CC BY
100
Обзор литературы
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ЭРИТРОДИЕРЕЗА
Голубева Е. К.*, кандидат медицинских наук
Кафедра нормальной физиологии ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, 153012, Иваново, пр. Ф. Энгельса, д. 8
РЕЗЮМЕ Освещены современные представления о механизмах эритродиереза, описаны клеточные предпосылки разрушения эритроцитов, характеризующие процесс их естественного или преждевременного старения, в том числе спровоцированного оксидативным стрессом. Показано значение структурных изменений мембраны, ферментативной активности эритроцитов, водно-электролитного баланса и других параметров, обусловливающих повышение ригидности клетки, изменение ее антигенных свойств и элиминацию из кровотока. Подчеркнута роль эритрофагоцитоза, имеющего приоритетное значение в осуществлении гемолиза. Приводятся доказательства участия оксида азота в регуляции этого процесса.
Ключевые слова: эритродиерез, эритропоэз, эритроцит, строение, деформируемость, ригидность, эритрофагоцитоз, гемолиз.
* Ответственный за переписку (corresponding author): e-mail: elkgol@yandex.ru
Динамическая взаимосвязь процессов продукции и разрушения эритроцитов обеспечивает относительное постоянство клеточного состава циркулирующих красных клеток [37]. Взаимоотношения процессов эритропоэза и эритродиереза носят двусторонний характер. С одной стороны, усиленное разрушение эритроцитов стимулирует их образование [39], с другой - повышение интенсивности эритропоэза сопровождается активацией эритродиереза [29]. Тем самым численность эритроцитов в периферической крови в нормальных условиях поддерживается на относительно постоянном уровне. Можно предположить, что физиологическая роль эритродиереза состоит не только в поддержании адекватного состава популяции циркулирующих эритроцитов, но и в регуляции интенсивности процесса образования эритроцитов.
Известно, что существует механизм селективного удаления из кровотока старых эритроцитов, утративших свою активность и изменивших свой электролитный баланс, структуру и форму [57]. В связи с важностью указанных изменений для характеристики процессов эритродиереза представляется необходимым остановиться подробнее на некоторых из них.
Морфологически старение чаще всего проявляется в трансформации эритроцитов-дискоцитов в эхиноциты или, реже, в стоматоциты [38]. Одной из основных причин эхино- или стоматоцитарной трансформации и старения эритроцитов принято считать изменения в цитоскелете [29]. Цитоскелет сформирован периферическими белками мембраны - преимущественно спектрином, актином, анкирином и белком 4.1 К выполняющими функцию каркаса эритроцита и во многом отве-
Golubeva E. K.
ERYTHRODIERESIS PHYSIOLOGICAL MECHANISMS
ABSTRACT Current notions of erythrodieresis mechanisms are adduced, cellular preconditions of erythrocytes destroy which characterize the process of their natural or premature aging including provoked by oxidative stress are described. The significance of membrane structural alterations, erythrocyte fermentative activity, aqueous-electrolyte balance and other parameters which stipulate cell rigidity increase, its antigenic properties alteration and elimination from blood flow is shown. The role of erythrophagocytosis which has the priority significance in hemolysis realization is stressed. NO participation in the regulation of this process is proved.
Kev words: erythrodieresis, erythropoiesis, erythrocyte, aging, deformability, rigidity, erythrophagocytosis, hemolysis.
чающими за его форму и механические свойства [44]. Существует мнение о важной роли эндоскелета, представляющего собой богатую актином сеть белковых волокон, связанную с мембранным цитоскелетом за счет спектриново-актиновых комплексов при участии белка 4.1 Р [35]. Взаимодействие белков обеспечивает связь между цитоскелетом и двуслойной липидной мембраной. Все это способствует сохранению уникальной формы эритроцита, эластичности мембраны, возможности обратимой деформации.
Дефекты или недостаток любого из веществ, участвующих в формировании белковых комплексов, могут привести к сферуляции эритроцитов, микровезикуляции и фрагментации мембраны
[23]. В результате старения уменьшается общее содержание белка [34], изменяется соотношение отдельных белковых фракций, нарушаются фи-зико-химические свойства белковых молекул, что ведет к их агрегации [46].
Одним из основных факторов в определении формы эритроцитов является состояние липидного бислоя. Все мембраны клеток структурно и функционально асимметричны. Фосфолипиды мембраны эритроцита человека распределены неравномерно между слоями. Наружный монослой содержит большую часть от общего количества фосфатидилхолина и сфингомиели-на и значительное меньше - фосфатидилэтано-ламина. Практически весь фосфатидилсерин и основное количество фосфатидилэтаноламина содержится во внутреннем монослое, доля фосфатидилхолина и сфингомиелина в нем незначительна [55, 58]. Предполагается, что асимметрия фосфолипидов в биологической мембране поддерживается благодаря наличию энергозависимых белковых транспортных систем [22]. Перемещению фосфолипидов в норме препятствует также их взаимодействие со спектрином и белком 4.1 Р [21], образующими горизонтальные взаимосвязи, что имеет большое значение в стабилизации мембраны [32].
Холестерин также распределен несколько асимметрично: его содержание в наружном монослое больше, чем во внутреннем [20]. Показано, что холестерин контролирует подвижность жирнокислотных цепей фосфолипидов и определяет, таким образом, внутриклеточный транспорт веществ, активность мембраносвязанных ферментов, межклеточные взаимодействия [54].
Увеличение относительной площади внутреннего монослоя ведет к образованию стоматоцитов с инвагинациями. Вследствие роста стационарного уровня свободных жирных кислот в плазмалемме активизируется изменение формы эритроцитов
по эхиноцитарному типу [55]. Процесс старения характеризуется уменьшением содержания общего количества липидов, фосфолипидов, холестерина в эритроцитарной мембране [13]. Мембрана старого эритроцита выглядит истонченной и утрачивает характерную гранулярность, что связано с обеднением ее липидами [50]. Снижение содержания холестерина сопровождается экстер-нализацией фосфатидилсерина [43].
Общепринятому представлению отвечает повышение в стареющем эритроците концентрации натрия и уменьшение содержания калия. Доказано, что энергетическое истощение эритроцита (в том числе и сопутствующее его старению) сопровождается отчетливым увеличением уровня кальция
[24]. Это увеличение нарушает коллоидное состояние белков мембраны, вызывая их агрегацию [48], способствуя нарастанию ригидности, а также сферуляции клетки [47]. Эластичность клетки при этом, разумеется, снижается. Доказано, что большое значение в поддержании эластичности мембраны имеет белок спектрин [15].
Некоторые авторы считают, что в определении формы эритроцитов главную роль играет внутриклеточная концентрация гемоглобина, регулирующая вязкость цитоплазмы [29]. Это, в конечном счете, определяется состоянием белков, обеспечивающих трансмембранный перенос натрия и калия и поддержание общего количества катионов в клетке, от чего во многом зависит объем эритроцита, лимитирующий возможные отклонения содержания в нем гемоглобина [48]. При старении уменьшается площадь поверхности и объем эритроцитов с небольшой потерей гемоглобина и, как следствие, увеличивается плотность клетки. Обезвоживание эритроцита сопровождается потерей способности поддерживать катионный гомеостаз и объем клетки [53]. При сокращении объема и одновременной сферуляции эритроцита [20] уменьшается отношение площади поверхности к объему, что, в свою очередь, приводит к снижению деформируемости клетки [28].
Общее ослабление метаболической активности при старении проявляется снижением интенсивности гликолиза и пентозофосфатного окисления углеводов [40]. Это обусловливает уменьшение концентрации АТФ, НАДН и НАДФН [36]. В результате происходит дефосфорилирование спектрина, с чем связаны структурные преобразования гликопротеинов мембраны, приводящие к изменению антигенной структуры эритроцитов и обеспечивающие селективную элиминацию старых клеток [16].
Изменение состава гликопротеинов проявляется главным образом в снижении содержания сиа-
ловой кислоты, что влечет за собой изменение важнейших свойств поверхности клетки: заряда, уровня экспрессии антигенов и рецепторов. Предполагается, что с потерей сиаловой кислоты на поверхности мембраны обнажаются гликопро-теиновые комплексы, обладающие способностью связывать IgG. Подобные «маркированные» эритроциты «узнаются» макрофагами, что и приводит к избирательному фагоцитозу старых клеток. Эритроциты, обработанные нейраминидазой или трипсином, быстрее покидают кровяное русло, чем интактные клетки [10]. С другой стороны, к увеличению фагоцитарной активности приводит антигенная стимуляция макрофагов окислительно измененным основным белком анионного транспорта мембраны эритроцитов (band 3 protein), названным «антигеном старой клетки» [45]. Кроме того, изменение антигенных свойств поверхности эритроцитов происходит за счет экстернализации фосфатидилсерина [20].
Старение эритроцита сопровождается комплексом изменений, каждое из которых, взятое даже в отдельности (сферуляция, нарушение коллоидного состояния гемоглобина, изменения мембраны, повышение внутриклеточного содержания кальция), способствует снижению эластичности клетки. Тем более следует ожидать нарушения эластических свойств эритроцита при сочетанных его изменениях. Действительно, старение клетки ведет к резкому нарастанию ее ригидности [26], с чем связана задержка старых эритроцитов в узких капиллярах и венозных синусах печени и селезенки.
В настоящее время существует множество теорий старения эритроцитов. Самой популярной из них является свободнорадикальная теория, предложенная D. Harman в 1956 г., - наиболее актуальная для эритроцитов, основной функцией которых является транспорт кислорода [47]. Согласно этой теории, универсальной причиной старения является окислительная модификация свободными радикалами липидов, белков, нуклеиновых кислот с изменением внутриклеточного окислительно-восстановительного потенциала и инактивацией ферментов [41]. Снижение ферментативной активности при старении, в том числе уменьшение активности антиоксидантных систем [55], обусловливает недостаточное связывание свободных радикалов кислорода, способствуя тем самым перекисному окислению липидов.
Связанное с нарушением обмена веществ и энергии накопление активных повреждающих агентов: свободных радикалов, прооксидантов, активных форм кислорода (АФК), инициирующих альтерацию клеток и ведущих к развитию различных патологических состояний, - получило название
оксидативного стресса [17]. Эритроциты и кроветворные стволовые клетки чувствительны к действию активных форм кислорода. Накопление АФК может приводить к повреждению мембраны эритроцитов, изменению их функций, сокращению продолжительности жизни и преждевременному удалению из кровообращения [35].
Описанные изменения являются внутренними факторами гемолиза, ведущими эритроцит к разрушению на определенном этапе его жизни в кровотоке. Повышенному разрушению эритроцитов могут способствовать: увеличение скорости кровотока с нарастанием турбулентности, высокая концентрация катехоламинов [57], активация внутренней системы образования тромбопластина [12].
При наличии в организме двух принципиально различных способов разрушения эритроцитов (внутрисосудистого и внутриклеточного) основная масса клеток подвергается внутриклеточному (внесосудистому) эритродиерезу как в физиологических условиях, так и при большинстве патологических состояний. Влияние окислительного стресса проявляется снижением осмотической стойкости и деформируемости стареющих эритроцитов, что сопровождается признаками внутрисосудистого гемолиза (повышение концентрации гемоглобина в плазме и уменьшение уровня гаптоглобина) [30]. Снижение эластичности мембраны и изменение ее антигенных свойств, характеризующее ускоренное старение под действием АФК, делает эритроцит более доступным для фагоцитоза [42]. Таким образом, в реализации гемолитических состояний одновременно участвуют оба механизма эритродиереза.
Ведущую роль в элиминации эритроцитов играют тканевые макрофаги, располагающиеся преимущественно в селезенке, печени и костном мозге. Интенсивность клеточного эритродиереза зависит от антигенных взаимоотношений между эритроцитами и макрофагами. Тем не менее, сигнальные механизмы инициации эритрофагоцитоза и механизмы его регуляции все еще не вполне понятны.
Преимущественному фагоцитозу подвергаются старые и нежизнеспособные эритроциты [35], мембрана которых утратила сиаловые кислоты [10], что влечет за собой изменение заряда поверхности клетки, уровня экспрессии антигенов и рецепторов. Активацией эритрофагоцитоза сопровождается сопутствующая старению или окислительному повреждению эритроцитов экстерна-лизация фосфатидилсерина, одного из ключевых маркеров, распознаваемых макрофагами [20], а также антигенная стимуляция окислительно измененным band 3 protein [45].
Доказано существование аутоиммунного механизма элиминации эритроцитов с измененными вследствие окислительного стресса антигенными свойствами. Так, дефицит гена супероксиддис-мутазы приводит к развитию анемии, обусловленной окислительной модификацией липидов и белков, приводящей к выработке аутоантител в результате аутоиммунной реакции [52].
В зависимости от возраста эритроциты или непосредственно обладают антигенными свойствами, или приобретают их в результате «маркирования» 1дС и комплементом. «Маркированные» эритроциты могут распознаваться макрофагами, которые имеют рецепторы к Рс-фрагменту 1д и комплементу. Наличие этих рецепторов позволяет макрофагам войти с «маркированными» эритроцитами в непосредственный контакт, обусловливающий в дальнейшем их фагоцитоз клетками Купфера в печени [10]. Комплемент-неза-висимое взаимодействие эритроцитов с 1дМ или 1дА приводит к гемагглютинации с последующим эритрофагоцитозом в селезенке [25].
Кроме стимулирующего эффекта эритроцитов с измененными морфофункциональными свойствами, существуют факторы, непосредственно модулирующие активность макрофагов. Наряду с Т-, В-клеточной и интерферонозависимой активацией описано увеличение фагоцитарной способности при участии интерлейкина-4, вызывающего накопление тканевых макрофагов и более выраженный эритрофагоцитоз [43]. Доказано тормозное влияние на активность макрофагов лактозы [31] и антиоксидантов [27].
Взаимодействие макрофагов с клетками-мишеня-ми характеризуется стадийностью и последовательно предполагает: положительный хемотаксис, узнавание объекта, адгезию, эндоцитоз, переваривание [14, 30]. Имеются данные об участии оксида азота (N0) в регуляции различных этапов
ЛИТЕРАТУРА
1. Ашкинази И. Я. Эритроцит и внутреннее тромбоплас-тинообразование. - Л. : Наука, 1977.
2. Влияние липидов мембран на активность ферментов / Е. Б. Бурлакова [и др.] // Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии. - М. : Наука, 1982. - С. 113-140.
3. Козинец Г. И., Быкова И. А. Эритрон, структура и функция // Наследственные анемии и гемоглобинопатии. - М., 1983. - С. 23-44.
4. Козлова Н. М., Слобожанина Е. И., Черницкий Е. А. Окисление мембранных белков и изменение поверхностных свойств эритроцитов // Биофизика. - 1998. -№ 3. - С. 480-483.
5. Липидный состав и структурно-функциональные свойства мембраны эритроцитов разного возраста /
взаимодействия макрофагов с эритроцитами. Так, NO стимулирует хемотаксис за счет модификации цитоскелета макрофагов, одновременно усиливая их адгезионные свойства [51]. Способствуя увеличению проницаемости лизосомальных мембран, NO активирует фазу переваривания [56]. В пользу стимулирующего влияния оксида азота на эритрофагоцитоз свидетельствуют данные об уменьшении активности макрофагов в присутствии ингибиторов NO-синтазы [19], хотя и опровергаемые некоторыми исследователями [49].
Так как при фагоцитозе происходит образование радикалов кислорода («окислительный взрыв»), активированные лейкоциты могут усиливать свободнорадикальное окисление, что приводит к многократному увеличению содержания свободных радикалов в фагоцитирующих клетках с одновременным повышением потребления кислорода в 20 и более раз («дыхательный взрыв») [18]. Интенсивный эритрофагоцитоз, сопровождающий ускоренное старение эритроцитов в условиях оксидативного стресса, в том числе гемо-глобин-индуцированного, приводит к дисфункции макрофагов, что было доказано с использованием искусственно окисленных эритроцитов in vitro. Это может иметь серьезные последствия в виде нарушения фагоцитарной функции, проявляющегося повышением восприимчивости к бактериальным инфекциям при гемолитических состояниях [33], а также усилением внутрисосудистого гемолиза, сопровождающимся перераспределением железа и повреждением тканей [11].
Таким образом, в нормальных условиях гемолитические процессы осуществляются за счет совместного действия внешних и внутренних факторов, причем первоначально происходят внутренние изменения в клетках, а затем вступают в действие внешние факторы эритродиереза, основное значение среди которых принадлежит внутриклеточному механизму гемолиза.
В. С. Ли [и др.] // Вопр. мед. химии. - 1982. - Т. 28, вып. 6. - С. 66-71.
6. Маянский А. Н., Маянский Д. Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. - Новосибирск : Наука, 1989.
7. Медведев Ж. А. Биохимические механизмы старения ядерных и безъядерных эритроцитов // Цитология. -1973. - Т. 15, № 8. - С. 963-975.
8. Покровский А. А., Тутельян В. А. Лизосомы. - М. : Наука, 1976.
9. Смолина Е. В., Авраамова Т. В. Влияние эффекторов на активность фосфофруктокиназы при старении эритроцитов // Коррекция гомеостаза. - Красноярск, 1996. -С. 111-112.
10. A Golgi-associated protein 4.1В variant is required for assimilation of proteins in the membrane /
Q. Kang [et al.] // J. Cell Sci. 2009. - Vol. 122 (8). -P. 1091-1099.
11. A naphthoquinone derivative can induce anemia through phosphatidylserine exposure-mediated erythrophagocytosis / J. Y. Noh [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. -2010. - Vol. 333 (2). - P. 414-420.
12. Abe J. I., Woo C-H. NADPH oxidase in vascular injury // Circ. Res. - 2009. - Vol. 104. - P. 147.
13. Adducin forms a bridge between the erythrocyte membrane and its cytoskeleton and regulates membrane cohesion / W. A. Anong [et al.] // Blood. -2009. - Vol. 114(9). - P. 1904-1912.
14. Age related changes of physical-chemical parameters of erythrocytes / M. B. Arabili [et al.] // Georgian. Med. News. - 2005. - Vol. 129. - P. 113-116.
15. Age-associated changes in erythrocyte glutathione peroxidase activity: correlation with total antioxidant potential / P. K. Maurya [et al.] // Indian J. Biochem. Biophys. -2010. - Vol. 47 (5). - P. 319-321.
16. Andersen J. K. Oxidative stress in neurodegeneration: cause or consequence? // Nature Reviews Neuroscience. - 2004. - Vol. 5. - P. 18-25.
17. Biochemical Characterization of density separated human erythrocytes / N. S. Cohen [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 1976. - Vol. 419. - P. 229-242.
18. Braash D. Red cell elasticity and blood flow // Brit. J. Haematol. - 1973. - Vol. 24. - P. 405-407.
19. BratosinD., MazurierJ., Debray H. Flowcytofluorimetric analysis of young and senescent human erythrocytes probed with lectins. Evidence that sialic acids control their life span // Glycoconj. J. - 1995. - Vol. 12 (3). -P. 258-267.
20. Calorimetric behaviour of individual phospholipid classes from human and bovine erythrocyte membranes / P. W. Van Dijck [et al.] // Chem. and Phys. Lipids. -1976. - Vol. 17 (2-3). - P. 336-343.
21. Cambos M., Scorza T. Robust erythrophagocytosis leads to macrophage apoptosis via a hemin-mediated redox imbalance: role in hemolytic disorders // J. Leukoc. Biol.-2011.-Vol. 89(1).-P. 159-171.
22. Complement activation in Ghanaian children with severe Plasmodium falciparum malaria/G. K. Helegbe [et al.] // Malar. J. - 2007. - Vol. 6. - P. 165.
23. Daleke D. L. Regulation of phospholipid asymmetry in the erythrocyte membrane // Curr. Opin. Hematol. -2008. - Vol. 15. - P. 191-195.
24. Diakowski W., Grzybek M., Sikorski A. F. Protein 4.1, a component of the erythrocyte membrane skeleton and its related homologue proteins forming the protein 4.1/FERM superfamily // Folia Histochem. Cytobiol. -
2006. - Vol. 44 (4). - P. 231-248.
25. Dourmashkin R. R., Rosse W. F. Morphologic changes in the membranes of red blood cells undergoing hemolysis // Amer. J. Med. - 1966. - Vol. 41. -P. 699-710.
26. Dysfunction of the heme recycling system in heme oxygenase 1-deficient mice: effects on macrophage viability and tissue iron distribution / G. Kovtunovych [et al.] // Blood. — 2010. - Vol. 116 (26). - P. 6054-6062.
27. Effect of membrane-bound IgG and desialysation in the interaction of monocytes with senescent erythrocytes / A. Ensinck[etal.]//Clin. Exp. Med.-2006.-Vol. 6(3). — P. 138-142.
28. Enzimatic removal of oxidized protein aggregates from erythrocyte membranes / T. Fujino [et al.] // J. Biochem.-2000.-Vol. 127 (6). - P. 1081-1086.
29. Essential role for Nix in autophagic maturation of erythroid cells / H. Sandoval [et al.] // Nature. - 2008. -Vol. 454 (7201). - P. 232-235.
30. Exercise-induced oxidative stress leads hemolysis in sedentary but not trained humans / U. K. Senturk [et al.] // J. Appl. Physiol. - 2005. - Vol. 99 (4). -p. 1434-1441.
31. Fluorescence studies on eged and young erythrocyte populations / R. Gareau [et al.] // Cell, and Mol. Biol. -1991. - Vol. 37 (1). -C. 15-19.
32. Forced unfolding of proteins within cells/C. P. Johnson [et al.] // Science. - 2007. - Vol. 317. - P. 663-666.
33. Grimes A. J. Human red cell metabolism. - London : Blackwell Sci. Public, 1986.
34. Harman D. Free radical theory of aging. Increasing the functional life span // Ann. NY. Acad. Sci. - 1994. -Vol. 717. - P. 1-15.
35. Human erythrocytes possess a cytoplasmic endo-skeleton containing beta-actin and neurofilament protein / K. Terasawa [et al.] // Arch. Histol. Cytol. -
2006. - Vol. 69 (5). - P. 329-340.
36. Identification and characterization of a newly recognized population of high-Na+, low-K+, low-density sickle and normal red cells / R. M. Bookchin [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2000. - Vol. 97. - P. 8045-8050.
37. Identification and functional characterization of protein 4.1R and actin-binding sites in erythrocyte beta spectrin: regulation of the interactions by phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate / X. An [et al.] // Biochemistry. -2005. - Vol. 44. - P. 10681-10688.
38. IgM and IgA anti-erythrocyte autoantibodies induce anemia in a mouse model through multivalency-dependent hemagglutination but not through complement activation / L. Baudino [et al.] // Blood. -
2007.-Vol. 109(12).-P. 5355-5362.
39. Kay M. M., Goodman J. Mapping of senescent cell antigen on brain anion exchanger protein (AE) isoforms using HPLC and fast atom bombardment ionization mass spectrometry (FAB-MS) // J. Mol. Recognit. -
2004. - Vol. 17 (1). - P. 33-40.
40. Kustmartsev S. A., Danilets M. G., Belskaya N. V. Effect of individual and combination treatment with cytokines on expression of sialoadhesin by bone marrow macrophages // Bull. Exp. Biol. Med. - 2003. -Vol. 136 (2).-P. 139-141.
41. Lange Y., Hadesman R. H., Steck T. L. Role of the reticulum in the stability and shape of the isolated human erythrocyte membrane//J. Cell Biol. - 1982. -Vol. 92. - P. 714-723.
42. Lew V. L., Bookchin R. M. Ion transport pathology in the mechanism of sickle cell dehydration // Physiol. Rev. -
2005. - Vol. 85. - P. 179-200.
43. Membrane cholesterol contents modify the protective effects of quercetin and rutin on integrity and cellular viability in oxidized erythrocytes/J. I. Sanchez-Gallego [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 2010. - № 48 (10). — p. 1444-1454.
44. Mohandas N., Gallagher P. G. Red cell membrane: past, present, and future // Blood. - 2008. - Vol. 112(10). — P. 3939-3948.
45. Muniz-Junqueira M. I., Tosta C. E. Stages of in vitro phagocytosis of Plasmodium falciparum-infected erythrocytes by human monocytes // Rev. Soc. Bras. Med. Trop. - 2009. - Vol. 42 (2). - P. 103-106.
46. Nitric oxide regulates actin reorganisation through cGMP and Ca(2+)/calmodulin in RAW 264.7 cells / X. Ke[etal.]//Biochim. Biophis. Acta.-2001.-Vol. 28,-P. 101-113.
47. Pandey K. B., Rizvi S. I. Markers of oxidative stress in erythrocytes and plasma during aging in humans // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2010. - Vol. 3 (1). -P. 2-12.
48. Preiano B. S., Guerini D. Expression and functional characterization of isoforms 4 of the plasma membrane calcium pump // Biochem. - 1996. - Vol. 35. -P. 7946-7953.
49. Reduced immune complex binding capacity and increased complement susceptibility of red cells from children with severe malaria-associated anemia / B. O. Owuor [et al.] // Mol. Med. - 2008. - Vol. 14. - P. 89-97.
50. Rescue of anaemia and autoimmune responses in SOD1-deficient mice by transgenic expression of human SOD1 in erythrocytes / Y. luchi [et al.] // Biochem. J. - 2009. - Vol. 422 (2). - P. 313-320.
51. Role of the membrane in the formation of heme degradation products in red blood cells / E. Nagababu [et al.] // Life Sci. - 2010. - Vol. 86 (3-4). - P. 133.
52. Sustained IL-4 exposure leads to a novel pathway for hemophagocytosis, inflammation, and tissue macrophage accumulation / J. D. Milner [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 116(14).- P. 2476-2483.
53. The AMPKyl subunit plays an essential role in erythrocyte membrane elasticity, and its genetic inactivation induces splenomegaly and anemia / M. Foretz [et al.] // FASEB J. - 2011. - Vol. 25 (1). — P. 337-347.
54. The role of nitric oxide in the development of humoral immune response in mice / I. M. Aleksieieva [et al.] // Fiziol. Zh. - 2005. - Vol. 51, № 4. - P. 13-19.
55. Topological asymmetry of phospholipid metabolism in rat erythrocyte membranes/W. Renoiy [etal.]//Europ. J. Biochem. - 1976. - Vol. 61 (1). - P. 53-58.
56. Water-soluble antioxidants inhibit macrophage recognition of oxidized erythrocytes / M. Beppu [et al.] // Biol. Pharm. Bull. - 2001. - Vol. 24 (5). -P. 575-578.
57. Wendling P., Vaupel P. In vivo investigation on microvasculatory disturbances induced by crenated erythrocytes following norepinephrine application // Res. Exp. Med. - 1974.-Vol. 164.-P. 315-319.
58. Zwaal R. F., Schroit A. J. Pathophysiologic implications of membrane phospholipid asymmetry in blood cells // Blood. - 1997. - Vol. 89. - P. 1121-1132.
