CC BY
93
ORIGINAL ARTICLE
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 616.391:546.18]-008.9-036.1-07
Ананьин П.В., Комарова О.В., Вашурина Т.В., Зробок О.И., Цыгина Е.Н., Цыгин А.Н.
КЛИНИЧЕСКИЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ДЕТЕЙ С ГИПОФОСФАТЕМИЧЕСКИМ РАХИТОМ
«Научный центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, Москва, Ломоносовский просп., д. 2, стр. 1
Гипофосфатемические рахиты - редкие болезни, обусловленные высокими почечными потерями фосфора и приводящие к значительным костным деформациям, затрудняющим ходьбу и снижающим качество жизни пациентов. В разных странах клинические рекомендации отличаются по дозам, препаратам и тактике оперативного лечения. Цель исследования: оценить минеральный обмен у детей с гипофосфатемическим рахитом, проводимую им консервативную терапию и результаты оперативного лечения деформаций. Методы: в обсервационном исследовании проведены анализ серии 15 случаев с гипофосфатемическим рахитом и проведена комплексная оценка минерального обмена, включающая измерение интактного фактора роста фибробла-стов 23 и рентгеновскую остеоденситометрию. Рутинно исследуемые биохимические показатели оценены в соответствии с возрастными нормативами, для оценки уровня FGF-23 набрана группа сравнения 18 человек. Результаты: в исследование включены 15 девочек в возрасте от 3 лет 9 мес до 17 лет 7 мес, страдающих гипофосфатемическим рахитом. Все дети получали терапию альфакальфидолом и заместительную терапию фосфатами в дозе от 16,21 до 103,3 мг/кг на протяжении от 1 до 114 мес. У11 (73%) в анамнезе были оперативные вмешательства (в возрасте от 3 до 12 лет). У10 (91%) из 11 имели место рецидивы деформаций после оперативного лечения. У 2 из 4 детей имела место спонтанная коррекция деформаций на фоне заместительной терапии фосфатами и метаболитами витамина D. У детей с гипофосфатемическим рахитом уровень iFGF-23 значимо отличался от группы сравнения и составил 73,11 пг/мл (p = 0,009). Заключение: раннее начало оперативного лечения костных деформаций при гипофосфатемическом рахите необоснованно, согласно нашим данным, рецидивы костных деформаций отмечались у 10 (91%) детей. У детей на фоне раннего начала консервативной терапии возможна спонтанная коррекция костных деформаций.
Ключевые слова: гипофосфатемический рахит; фосфаты; фактор роста фибробластов 23; FGF-23.
Для цитирования: Ананьин П.В., Комарова О.В., Вашурина Т.В., Зробок О.И., Цыгина Е.Н., Цыгин А.Н. Клинические и метаболические особенности детей с гипофосфатемическим рахитом. Российский педиатрический журнал. 2016; 19(4): 223-227. DOI: 10.18821/1560-9561-2016-19(4) -223-227
Ananin P.V., Komarova O.V., Vashurina T.V., Zrobok O.I., Tsygina E.N., Tsygin A.N.
clinical and metabolic features in childhood hypophosphatemic rickets
Scientific centre of children Health, 2, bld. 2, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russian Federation
Background: Hypophosphatemic rickets is a rare disease, related to renal phosphate waste, which cause bone deformities, and lead to walking abnormalities and to the reduction in the quality of life. Clinical recommendations in different countries vary in medications, recommended doses and surgery approach.
The main aim was to analyze phosphate metabolism in children with hypophosphatemic rickets and to evaluate results of conservative and surgical therapy. Methods: We analyzed medical histories of 15 children with hypophosphatemic rickets and investigated phosphate metabolism, including the measurement of serum intact fibroblast growth factor 23 and X-ray bone densitometry. Routine biochemical tests were assessed with our laboratory reference data, the level of iFGF-23 in hypophosphatemic children was compared with the same values in 18 healthy children. Results: We investigated 15 girls with hypophosphatemic rickets, aged of from 3 years 9 months to 18 years 7 months. All children were treated with alphacalcidol and inorganic phosphate (in dose from 16.21 to 103.3 mg/kg, during from 1 to 114 months). Eleven (73%) children had surgical correction of bone deformations, starting at the age of from 3 to 12 years. Ten (91%) of them had the relapse of bone deformations. Two of four children undergone to the correction of bone abnormalities on alphacalcidol and phosphate therapy without surgery. The level of iFGF-23 in children with hypophosphatemic rickets was 73.11 pg/ml, and exceed iFGF-23 in control group (22.92 pg/ml), p =0,009. Conclusion: Early surgical treatment of bone deformations is not indicated in hypophosphatemic rickets because of risk of recurrence, observed in 91% of our patients. There could be spontaneous correction of bone deformation during conservative therapy, when it is started early.
Key words: hypophosphatemic rickets; phosphate; fibroblast growth factor 23 FGF-23. For citation: Ananin P. V., Komarova O.V., Vashurina T. V., Zrobok O.I., Tsygina E.N., Tsygin A.N. Clinical and metabolic features in childhood hypophosphatemic rickets. Rossiiskii Pediatricheskii Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2016; 19(4): 223-227. (In Russian). DOI: 10.18821/1560-9561-2016-19(4)-223-227
For correspondence: Petr V. Ananin, MD, postgraduate student of the Nephrological department of the Scientific centre of children Health, 2, bld. 2, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russian Federation. E-mail: ananin.pv@gmail.com Information about authors:
Ananin P.V, http: //orcid.org/0000-0003-3131-331X Komarova O. V, http: //orcid.org/0000-0001-7609-0936 Vashurina T.V., http: //orcid.org/0000-0002-3308-3039
Zrobok O.I., http: //оrcid.org/0000-0001-5010-0956 Tsygina E.N., http: //orcid.org/0000-0002-0336-5449 Tsygin A.N., http: //orcid.org/0000-0001-6301-9313 Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Funding. The study had no sponsorship.
Received 16.06.2016 Accepted 20.06.2016
Для корреспонденции: Ананьин Петр Владимирович, аспирант отд-ния нефрологии НЦЗД, e-mail: ananin.pv@gmail.com
Российский педиатрический журнал. 2016; 19(4) DOI 10.18821/1560-9561-2016-19-4-223-227
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Содержание фосфора сыворотки крови поддерживается равновесием между его поступлением из тонкой кишки, экскрецией в почках и депонированием или выведением фосфора из костной ткани.
Влияние на процессы транспорта фосфора осуществляют паратгормон, холекальциферол и фос-фатонины (FGF-23 и sFRP-4), присутствие которых в кровотоке приводит к отрицательному балансу фосфора как непосредственно за счет снижения экспрессии переносчиков в клетках проксимального канальца, так и опосредованно через блокаду синтеза активного метаболита витамина О [1, 2].
Фактор роста фибробластов 23 является 251-м аминокислотным пептидом, продуцирующимся осте-оцитами и остеобластами. В кровотоке интактный фактор роста фибробластов (iFGF-23) подвергается ферментной реакции, в результате которой образуется два неактивных компонента. Непосредственно сам фермент на данный момент еще не индентифициро-ван, однако выявлены гены вовлеченные в регуляцию расщепления активного фактора, как, например, РНЕХ, кодирующий фермент РНЕХ [3]. Также FGf-23 блокирует фермент 1а-гидроксилазу (CYP27B1), отвечающий за гидроксилирование 25-(ОН)О3 и синтез кальцитриола [1].
Гипофосфатемические рахиты (ГФР) - это достаточно большая группа наследственных заболеваний. Наиболее частой формой ГФР является Х-сцепленный доминантный гипофосфатемический рахит. Его частота в популяции 1 на 20 тыс. человек [5]. Данное состояние также называют Х-сцепленным доминантным, поскольку болеют в равной степени и мальчики, и девочки. Причиной Х-сцепленного ГФР является мутация в гене РНЕХ.
В подавляющем большинстве случаев дебют происходит в раннем детском возрасте. Как правило, первым и основным признаком ГФР является деформация ног (вальгусная или варусная), которая появляется с началом самостоятельной ходьбы [6]. В дальнейшем деформации прогрессируют, дети отстают в росте. Помимо этого, отмечается деформация метафизов трубчатых костей, обусловленная гиперплазией неминерализованного остеоида, характерной для всех рахитов. Деформации ног значительно затрудняют передвижения, нарушают походку, нередко больные жалуются на боль в костях [7]. Ранняя постановка диагноза наследственных ГФР редка, поскольку при появлении первых деформаций у детей, как правило, ставят диагноз витамин О-дефицитного рахита и проводят соответствующее лечение.
В отечественной литературе для лечения традиционно рекомендуется высокодозная терапия витамином О (до 50 000 МЕ/сут) и его активными метаболитами (альфакальцидол, кальцитриол), а также заместительная терапия смесью неорганических фосфатов (раствор Жоли, фосфатный буфер) [8], однако к настоящему моменту в Российской Федерации не зарегистрировано лекарственных препаратов, имеющих в показаниях к применению восполнения потерь фосфора.
Консервативная терапия ГФР включает восполне-
ние потерь фосфатов и дотация витамина О [8, 91]. Большинство авторов упоминают кальцитриол как основной препарат выбора, но допускают и использование альфакальцидола [6-9]. Доза кальцитриола варьирует, по разным данным, от 10 до 80 нг/кг в сутки, альфакальцидола - от 25 до 50 нг/кг в сутки [8, 11]. Все авторы сходятся на том, что превышать дозу кальцитриола 3-3,5 мкг и альфакальцидола 2 мкг нецелесообразно, поскольку это не улучшает прогнозы, но значительно повышает риск развития такого серьезного осложнения, как нефрокальциноз [6].
Неорганические фосфаты дают из расчета (по разным данным) от 30 до 80 мг/кг в сутки, но в большинство последних рекомендаций ограничивают 20-40 мг/кг в сутки [1, 6] и до 80 мг/кг в сутки в периоды активного роста ребенка [1].
В терапии ГФР при возмещении потерь фосфора обычно не рекомендуется стремиться к достижению нормального возрастного уровня фосфора крови. Целью лечения является значение концентрации неорганических фосфатов крови 1-1,2 ммоль/л [1, 8].
Зачастую на фоне медикаментозной терапии у детей происходит спонтанная частичная или полная коррекция деформаций [6]. Это снижает потребность в многоэтапных сложных операциях. Чаще всего рекомендуют коррекцию деформаций после закрытия зон роста [1, 8], однако это касается вмешательств с выполнением остеотомий [12].
Проведение оперативных вмешательств вне терапии метаболитами витамина О и фосфатов и на фоне сохраняющейся гипофосфатемии приводит к рецидивам деформаций и множеству послеоперационных осложнений [13].
Контроль эффективности лечения основывается в первую очередь на клинических данных: динамике костных деформаций, уменьшении степени выраженности болевого синдрома, увеличении скорости линейного роста. Также важным моментом является контроль осложнений терапии (концентрация парат-гормона в сыворотке крови, кальциурия, ультразвуковые признаки нефрокальциноза) [6, 8].
К настоящему моменту опубликованы результаты одного метаанализа, касающегося применения синтетических аналогов гормона роста при Х-сцепленном ГФР. Доказательств того, что гормон роста эффективен при данной патологии, не получено [15].
В связи с изложенным целью нашего исследования явились определение изменений минерального обмена у детей с ГФР и оценка эффективности проводимой консервативной терапии и оперативного лечения деформаций.
Материалы и методы
В исследование включены 33 ребенка в возрасте от 1 года 4 мес до 17 лет 10 мес (медиана 10,25; 25-й процентиль 8,63; 75-й процентиль 12,83), из них 27 (81%) девочек. Группу сравнения составили 18 детей, поступавших на плановое грыжесечение и не имеющих заболеваний почек, в возрасте от 3 лет 3 мес до 17 лет 9 мес (медиана 10,29; 25-й процентиль 7,96; 75-й процентиль 14,0), из них 12 (66%) девочек.
ORIGINAL ARTicLE
В группу детей с ГФР вошли 15 девочек в возрасте от 3 лет 9 мес до 17 лет 7 мес (медиана 10,25; 25-й про-центиль 8,92; 75-й процентиль 12,50) со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Шварца более 90 мл/мин. Диагноз был поставлен на основании клинических данных и сведений о наследственности, у 2 (13%) девочек диагноз X-сцепленного ГФР подтвержден генетически (мутации в гене PHEX).
Все дети получали терапию альфакальфидолом и заместительную терапию фосфатами в дозе от 16,21 до 103,3 мг/кг на протяжении от 1 до 114 мес. У 11 детей в анамнезе были оперативные вмешательства (в возрасте от 3 до 12 лет). У 10 из 11 были рецидивы деформаций после оперативного лечения. У 2 из 4 детей была спонтанная коррекция деформаций на фоне заместительной терапии фосфатами и метаболитами витамина D.
Критериями включения в группу «гипофосфате-мический рахит» было наличие фосфатурии по данным исследования фракционной экскреции фосфора (пороговое значение 15%) и гипофосфатемии (относительно возрастных нормативов) при отсутствии прочих тубулярных нарушений (метаболического ацидоза, глюкозурии, аминоацидурии, низкомолекулярной протеинурии) и почечной недостаточности.
В качестве исходов оценивалось наличие остеопе-нии, отставания в физическом развитии, достижение целевого уровня фосфора крови, наличие деформаций нижних конечностей на момент включения в исследование, наличие рецидивов деформаций нижних конечностей после оперативной коррекции.
В момент включения в исследование всем детям проводилось физикальное обследование с оценкой физического развития, наличия деформаций нижних конечностей.
У всех детей, включенных в исследование, измерен уровень интактного фактора роста фибробластов 23 методом иммуноферментного анализа (ELISA). Для оценки уровня iFGF-23 крови исследована группа сравнения, за верхнюю границу норматива взят 95-й процентиль.
У детей с ГФР исследованы биохимические показатели фосфорного обмена: содержание фосфора кальция, паратгормона и креатинина сыворотки крови. Также измерен уровень фосфора и креатинина в разовой порции мочи и рассчитана фракционная экскреция фосфора (за верхнюю границу нормы принято 15%). Биохимические показатели крови и фракционная экскреция фосфора оценены в соответствии с возрастными нормативами [16]. СКФ рассчитана на основании концентрации креатинина крови по формуле Шварца [17].
Всем детям старше 5 лет было проведено рентгенологическое исследование кистей рук с расчетом костного возраста. Затем исследована рентгеновская минеральная плотность костной ткани на аппарате GE Healthcare Lunar iDXA (США) и оценена в соответствии с костным возрастом по Z-score; остеопе-нию констатировали при Z-score < 2,0.
Проведение исследования одобрено локальным независимым этическим комитетом НЦЗД.
Статистический анализ полученных данных про-
веден с помощью пакета SPSS 20 для Windows. Нормальность распределения признаков оценивали при помощи критерия Колмогорова-Смирнова. Для сравнения средних использовали i-критерий Стьюдента с уровнем значимости < 0,05. Корреляционный анализ проводили по методу Пирсона, силу связи оценивали: при r < 0,25 как слабую, при 0,25 < r < 0,75 как умеренную, при r > 0,75 как сильную.
Результаты
Физическое развитие 13 (87%) девочек было расценено как низкое в соответствии с оценкой роста стоя, 11 (73,33%) имели рост ниже 3-го перцентиля. Деформации нижних конечностей при физикальном обследовании выявлены у 12 (80%) детей.
Возраст постановки диагноза ГФР был от 1 года 8 мес до 9 лет 11 мес (медиана 4,08, 25-й процентиль 3,13; 75-й процентиль 7,0). Возраст начала терапии фосфатами у 14 (93%) совпал с постановкой диагноза ГФР. Только у 2 (13%) детей терапия фосфатами начата в возрасте до 2 лет.
Из 15 детей 11 (73,3%) имели в анамнезе оперативные вмешательства по поводу деформаций нижних конечностей, возраст на момент первой операции был от 3 до 12 лет (медиана 6; 25-й процентиль 5; 75-й процентиль 9). У 3(27%) первое оперативное вмешательство предшествовало постановке диагноза ГФР и назначению терапии фосфатами. У 10 (90%) из 11 оперированных девочек имели место рецидивы деформаций. У 2 (13%) детей произошла спонтанная коррекция деформаций на фоне заместительной терапии фосфатами и метаболитами витамина D, начатой у одной из девочек в возрасте 1 года 11 мес, у второй - с возраста 1 года 4 мес.
Все дети получали заместительную терапию препаратами фосфора. Длительность терапии на момент включения в исследование составляла от 1 до 114 мес (медиана 29,0; 25-й процентиль 6; 75-й процентиль 48). Суточная доза препаратов фосфора находилась в пределе от 16,21 до 103,33 мг/кг (медиана 50; 25-й процентиль 30; 75-й процентиль 68,88).
Биохимическая и рентгенологическая характеристика детей с ГФР
Показатель n Me (25; 75)
Фосфор сыворотки, ммоль/л 15 0,91 (0,84; 1,05)
Са, ммоль/л 15 2,38 (2,24; 2,42)
ЩФ, ЕД/л 15 393 (316; 490)
ПТГ, пг/мл 15 64,0 (54,7; 110,8)
iFGF-23, пг/мл 15 64,50 (52,37; 96,00)
ФЭ Р04 (%) 15 26,14 (20,42; 30,21)
Костный возраст (относительно календарного) 15 0,0 (-2,0; 0)
Z-score 14 -0,15 (-1,23; 1,38)
Российский педиатрический журнал. 2016; 19(4) DOI 10.18821/1560-9561-2016-19-4-223-227
оригинальная статья
Данные биохимического и рентгенологического исследования представлены в таблице. При анализе содержания фосфора крови относительно референс-ных значений для каждого обследованного больного гипофосфатемия отмечена у 13 (86%) пациентов с ГФР. Гиперфосфатемия не зафиксирована ни у одного из обследованных детей. Гипокальциемия (1,74 ммоль/л) имела место у 1 ребенка с ГФР. На фоне лечения фосфатами концентрация фосфора в крови выше 1 ммоль/л достигнута у 4 (27%) больных.
Активность ЩФ превышала возрастные нормативы только у 2 (13%) обследованных детей. Концентрация паратгормона в группе ГФР у 8 (53,33%) детей находилась в пределах референсных значений, у 5 (33%) - в пределах 66-130 пг/мл и у 2 (13,33%) -выше 131 пг/мл (максимальное значение 149,2 пг/мл). Фракционная экскреция фосфора выше 15% зафиксирована у всех обследованных детей (n = 15) и находилась в пределах от 17,5 до 62,4%.
В группе сравнения у 6 (33%) обследованных уровень iFGF-23 оказался ниже границы определения, средний уровень (n = 12) iFGF-23 составил 22,92 пг/мл (min 5,91, max 54,37 пг/мл, стандартное отклонение 20,11), медиана 8,70 пг/мл (25-й процентиль 6,76; 75-й процентиль 45,19). За верхнюю границу нормальных значений принята граница 95-го процентиля 54,3 пг/мл. Значений iFGF-23 в группе ГФР ниже уровня определения (5 пг/мл) не получено. У 4 (26,67%) детей с ГФР уровень iFGF-23 находился в пределах нормы. При сравнении средних отмечено значимое отличие в уровне iFGF-23 от группы сравнения (p = 0,001), при сравнении медиан также получено достоверное отличие (p = 0,009). При анализе отмечено, что у детей с нормальным уровнем iFGF-23 зафиксирована наименьшая фракционная экскреция фосфора с мочой. Проведен анализ уровня Фракционной экскреции фосфора у детей с нормальным и высоким уровнем iFGF-23, у детей с нормальным iFGF-23. Фракционная экскреция находилась в пределах от 17,52% до 30,21% (медиана 23,35), у детей с высоким iFGF-23 зафиксирована фракционная экскреция от 20,18% до 62,34% (медиана 26,14). Сравнение медиан не показало значимых различий (p = 0,879).
Рентгеновская денситометрия поясничного отдела позвоночника проведена у 14 (93%) детей и оценена по Z-score в пересчете на костный возраст. У одной девочки исследование не выполнено в связи с малым возрастом (менее 5 лет). Остеопения (Z-score < -2,0) отмечена только в 1 случае.
При проведении корреляционного анализа обнаружена корреляция умеренной силы (r = 0,481) между уровнем iFGF-23 и фракционной экскрецией фосфора (p = 0,040).
Установлена положительная корреляция средней силы (r = 0,539; p = 0,038). Анализ связи между уровнем iFGF-23 и дозой потребляемого фосфора (r = 0,296, p = 0,283) а также длительностью заместительной терапии фосфором (r = 0,122; p = 0,666) не выявил значимых корреляций.
Отмечено, что у детей с высокой концентрацией iFGF-23 была наиболее тяжелая клиническая картина, обусловленная высокой потерей фосфатов с
мочой и высокой потребностью в препаратах фосфора.
Обнаружена корреляция средней силы между длительностью заместительной терапии фосфатами и показателями 2^соге (г = 0,625; р = 0,017).
За время наблюдения ни у одного из детей не зарегистрировано нежелательных явлений, которые можно было бы связать с проводимой терапией.
О бсуждение
Полученные достоверно высокие значения интакт-ного фактора роста фибробластов 23 в сыворотке обследованных больных и корреляция iFGF-23 с фракционной экскрецией фосфата свидетельствуют о его участии в патогенезе минеральных нарушений при ГФР. Установленные закономерности при ГФР в нашем исследовании соответствуют данным исследований, опубликованных ранее [18, 19], что говорит в пользу того, что FGF23 обусловливает почечные потери фосфора.
Кроме того, отмечен нормальный уровень iFGF-23 у нескольких больных, в аналогичных исследованиях у взрослых в отдельных случаях также описан нормальный уровень iFGF-23 [18, 19]. Можно полагать, что существует временная вариабельность концентрации iFGF-23 в сыворотке крови у детей с ГФР. При этом нормальный уровень iFGF-23 крови сопровождался снижением фракционной экскреции фосфора до погранично высоких значений. Эти изменения свидетельствует о том, что подавление продукции или инактивация iFGF-23 являются перспективными направлениями в терапии гипофосфатеми-ческих рахитов.
Положительная корреляция между длительностью терапии препаратами фосфора и минеральной плотностью костной ткани указывает на необходимость раннего начала и постоянного приема препаратов фосфора. Несмотря на малый объем выборки в исследовании, мы пришли к выводу, что оперативное лечение детей в возрасте 6-8 лет имеет низкую эффективность и высокий риск рецидива деформаций. Оперативное лечение следует проводить после закрытия зон роста, что соответствует последним отечественным и зарубежным клиническим рекомендациям по лечению ГФР [6, 8].
Следует отметить, что рекомендации об оперативном лечении деформаций нижних конечностей касаются вмешательств, сопровождающихся остео-томиями и наложением дистракционных аппаратов. В зарубежной литературе упоминается о применении временной фиксации зон роста (эпифизеодез) как перспективной хирургической методике, однако пока консенсуса в отношении рекомендованных сроков для вмешательства не достигнуто.
В настоящий момент в стадии испытаний находится препарат моноклональных гуманизированных антител к FGF-23, который потенциально может изменить наши представления о лечении ГРФ. Уже опубликованы результаты применения данного препарата у больных с другим FGF-23-ассоциированным заболеванием - опухольассоциированной остеомаляцией [21], однако до испытания препарата у больных с ГФР,
ORIGINAL ARTicLE
особенно у детей, и внедрения его в рутинную клиническую практику может пройти еще много времени.
Раннее оперативное лечение может приводить к рецидиву костных деформаций. Адекватная заместительная терапия препаратами фосфора и метаболитами витамина D приводит к полной или частичной инволюции костных деформаций у детей с гипофос-фатемическим рахитом. Фактор роста фибробластов является причиной фосфатурии у больных с гипофосфатемическим рахитом.
Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА
1. Brenner & Rector's the kidney / Ed. Maarten W. Taal [et al.]. 9th Ed. Taal, Philadelphia; 2011, p. 239-46.
2. Amatschek S., Haller M., Oberbauer R. Renal phosphate handling in human - what can we learn from hereditary hypophosphataemias? Eur. J. Clin. Invest. 2010; 40 (6): 552-60.
3. Wagner C.A., Biber J., Murer H. Of men and mice: who is in control of renal phosphate reabsorption? J. Am. Soc. Nephrol. 2008; 19: 1625-6.
4. Cheon C.K., Lee H.S., Kim S.Y., Kwak M.J., Kim G.H., Yoo H.W. A novel de novo mutation within PHEX gene in a young girl with hypophosphatemic rickets and review of literature. Ann. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2014; 19 (1): 36-41.
5. Urakawa I., Yamazaki Y., Shimada T., Iijima K., Hasegawa H., Oka-wa K. et al. Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23. Nature. 2006; 444: 770-4.
6. Shimada T., Hasegawa H., Yamazaki Y., FGF-23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis. J. Bone Miner Res. 2004; 19 (3): 429-35.
7. Sahay M., Sahay R. Renal rickets-practical approach. Indian J. Endocrinol. Metab. 2013; 17 (Suppl. 1): S35-44.
8. Carpenter T.O., Imel E.A., Holm I.A., Jan de Beur S.M., Insogna K.L. A CLINICIAN'S GUIDE TO X-LINKED HYPOPHOSPHATEMIA. J. Bone Miner Res. 2011; 26 (7): 1381-8.
9. Bastepe M., Juppner H. Inherited hypophosphatemic disorders in children and the evolving mechanisms of phosphate regulation. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2008; 9 (2): 171-80.
10. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с тубулопатиями. Союз педиатров России 2015 г. URL: http://pediatr-russia.ru/sites/default/files/file/kr_tubol.pdf
11. Лойманн Э., Цыгин А.Н., Саркисян А.А. Детская нефрология: практическое руководство. М.: Литтера; 2011; 220-36.
12. Amanzadeh J., Reilly R.F. Jr. Hypophosphatemia: an evidence-based approach to its clinical consequences and management. Nat. Clin. Pract. Nephrol. 2006; 2 (3): 136-48.
13. Alon U.S., Levy-Olomucki R., Moore W. V., Stubbs J., Liu S., Quarles L.D. Calcimimetics as an adjuvant treatment for familial hypophosphatemic rickets. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008; 3 (3): 658-64.
14. Verge C.F., Lam A., Simpson J.M., Cowell C.T., Howard N.J., Silink M. Effects of therapy in X-linked hypophosphatemic rickets. N. Engl. J. Med 1991; 325: 1843-8.
15. Novais E., Stevens P.M. Hypophosphatemic rickets: the role of he-miepiphsiodesis. J. Pediatr. Orthop. 2006; 26: 238-44.
16. Huiming Y, Chaomin W. Recombinant growth hormone therapy for X-linked hypophosphatemia in children. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005; Issue 1: Art. № CD004447.
17. Brodehl J. Assessment and interpretation of the tubular threshold for phosphate in infants and children. Pediatr. Nephrol. 1994; 8: 645.
18. Igaki J.M., Yamada M., Yamazaki Y., Koto S., Izawa M., Ariyasu D. et al. High iFGF23 level despite hypophosphatemia is one of the clinical indicators to make diagnosis of XlH. Endocr. J. 2011; 58 (8): 647-55.
19. Endo I., Fukumoto S., Ozono K., Namba N., Tanaka H., Inoue D. et al. Clinical usefulness of measurement of fibroblast growth factor 23 (FGF23) in hypophosphatemic patients: proposal of diagnostic criteria using FGF23 measurement. Bone. 2008; 42 (6): 1235-9.
20. Gattineni J., Baum M. Regulation of phosphate transport by fibro-blast growth factor 23 (FGF23): implications for disorders of phosphate metabolism. Pediatr. Nephrol. 2010; 25 (4): 591-601.
21. Kinoshita Y., Fukumoto S. Anti-FGF23 antibody therapy for patients with tumor-induced osteomalacia. Clin. Calcium. 2014; 24 (8): 1217-22.
REFERENCES
1. Brenner & Rector's the kidney / Eds. M. W. Taal et al. 9th Ed. Philadelphia; 2011, 239-46.
2. Amatschek S., Haller M., oberbauer R. Renal phosphate handling in human - what can we learn from hereditary hypophosphataemias? Eur. J. Clin. Invest. 2010; 40 (6): 552-60.
3. Wagner c.A., Biber J., Murer H. of men and mice: who is in control of renal phosphate reabsorption? J. Am. Soc. Nephrol. 2008; 19: 1625-6.
4. cheon c.K., Lee H.S., Kim S.Y., Kwak M.J., Kim G.H., Yoo H.W. A novel de novo mutation within PHEX gene in a young girl with hypophosphatemic rickets and review of literature. Ann. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2014; 19 (1): 36-41.
5. Urakawa I., Yamazaki Y., Shimada T., Iijima K., Hasegawa H., oka-wa K. et al. Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23. Nature. 2006; 444: 770-4.
6. Shimada T., Hasegawa H., Yamazaki Y., FGF-23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis. J. Bone Miner Res. 2004; 19 (3): 429-35.
7. Sahay M., Sahay R. Renal rickets-practical approach. Indian J. Endocrinol. Metab. 2013; 17 (Suppl. 1): S35-44.
8. carpenter T.o., Imel E.A., Holm I.A., Jan de Beur S.M., Insogna K.L. A cLINiciAN'S GUIDE To X-LINKED HYPoPHoS-PHATEMIA. J. Bone Miner Res. 2011; 26 (7): 1381-8.
9. Bastepe M., Juppner H. Inherited hypophosphatemic disorders in children and the evolving mechanisms of phosphate regulation. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2008; 9 (2): 171-80.
10. Federal clinical recommendations on the provision of medical care to children with tubulopathy. The Union of pediatricians of Russia 2015. URL: http://pediatr-russia.ru/sites/default/files/file/kr_tubol.pdf (in Russian)
11. Loymann E., Tsygin A.N., Sarkisyan A.A. Pediatric Nephrology: A Practical Guide. Moscow: Littera; 2011: 220-36.
12. Amanzadeh J., Reilly R.F. Jr. Hypophosphatemia: an evidence-based approach to its clinical consequences and management. Nat. Clin. Pract. Nephrol. 2006; 2 (3): 136-48.
13. Alon U.S., Levy-olomucki R., Moore W.V., Stubbs J., Liu S., Quarles L.D. calcimimetics as an adjuvant treatment for familial hypophosphatemic rickets. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008; 3 (3): 658-64.
14. Verge c.F., Lam A., Simpson J.M., cowell c.T., Howard N.J., Silink M. Effects of therapy in X-linked hypophosphatemic rickets. N. Engl. J. Med. 1991; 325: 1843-8.
15. Novais E., Stevens P.M. Hypophosphatemic rickets: the role of hemiepiphsiodesis. J. Pediatr. Orthop. 2006; 26: 238-44.
16. Huiming Y, chaomin W. Recombinant growth hormone therapy for X-linked hypophosphatemia in children. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005; Issue 1: Art. № cD004447.
17. Brodehl J., Assessment and interpretation of the tubular threshold for phosphate in infants and children. Pediatr. Nephrol. 1994; 8: 645.
18. Igaki J.M., Yamada M., Yamazaki Y., Koto S., Izawa M., Ariyasu D. et al. High iFGF23 level despite hypophosphatemia is one of the clinical indicators to make diagnosis of XLH. Endocr. J. 2011; 58 (8): 647-55.
19. Endo I., Fukumoto S., ozono K., Namba N., Tanaka H., Inoue D. et al. clinical usefulness of measurement of fibroblast growth factor 23 (FGF23) in hypophosphatemic patients: proposal of diagnostic criteria using FGF23 measurement. Bone. 2008; 42 (6): 1235-9.
20. Gattineni J., Baum M. Regulation of phosphate transport by fibroblast growth factor 23 (FGF23): implications for disorders of phosphate metabolism. Pediatr. Nephrol. 2010; 25 (4): 591-601.
21. Kinoshita Y., Fukumoto S. Anti-FGF23 antibody therapy for patients with tumor-induced osteomalacia. Clin. Calcium. 2014; 24 (8): 1217-22.
Поступила 16.06.16
Сведения об авторах:
Комарова Ольга Викторовна, доктор мед. наук, вед. науч. сотр. отд-ния нефрологии «НИИ педиатрии» ФГАУ НЦЗД, e-mail: komarova@nczd.ru; Вашурина Татьяна Валерьевна, канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния нефрологии «НИИ педиатрии» ФГАУ НЦЗД, e-mail: tvv@mail.ru; Зробок Ольга Исофатовна, канд. мед. наук, ст. науч. сотрудник, отделения нефрологии «НИИ педиатрии» ФГАУ НЦЗД, e-mail: zrobok@nczd.ru; Цыгина Елена Николаевна, доктор мед. наук, врач отдела лучевой диагностики «НИИ педиатрии» ФГАУ НЦЗД, e-mail: tsygina@nczd.ru; Цыгин Алексей Николаевич, доктор мед. наук, проф., зав. отд-нием нефрологии «НИИ педиатрии» ФГАУ НЦЗД, e-mail: tsygin@nczd.ru
