,0 г фосфата (всего 6-10 г). При гипофосфатемии, сопровождающейся клиническими проявлениями, суточная доза фосфата увеличивается до 3,0 г/сут (20,0 г в течение 1 нед). При невозможности перо-рального приема фосфат вводят внутривенно (1,0 г в 1 л жидкости в течение 8 час). Как правило, это позволяет повысить концентрацию Р1 в сыворотке более 1 мг/дл.
Наряду с возмещающей терапией необходимо пытаться устранить причину гипофосфатемии (удалить аденому паращитовидной железы, опухоль при Т10, корригировать ацидоз и т. д.). При генетичес-
кой гипофосфатемии (ХЬН, ЛБНЯ) устранение причины гипофосфатемии невозможно, однако и в этих случаях назначение 1,25(ОН)2Б3 способно (за исключением резистентных форм) положительно влиять на минеральный метаболизм. Аналогичным образом, кальцитриол уменьшает гипофосфатемию и проявления остеомаляции при синдроме Фанко-ни [79]. Последний, наследственный или приобретенный, вариант характеризуется нарушением транспортер- или энергия-зависимого транспорта аминокислот в проксимальных канальцах. Он, как правило, сопровождается гипофосфатемией [80].
Тиазиды - единственный класс диуретиков, индуцирующих повышение экскреции фосфатов, несмотря на уменьшение объема внеклеточной жидкости [81]. Поэтому у больных с тенденцией к гипофосфатемии следует избегать назначения тиазидов.
В норме концентрация неорганического фосфора в плазме (Рк), равная 0.75-1,45 ммоль/л, определяется фосфатной нагрузкой (Ьр1) и способностью почек реабсорбировать и экскретировать фосфаты, что отражает следующее уравнение: Рр = Ь /СКФ+ТЯР. /СКФ,
Р1 Р1 Р1 '
где СКФ - скорость клубочковой фильтрации, а ТЯр1 - тубулярная реабсорбция фосфата. При нормальной СКФ и нормальной максимальной реаб-сорбции Рр1 (Ттр1) в пересчете на единицу функционирующей почечной ткани (нефрон), выражаемой отношением Ттр1/СКФ, содержание Р1 в сыворотке остается нормальным даже при увеличении фосфатной нагрузки в 2-3 раза. Существенное повышение уровня фосфатемии наблюдается при сочетании увеличенной Ьр1 со сниженной СКФ. Основные причины гиперфосфатемии перечислены в таблице.
Выше подробно обсуждались механизмы развития гипофосфатемии на фоне повышенной секреции ПТГ. В условиях сниженной продукции гормона (первичный гипопаратиреоз, генетический или приобретенный, обусловленный хирургической или лучевой деструкцией; при аутоиммунной эндокри-
нопатии с появлением аутоантител к ПЩЖ или к ПЩЖ и другим эндокринным железам; при псев-догипопаратиреозе, связанном с нарушением структуры ПТГ-рецепторов на органах-мишенях: псев-догипо-паратиреоз 1а типа-наследственная остео-дистрофия Albright и псевдогипопаратиреоз II типа без явной генетической основы, но неспособностью ПТГ вызвать фосфатурию) повышается тубулярная реабсорбция фосфата и развивается ги-перфосфатемия, хотя основным клиническим проявлениям перечисленных состояний является гипокальциемия.
Гиперфосфатемия наблюдается также при перегрузке железом (талассемия, гемохроматоз) и медью (болезнь Вильсона-Коновалова).
Экзотической причиной гиперфосфатемии, обусловленной уменьшением выведения фосфата с мочой, является туморальный кальциноз, наследственная болезнь, развивающаяся на фоне повышения в сыворотке концентрации кальцитриола и характеризующаяся образованием болезненных отложений фосфата кальция в мягких тканях и суставах. Причиной заболевания является инактиви-рующая мутация GALNT3 гена, кодирующего ИВР-Ы-ацетил-а-В-галактозамин/полипептид-Ы-ацетилгалактоза-минил трансферазу 3 - фермента, ответственного за гликозилирование белков [82].
GALNT3 экспрессирован в костной и других тканях, а заболевание, связанное с его вовлечением, является аутосомно-рецессивным. У гетеро-зиготов имеются слабовыраженные биохимические отклонения [83].
Наряду с GALNT3 у больных гуморальным кальцинозом выявлена инактивирующая мутация FGF-23 (S71G), вызывающая нарушение структуры FGF-23 с повышением концентрации аномального продукта в сыворотке крови, но сниженным содержанием нормального FGF-23 [84]. K развитию гуморального кальциноза приводит также мутация S129G гена FGF-23 [85].
Повышение ТшрУСКФ, ассоциированное со снижением экскреции цАМФ и гиперфосфатемией, на-
Основные причины гиперфосфатемии
Увеличение тубулярной реаб-сорбции (повышение Тти/СКФ) Увеличение фосфатной нагрузки (повышение 1_Р| /СКФ) Перераспределение с выходом фосфата из клеток во внеклеточное пространство
Гипопаратиреоз Псевдогипопаратиреоз Ювенильный гипогонадизм Постменопауза Гипертиреоз Акромегалия Лечение бисфосфонатами Туморальный кальциноз Снижение СКФ при острой и хронической почечной недостаточности Увеличение абсорбции в ЖКТ на фоне лечения вит. й Лечение фосфат-содержащими слабительными или антацидами, клизмами Трансфузия старой крови Ожог белым фосфором Респираторный ацидоз Диабетический кетоацидоз Лактатный ацидоз Нетравматический рабдомиолиз Гипертермия Цитотоксичная терапия Гемолиз Усиление катаболизма
блюдается, как упоминалось, при гипопаратиреозе или резистентности к действию ПТГ, а также во младенческом возрасте (неонатальная гиперфос-фатемия) [86], при гипомагниемии вследствие уменьшения секреции ПТГ [87], при гипертиреозе в результате повышения метаболизма [88]. В то же время лечение литием, являющимся ингибитором активности аденилатциклазы, не сопровождается гиперфосфатемией.
Во всех перечисленных случаях, а также при лечении бис- фосфонатами и при уменьшении объема внеклеточной жидкости на фоне приема диуретиков, повышение фосфора сыворотки обычно не превышает 0,5-1,0 ммоль/л, но бывает и менее выраженным и временным.
Гиперфосфатемия, обусловленная чрезмерной нагрузкой фосфатами, часто носит транзиторный характер и бывает связана у младенцев с потреблением большого количества коровьего молока, а у взрослых - с интрагастральным его введением при ульцерации слизистой желудка [73]. Такой же эффект оказывает прием содержащих фосфат слабительных (Fleets phosphosoda) и внутривенное введении фосфатов, предпринимаемое в связи с ги-перкальциемией.
Гиперфосфатемия наблюдается также при переливании старой крови и при ожогах белым фосфором, во время военных действий, который при контакте с кислородом образует пентоксид фосфора (P2O5), превращающийся после взаимодействия с водой в пирофосфорную кислоту (P2O5+H2O^H2P2O7) и в последующем в орто-фосфористую кислоту (H2P2O7+ H2O ^ 2Н3Р04). Последняя, всасываясь через кожу, может повысить уровень фосфата в крови на 3-4 ммоль/л. У кроликов это в сочетании с низким кальцием сыворотки способно вызвать летальный исход [89].
В отличие от экзогенной фосфатной нагрузки, при которой баланс фосфора остается положительным, эндогенная фосфатная нагрузка развивается при высвобождении фосфата из костей или мягких тканей, а внешний баланс фосфора становится отрицательным.
При множественных костных метастазах высвобождение фосфора из костной ткани не превышает 5-10 ммоль/сут, что при нормальной функции почек не сопровождается гиперфосфатемией. В то же время в эксперименте респираторный ацидоз в течение нескольких часов повышает концентрации Pi в крови на 5-6 ммоль/л [90], хотя не известно, встречаются ли такие нарушения у человека. Лак-тат-ацидоз и кетоацидоз увеличивают содержание фосфора в сыворотке на 3,3 и 1,8 ммоль/л при одинаковых рН и уровне азота мочевины [91].
Высвобождение фосфата из мягких тканей встречается при травме, рабдомиолизе, тепловом шоке, идиопатической параксизмальной миоглобу-линурии. В этих случаях повышение уровня фосфора в сыворотке обусловливается не только выходом Pi из поврежденных тканей, но и с развитием острой почечной недостаточности [92,93].
Цитостатическая терапия вызывает массивную деструкцию клеток с высвобождением в циркуляцию внутриклеточных компонентов. При острой лимфобластной лейкемии, различных типах лимфомы, острых миелопролиферативных синдромах назначение цитостатиков в течение 1-2 дней вызывает лизис опухолевых клеток (синдром лизиса опухоли) с повышением в сыворотке уровня фосфора и мочевой кислоты [94-96].
Экскреция фосфата с мочой при синдроме лизиса опухоли начинает увеличиваться в первые 12 ч и сохраняется высокой в течение 2 суток, достигая 100-200 ммоль/сут. Следует иметь в виду, что содержание фосфора в лимфобластах и миелобла-стах в 4 раза выше, чем в зрелых клетках. Гипер-фосфатемия может наблюдаться при гемолизе и при рассасывании гематомы.
W. Miller и соавт. [97] описали 3 членов одной семьи, у которых наблюдались немотивированные эпизоды тяжелой гиперфосфатемии, сопровождающиеся лихорадкой, судорогами, гиперфосфатурией и полиурией. В интервале тщательное обследование не выявило у обследованных какой-либо патологии и причина описанных изменений осталось не выясненной.
В силу перманентно увеличивающегося числа больных с хронической почечной недостаточностью важнейшее значение по своим последствиям имеет гиперфосфатемия, развивающаяся при нарушении функции почек, однако этот вопрос будет обсужден в последующем сообщении.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Hernando N, Foster I, Biber J, Murer H. Molecular characteristics of phosphate transporters and their regulation. Exp Nephrol 2000; 8: 366-375
2. Forster I, Kohler K, Biber J et al. Modulation of renal type IIa Na+/Pi cotransporter kinetics by the arginine modifier phenylglyoxal. J Membr Biol 2002; 15: 18785-18796
3. Forster I, Loo D, Eskandari S. Stoichiometry and Na+ binding cooperativity of rat and flounder renal II Na+-Pi cotransporters. Am J Physiol 1999; 276: F644-F649
4. Murer H, Lotscher M, Kaissing B et al. Renal brush border membrane Na/Pi-cotransport: molecular aspects in PTH-dependent and dietary regulation. Kidney Int 1996; 49: 1769-73
5. Murer H, Hernando N, Forster I, Biber J. Molecular aspects in regulation renal phosphate reabsorption: the type IIa sodium/inorganic phosphate co-transporter as the key player. Curr Opin Nephrol Hypertens 2001; 10: 555-561
6. Beck L, Karaplis A, Amizuka N et al. Targeted inactivation of Npt 2 in mice leads to severe renal phosphate wasting,
hypercalciuria and skeletal abnormalities. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 5372-5377
7. Segawa H, Kaneko I, Itho M et al. Regulation of renal type IIc Na/Pi cotransporter by dietary phosphate. J Am Soc Nephrol 2002; 13 [Suppl]: 279
8. Segawa H, Kaneko I, Takahashi A et al. Growth-related renal type II Na/Pi cotransporter. J Biol Chem 2002; 277: 1966519672
9. Levi M, Kempson S, Lotscher M et al. Molecular regulation of renal phosphate transport. J Membr Biol 1996; 154: 1-9
10. Levi M, Lotscher M, Sorribas V et al. Cellular mechanisms of acute and chronic adaptation of renal Pi transporter to alteration in dietary Pi. Am J Physiol 1994; 267: F900-F908
11. Miyamoto K, Itho M. Transcriptional regulation of the Npt2 gene by dietary phosphate. Kidney Int 2001; 60: 412-425
12. Biber J, Custer M, Magagnin S et al. Renal Na/Pi-cotransporters. Kidney int 1996; 49: 981-985
13. Biber J, Murer H, Forster I. The renal type II Na+/ phosphate cotransporter. J Bioenerg Biomembr 1998; 30: 187194
14. Biber J, Hernando N, Traebert M et al. Parathyroid hormone-mediated regulation of renal phosphate reabsorbtion. Nephrol Dial Tranplant 2000; 29 [Suppl]: 29-30
15. Murer H, Biber J. Control of proximal tubular apical Na/Pi cotransport. Exp Nephrol 1996; 4: 201-204
16. Murer H, Biber J. Traffic and control of proximal tubular sodium phosphate Na/Pi-cotransport. Wien Kein Wochenschr 1997; 109: 441-444
17. Pfister M, Lederer E, Forgo J et al. Parathyroid hormone dependent degradation of type II Na+/Pi cotransporters. J Biol Chem 1997; 272: 20125-20130
18. Pfister M, Ruf I, Stange G et al. Parathyroid hormone leads to the lysosomal degradation of the renal type II Na/Pi cotransporter. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 1909-1914
19. Caverzasio J, Rizzoli R, Bonjour J. Sodium-dependent phosphate transport inhibited by parathyroid hormone and cyclic AMP stimulation in an opossum kidney cell line. J Biol Chem 1986; 261: 3233-3237
20. Pollock A, Warnock D, Strewler G. Parathyroid hormone inhibition of Na+-H+ antiporter activity in a cultured renal cell line. Am J Physiol 1986; 19: F217- F225
21. Nihizuka Y. The role of protein kinase C in cell surface signal transduction and tumor promotion. Nature 1984; 308: 693-698
22. Lederer E, Kuhundmiri S, Weinman E. Role of NHERE-1 in regulation of the activity Na-K-ATPase and sodium phosphate cotransport in epithelial cells. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 1711-1719
23. Levi M. Role PDZ domain containing proteins and ERM proteins in regulation of renal function and dysfunction. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 1949-1951
24. De Luca H, Schnoes H. Vitamin D recent advances. Annu Rev Biochem 1983; 52: 411-439
25. Duschett J. Renal tubular effects of vitamin D and its metabolism. Adv Exp Med Biol 1977; 81: 29-40
26. Knox F, Ossuald H, Marchand G et al. Phosphate transport along nephron. Am J Physiol 1997; 233: F261-F268
27. Kumar R. Vitamin D metabolism and mechanisms of calcium transport. J Am Soc Nephrol 1990; 1: 30-42
28. Kumar R. Vitamin D and calcium transport. Kidney Int 1991; 40: 1177-1189
29. Omdahl J, Holick M, Suda T et al. Biological activity of 1,25-dihydroxycholecalciferol. Biochemistry 1971; 10: 2935-2940
30. Steele T, Engle J, Tanaka Y et al. Phosphatemic action of 1,25-dihydrohyvitamin D3. Am J Physiol 1975; 229: 489-495
31. Tanaka Y, De Luca H. The control of 25-hydroxyvitamin D metabolism by inorganic phosphorus. Arch Biochem Biophys 1973; 154: 566-574
32. Tanaka Y, De Luca H. Role of 1,25-dihydroxyvitamin D3 in maintaining serum phosphorus and curing rickets. Proc Natl Acad Sci USA 1974; 71: 1040-1044
33. De Luca H, Schnoes H. Metabolism and mechanism of action of vitamin D. Annu Rev Biochem 1976; 45: 631-666
34. Omdahl J, De Luca H. Regulation of vitamin D metabolism and function. Physiol Rev 1973; 53: 327-372
35. Portale A, Halloran B, Murphy M, Morris R. Oral intake of phosphorus can determine the serum concentration of 1,25-dihydroxyvitamin by determining its production rate in human. J Clin Investig 1986; 77: 7-12
36. Tenenhouse H, Martel J, Ganthier C et al. Renal expression of the sodium phosphate transporter gene Npt2, is not required for regulation of renal 1a-hydroxylase by phosphate. Endocrynology 2001;142: 112-129
37. Yamashita T, Yoshioka M, Itoh N. Identification of novel fibroblast growth factor, FGF-23, preferentially expressed in the ventrolateral thalamic nucleus of the brain. Biochem Biophys Res Commun 2000; 277: 494-498
38. White K, Cabral J, Davis S et al. Mutations that cause osteoglophonic dysplasia define novel roles for FGFR1 in bone elongation. Am J Hum Genet 2005; 76: 361-367
39. Yamashita T, Konishi M, Miyake A et al. Fibroblast growth factor (FGF-23) inhibits renal phosphate reabsorption by activation of the nitrogen activated protein kinase pathway. J Biol Chem 2002; 277: 28265-28270
40. Shimada T, Muto T, Urakawa I et al. Mutant FGF-23 responsible for autosomal dominant hypophosphatemic rickets is resistant to proteolytic cleavage and cause hypophosphatemia in vivo. Endocrinology 2002; 143: 3179-3182
41. Liu S, Guo R, Simpson L et al. Regulation of fibroblastic growth factor 23 expression not degradation by PHEX. J Biol Chem 2003; 278: 37419-37426
42. Mirams M, Robinson B, Mason R, Nelson A. Bone as source of FGF-23: regulation by phosphate. Bone 2004; 35: 1192-1199
43. Riminucci M, Collins M, Fedarko N et al. FGF-23 in fibrous dysplasia of bone and its relationship to renal phosphate wasting. J Clin Investig 2003; 112: 683-692
44. Sitara D, Razzaque M, Hesse M et al. Homozygous ablation of fibroblast growth factor-23 results in hyperphosphatemia and impaired sceletogenesis and reverses hypophosphatemia in Phex-deficient mice. Matrix Biol 2004; 23:421-432
45. ADHR Consortium: Autosomal dominant hypophosphatemic rickets/Osteomalacia: clinical characterization of novel renal phosphate wasting disorder. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 674-681
46. Shimada T, Hasegawa H, Yamazaki Y et al. FGF-23 is potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis. J Bone Miner Res 2004; 19: 429-435
47. Jonsson K, Zahraduik R, Larsson T et al. Fibroblast growth factors in oncogenic osteomalacia and X-linked hypophosphatemia. N Engl J Med 2003; 348: 1656-1663
48. White K, Carn G, Loreuz-Depiereux B et al. Autosomal dominant hypophosphatemic rickets (ADHR) mutation stabilize FGF-23. Kidney Int 2001; 60: 2079-2086
49. Benet-Pages A, Orlic P, Strom T, Lorenz-Depiereux B. An FGF-23 missense mutation causes familial tumoral calcinosis with hyperphosphatemia. Hum Mol Genet 2005; 14: 385-390
50. Carpenter T, Ellis B, Insogna K et al. An inhibitor of phosphate transport derived from oncogenic osteomalacia-causing tumors. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 1012-1020
51. Bai K, Miao D, Golzman D, Kazaplis A. The autosomal dominant hypophosphatemic rickets R176Q mutation in fibroblast growth factor 23 resists proteolytic cleavage and enhances in vivo biological potency. J Biol Chem 2003; 278: 9843-9849
52. Bai K, Miao D, Li J et al. Transgenic mice overexpressed human fibroblast growth factor 23 (R176Q) delineate a putative role for parathyroid hormone in renal phosphate wasting disorders. Endocrinology 2004; 145: 5269-5279
53. Larsson T, Marsell R, Schirani E et al. Transgenic mice expressing fibroblast growth factor 23 under the control of alpha 1 collagen promoter exhibit growth retardation, osteomalacia and disturbed phosphate homeostasis. Endocrinology 2004; 145: 3087-3094
54. Matrin K, Meconkey C, Baldassare J et al. Effect of
triamcinolone on parathyroid hormone-stimulated second messenger systems and phosphate transport in opossum kidney cells. Endocrinology 1994; 134: 331-336
55. Murer H, Jurg B. A molecular view on proximal tubular inorganic phosphate (Pi) reabsorption and its regulation. Pflugers Arch 1997; 433: 379-389
56. Saito H, Kusano K, Kinosaki M et al. Human fibroblast growth factor 23 mutants suppress Na+ dependent phosphate cotransport activity and 1 alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 production. J Biol Chem 2003; 278: 2206-2211
57. Hyp Consortium A gene (PEX) with homologies to endopeptidases is mutated in patients with X-linked hypophosphatemic rickets. The Hyp Consortium Nat Genet 1995; 11: 130-136
58. Miao D, Bai X, Panda D et al. Osteomalacia in hyp mice is associated with abnormal phex expression and with altered bone matrix protein expression and deposition. Endocrinology 2001; 142: 926-939
59. Rowe P, De Zoysa P, Dong R et al. MEPE, a new gene expressed in bone marrow and tumors causing osteomalacia. Genomics 2000; 67: 54-68
60. Zhang M, Wang X, Wang T et al. Dietary phosphorus transcriptionally regulates 25-hydroxyvitamin D-1a-hydroxylase gene expression in the proximal renal tubule. Endocrinology 2002; 143: 587-595
61. Jan De Beur S, Finnegan R, Vassiliadis J et al. Tumors associated with oncogenic osteomalacia express genes important in bone and mineral metabolism. J Bone Miner Res 2002; 17: 1102-1110
62. Bresler D, Bruder J, Mohnike K et al. Serum MEPE-ASAPM peptides are elevated in X-linked rickets HYP: implications for phosphateuria and rickets. J Endocrinology 2004; 183: R1-R9
63. Mirams M, Robinson B, Mason R, Nelson A. Bone as a source of FGF-23. Regulation by phosphate? Bone 2004; 35: 1192-1199
64. Jan De Beur S, Jain A, Kham M, Fedarco N. Matrix extracellular phosphoglycoprotein (MEPE) fragments circulate in excess in patients with tumor induced osteomalacia (TIO) and X-linked hypophosphatemic rickets (XLH). J Bone Miner Res 2004; 19: F 479
65. Liu S, Brown T, Zhon J et al. Role of matrix extracellular phosphoglycoprotein in the pathogenesis of X-linked hypophosphatemia. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 1645-1653
66. Shimada T, Uracawa I, Yamazaki Y et al. FGF-23 transgenic mice demonstrate hypophosphatemic rickets with reduced expression of sodium phosphate cotransporter IIa. Biochem Biophys Res Commun 2004; 314: 409-414
67. Jones S, Jomary C. Secreted frizzled related proteins: searching for relationships and pattern. Bio Essays 2002; 24: 811-820
68. Raftner A, Hseih J, Smallwood P et al. A family of secreted proteins contains homology to the cysteine-rich domain. Nature 2001; 412: 86-90
69. Miller J. The Wnts. Genome Biol 3: reviews, 2002; 3001
70. Berndt T, Craig T, Bowe A et al. Secreted frizzled related protein 4 is a prominent tumor derived phosphateuric agent. J Clin Investig 2003; 112: 785-94
71. Collins M, Chebli C, Jones J et al. Renal phosphate wasting in fibrous dysplasia of bone is part of a generalized renal tubular dysfunction similar to that seen in tumor-induced osteomalacia. J Bone Miner Res 2001; 16: 806-813
72. Weinstein L, Shenker A, Gejman P et al. Activating mutations of the stimulatory G-protein in the McCune-Albright syndrome. N Engl J Med 1991; 325: 1688-1695
73. Betro M, Pain R. Hypophosphatemia and hyperphosphatemia in a hospital population. Brit Med J 1972; 1: 273-276
74. Soskin S, Levine R. Carbohydrate metabolism. 2nd ed. The Univ. of Chicago Press, Chicago, 1952
75. Jacob H, Amsden T. Acute hemolytic anemia and rigid red cells in hypophosphatemia. New Engl J Med 1971; 285: 1446
76. Craddick P, Yawta Y, Van Santen I. Acquired phagocyte dysfunction: a complication of the hypophosphatemia of parenteral hyperalimentation. New Engl J Med 1974; 290: 14031405
77. Knochel J, Bilbrey G, Fuller T et al. The muscle cell in chronic alcoholism. The possible role of phosphate depletion in alcoholic myopathy. Ann NY Acad Sci 1975; 252: 274-277
78. Knochel J, Barcenas C, Cotton J et al. Hypophosphatemia and rhabdomyolysis. J Clin Investig 1978; 62: 1240-44
79. Dalmak S, Erek E, Serdengecti K et al. A case study of adult onset hypophosphatemic osteomalacia with idiopathic Fanconi syndrome. Nephron 1996; 72: 121-122
80. Roth K, Foreman J, Segal S. The Fanconi syndrome and mechanisms of tubular transport dysfunction. Kidney Int 1981; 20: 705-716
81. Parfitt A. The acute effects of mersalyl, chlorothiazide and mannitol on the excretion of calcium and other electrolytes in man. Clin Sci 1969; 36: 267-82
82. Topaz O, Shurman D, Bergman R et al. Mutations in GALNT3, encoding a protein involved in O-linked glycosylation, cause familial tumoral calcinosis. Nat Genet 2004; 36: 579-581
83. Ichikawa S, Lyles K, Econs M. A novel GALNT3 mutation in pseudoautosomal dominant form of tumoral calcinosis: evidence that the disorder is autosomal recessive. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 2420-2423
84. Larrson T, Yu X, Davis S et al. A novel recessive mutation in fibroblast growth factor-23 causes familial tumoral calcinosis. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 2424-2427
85. Araya K, Fukumoto S, Backenroth R et al. A mutation in FGF23 gene enhances the processing of FGF-23 protein and causes tumoral calcinosis. J Bone Miner Res 2004; 19: 1160
86. Linarelli L, Bobik J, Bobik C. Newborn urinary cyclic AMP and developmental renal responsiveness to parathyroid hormone. Pediatrics 1972; 50: 14-23
87. Medalle R, Waterhouse C. A magnesium deficient patient presenting with hypocalcemia and hyperphosphatemia. Ann Intern Med 1973; 79: 76-79
88. Cook P, Nassim R, Collins J. The effects of thyrotoxicosis upon the metabolism of calcium, phosphorus and nitrogen. Q J Med 1959; 28: 505-529
89. Bowman T, Whelan T, Nelson T. Sudden death after phosphorus burns: experimental observation of hypocalcemia, hyperphosphatemia and electrocardiographic abnormalities following production of a standart white phosphorus burns. Ann Surg 1971; 174: 779-784
90. Giebish G, Berger L, Pitts R. The extrarenal response to acute acid-base disturbances of respiratory origin. J Clin Investig 1955; 34: 237-245
91. O'Connor L, Klein L, Bethune J. Hyperphosphatemia in lactic acidosis. N Engl J Med 1977; 297: 707-709
92. Grossman R, Hamilton W, Morse B et al. Nontraumatic rhabdomyolysis and acute renal failure. N Engl J Med 1974; 291:807-811
93. Koffler A, Fiedler R, Massry S. Acute renal failure due to nontraumatic rhabdomyolysis. Ann Intern Med 1976; 85: 23-28
94. Tanaka Y, Frank H, De Luca H. Intestinal calcium transport: stimulation by low phosphorus diets. Science 1973; 181: 564-6
95. Brereton H, Auderson T, Johnson R, Schein P. Hyperphosphatemia and hypocalcemia in Burkitt lymphoma. Arch Intern Med 1975; 135: 307-309
96. Zusman J, Broron D, Nesbit M. Hyperphosphatemia, hyperphosphaturia and hypocalcemia in acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 1973; 289: 1335-1340
97. Miller W, Meyer W, Bartter F. Intermittent hyperphosphatemia, polyuria and seizures - a new familial disorders. J Pediatr 1975; 86: 233-235
Поступила в редакцию 11.05.2007 г.
Принята в печать 22.06.2007 г.
