CC BY
20
Ремедиум. 2022. Т. 26, № 1. — 17 — Remedium. 2022. Vol. 26, no. 1.
Лекарственные средства: вопросы разработки, Medicinal products: issues of development, circulation,
оборота, практики применения practice of use
Научная статья
УДК 615.27
doi:10.32687/1561-5936-2022-26-1-17-20
Физико-химические свойства пролонгаторов, входящих в состав глазных капель
Вероника Эдуардовна Иванова1, Елена Теодоровна Жилякова2, Владислава Евгеньевна Сазонова
1—3Белгородский государственный национальный исследовательский университет, г. Белгород, Российская
Федерация
[email protected], https://orcid.org/0000-0001-9863-8050 [email protected], https://orcid.org/0000-0002-8685-1601 [email protected], https://orcid.org/0000-0001-8397-1846
Аннотация. В статье приводятся результаты исследования физико-химических свойств пролонгаторов, входящих в состав глазных капель. Представлено обоснование выбора веществ (ГЭЦ, ГПМЦ, ПЭГ-6000 и гиалуроновая кислота), функция которых заключается в обеспечении повышения вязкости раствора для пролонгированного эффекта глазных капель за счёт их более длительного механического удержания на поверхности глаза.
Ключевые слова: глазные капли, пролонгаторы, полиэтиленгликоль-6000, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гиалуроновая кислота
Для цитирования: Иванова В. Э., Жилякова Е. Т., Сазонова В. Е. Физико-химические свойства пролонгаторов, входящих состав глазных капель // Ремедиум. 2022. № 1. С. 17—20. doi:10.32687/1561-5936-2022-26-1-17-20.
Original article
Physico-chemical properties of prolongators included in eye drops
Veronica E. Ivanova1, Elena T. Zhilyakova2, Vladislava E. Sazonova3H
1—3Belgorod National Research University, Belgorod, Russian Federation
[email protected], https://orcid.org/0000-0001-9863-8050
[email protected], https://orcid.org/0000-0002-8685-1601
[email protected], https://orcid.org/0000-0001 -8397-1846
Annotation. Vision is one of the most important of the senses given to man by nature. Any visual impairment dramatically reduces the quality of human life, so this problem is not only medical, but also social. This article conducting research on the physico-chemical properties of prolongators that are part of eye drops. The article presents the rationale for the choice of substances (GEC, GPMC, PEG-6000 and hualuronic acid), the function of which is to increase the viscosity of the solution for a prolonged effect of eye drops due to their longer mechanical retention on the surface of the eye.
Keywords: eye drops, prolongators, polyethylene glycol-6000, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hyaluronic acid
For citation: Ivanova V. E., Zhilyakova E. T., Sazonova V. E. Physico-chemical properties of prolongators included in eye drops. Remedium. 2022;(1):17-20. (In Russ.). doi:10.32687/1561 -5936-2022-26-1-17-20.
Введение
По данным Всемирной организации здравоохранения, более 161 млн человек в мире страдают глазными заболеваниями, причём 45 млн человек — слепы. Около 82% из них — это люди в возрасте 50 лет и старше [1].
Всего выделяют четыре патологии глаза, ведущие к слепоте, — катаракту (52% случаев), глаукому (32%), трахому (10%) и онхоцеркоз (6%) [2]. Как видно, катаракта и глаукома занимают лидирующие позиции. Статистика показывает, что в 55% случаев наблюдается именно сочетанная патология, а в 45% — монозаболевания: более 30% случаев составляет катаракта и около 15% — глаукома. Учитывая комбинированность патологии глаукомы и катаракты, в глазные капли вводятся два компонента, кото-
рые воздействуют на различные звенья патологического процесса [3]. Поэтому актуально рассматривать проблемы контроля качества комбинированных глазных капель.
Для глазной фармацевтической формы пролон-гированность является основным свойством, потому что с помощью неё можно понизить количество инстилляций и частоту возникновения побочных эффектов от использования данного продукта. Схожего эффекта достигают за счёт включения в состав глазных капель вязких смесей, способных замедлять вымывание лечебного вещества из конъюнктиваль-ного мешка [4, 5].
Цель работы — изучение физико-химических свойств пролонгаторов, входящих в состав глазных капель.
© В. Э. Иванова, Е. Т. Жилякова, В. Е. Сазонова, 2022
Материалы и методы
Исследование физико-химических свойств про-лонгаторов проводили по ОФС. 1.2.1.0015.15 «Вязкость» с помощью вискозиметра диаметром 10,0— 15,8 мм.
На первом этапе исследования нами проведено изучение физико-химических свойств и обоснование выбора веществ, функция которых заключается в обеспечении повышения вязкости раствора для пролонгированного эффекта глазных капель за счёт их более длительного механического удержания на поверхности глаза.
В лабораторных условиях были приготовлены растворы полимеров в следующих концентрациях: гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ) — 0,1—0,5%, гидрок-си-пропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) — 0,1—0,5%, полиэтиленгликоль (ПЭГ) 6000 — 10—15%, гиалу-роновая кислота (ГК) — 0,1—0,5% [6].
На электронных весах (с точностью измерения до 0,001 г) взвешивали точные навески вещества 0,1; 0,2; 0,3; 0,4 и 0,5 г в соответствии с планируемой концентрацией раствора. Навески растворяли водой для инъекций в термостойких химических стаканах. На магнитной мешалке с подогревом размещали стаканы с растворами. Отключали нагрев по достижении 90°С, после чего включали режим перемешивания на малой скорости (300 об/мин) в течение 30 мин. После снятия химических стаканов с растворами с нагревательного элемента их содержимое переносили в мерные колбы и водой для инъекций доводили объём до 100 мл. Раствор считался правильно приготовленным при отсутствии в нём частиц геля при рассмотрении в проходящем свете [6].
Результаты
рН полученных растворов полимеров составляла 6,22—7,33 (табл. 1), что входит в пределы допустимых значений, комфортных для человеческого глаза, которые составляют 4,50—9,00 [2, 3]. В связи с
Таблица 1 Физико-химические свойства растворов полимеров
Номер образца Наименование раствора полимера Концентрация раствора полимера, % Динамическая вязкость, мм2/с рн
1 ГЭЦ 250 НХ 0,1 2,15 7,23
2 0,2 5,23 7,16
3 0,3 13,56 7,09
4 0,4 28,12 7,33
5 0,5 35,47 7,13
6 ГПМЦ D 4000 H 0,1 3,11 6,55
7 2208 0,2 4,21 6,99
8 0,3 6,99 7,01
9 0,4 10,01 7,04
10 0,5 18,34 6,89
11 ПЭГ-6000 10 1,98 7,02
12 PLURACARE 11 3,33 7,14
13 12 4,45 6,77
14 13 6,87 7,02
15 14 9,66 6,71
16 15 13,42 7,03
17 ГК PG 150 0,1 11,00 6,22
18 0,2 19,78 6,41
19 0,3 61,91 6,78
20 0,4 89,11 6,61
21 0,5 125,87 6,34
Таблица 2
Высвобождение БГ из модельного раствора с различными пролонгаторами*
Пролонгатор Время высвобождения, мин Количество БГ, г
ГПМЦ 10 0,000012
30 0,000069
60 0,0000110
120 0,000140
180 0,000160
240 0,000200
ГЭЦ 10 0,0000014
30 0,000066
60 0,000118
120 0,000139
180 0,000159
240 0,000180
ГК 10 0,000004
30 0,000071
60 0,0000122
120 0,000159
180 0,000182
240 0,000202
* Таблица составлена по материалам собственного научного исследования Ивановой В. Э., Жиляковой Е. Т., Сазоновой В. Е.
этим выбор оптимальных пролонгаторов должен осуществляться по показателю вязкости. Вязкость офтальмологических растворов, согласно рекомендациям Государственной фармакопеи РФ XIV издания (0ФС.1.4.1.0003.15 Глазные лекарственные формы), должна находиться в пределах 5—15 мм2/с. Образцы под номерами 3 и 10 (табл. 1), вязкость которых составляет 13,56 мм2/с (ГЭЦ 0,3%), 18,34 мм2/с (ГПМЦ 0,5%), соответственно, близки к этим рекомендациям. Важно иметь в виду, что, несмотря на рекомендуемое значение вязкости для глазных капель, в случае необходимости обеспечения высокой мукоадгезивности офтальмологического раствора является обоснованной вязкость раствора до 150 мм2/с. Согласно данным литературы, при внесении активных компонентов в вязкие растворы их вязкость уменьшается, поэтому мы сочли рациональным не исключать из исследования 0,3% раствор ГК с динамической вязкостью 61,91 мм2/с и рН 6,78.
Для сравнения биофармацевтических показателей использовались образцы глазных капель, состав которых представлен выше. В связи с тем что растворы гидрофильных полимеров увеличивают время контакта глазных капель с поверхностью глаза, таким образом обеспечивая их пролонгированный эффект, рациональным является изучение высвобождения бетаксолола гидрохлорида (БГ) из растворов ГПМЦ, ГЭЦ и ГК. Исследование проведено в соответствии с методом Л. Крувчинского. Концентрацию БГ определяли методом УФ-спектрофотоме-трии с последующим расчётом по удельному показателю поглощения. Результаты количественного определения бетаксолола в диализате модельных растворов приведены в табл. 2.
На основе полученных результатов построен график высвобождения активного вещества (рис. 1). Высвобождение БГ из растворов ГПМЦ, ГЭЦ и ГК зарегистрировано с 30-й минуты эксперимента, оно происходит постепенно, составляет 0,000069. Для
■ГПМЦ -ГЭЦ ......ГК
Рис. 1. График высвобождения БГ из модельных смесей.
■ГПМЦ -ГЭЦ ......ГК
Рис. 2. График высвобождения таурина из модельных смесей.
модельного раствора с ГПМЦ и ГЭЦ максимальное высвобождение наблюдается после 120 мин, после чего происходит с меньшей скоростью. Для модельного раствора с ГК максимальное высвобождение наблюдается спустя 180 мин эксперимента, составляет 0,000182, но в дальнейшем концентрация бе-таксолола увеличивается незначительно, но более плавно. В целом по динамике высвобождения БГ из раствора ГК можно сделать вывод, что активное вещество высвобождается в большем объёме, чем из растворов с ГЭЦ и ГПМЦ, однако за первый час — в меньшем количестве. Это говорит о том, что высвобождение активного вещества происходит постепенно в течение всего времени опыта и пролонгиро-ванно.
Можно сделать вывод, что БГ высвобождается наиболее полно и равномерно из модельного раствора № 3 ГК 0,3%. Из полученных результатов биофармацевтических исследований in vitro следует, что оптимальным гидрофильным полимером глазных капель является 0,3% раствор ГК марки PG 150.
В связи с тем, что растворы гидрофильных полимеров увеличивают время контакта глазных капель
с поверхностью глаза, таким образом обеспечивая их пролонгированный эффект, рациональным является изучение высвобождения компонента та-урина из растворов ГПМЦ, ГЭЦ и ГК.
Концентрацию таурина определяли методом УФ-спектрофотометрии с последующим расчётом по удельному показателю поглощения. Результаты количественного определения таури-на в диализате модельных растворов приведены в табл. 3.
На рис. 2 показано, что высвобождение таурина из раствора ГПМЦ, ГЭЦ и ГК регистрировалось с 30-й минуты эксперимента, оно составляет 0,000029. Для модельного раствора с ГПМЦ и ГЭЦ максимальное высвобождение наблюдается после 120 мин, после чего происходит с меньшей скоростью. Для модельного раствора с ГК максимальное высвобождение наблюдается спустя 180 мин эксперимента , составляет 0,000169, но в дальнейшем концентрация таурина увеличивается незначительно, но более плавно. В целом из динамики высвобождения тау-рина из раствора ГК можно сделать вывод, что активное вещество высвобождается в большем объёме, чем из растворов с ГЭЦ и ГПМЦ, однако за первый час — в меньшем количестве , Это говорит о том, что высвобождение активного вещества происходит постепенно в течение всего времени опыта и пролонгированно.
Можно сделать вывод, что таурин высвобождается наиболее полно и равномерно из модельного раствора № 3 (ГК). Из полученных результатов
Таблица 3
Высвобождение таурина из модельного раствора с различными пролонгаторами*
Пролонгатор Время высвобождения, мин Количество таурина, г
ГПМЦ 10 0,0000011
30 0,000029
60 0,000069
120 0,000137
180 0,000147
240 0,000152
ГЭЦ 10 0,0000016
30 0,000046
60 0,000107
120 0,000120
180 0,000140
240 0,000160
ГК 10 0,000002
30 0,000043
60 0,000072
120 0,000129
180 0,000169
240 0,000188
* Таблица составлена по материалам собственного научного исследования Ивановой В. Э., Жиляковой Е. Т., Сазоновой В. Е.
биофармацевтических исследований in vitro следует, что оптимальным гидрофильным полимером разрабатываемых глазных капель является 0,3% раствор ГК марки PG 150.
Обсуждение
ПЭГ-6000 был исключён из дальнейших исследований в этапах разработки офтальмологической лекарственной формы, поскольку для достижения оптимальных значений показателя вязкости требуется внесение относительно большого количества вещества. Это может негативно сказаться на минимизации затрат при производстве глазных капель в промышленных масштабах и не удовлетворяет одному из ключевых принципов фармацевтической разработки — стремление к минимальному содержанию вспомогательных веществ в лекарственной форме при высокой терапевтической активности.
Выводы
После анализа физико-химических свойств растворов полимеров можно сделать вывод, что в качестве гидрофильных основ для разработки глазных капель для профилактики и лечения глаукомы, осложнённой катарактой, допустимо использовать следующие полимеры: ГЭЦ 250 НХ 0,3%, ГПМЦ D 4000 H 2208 0,5% и ГК PG 150 0,3%.
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Анисимова С. Ю., Анисимов С. И., Трубилин В. Н., Но-вак И. В. Факоэмульсификация катаракты с фемтолазерным
сопровождением. Первый отечественный опыт // Катаракталь-ная и рефракционная хирургия. 2012. Т. 12, № 3. С. 7—10.
2. Happe W. Ophthalmology. Moscow; 2015. 352 p.
3. Авдеев Р. В., Александров А. С., Басинский А. С. и др. Многоцентровое исследование по определению структурно-функционального статуса зрительного анализатора при одновременном наличии в глазу глаукомы и возрастной макуло-дистрофии с выявлением их корреляционных связей и степени взаимного влияния // Офтальмология. Восточная Европа. 2013. №4. С. 15—25.
4. Spelton D. J., Hitchings R. A., Hunter P. A. Atlas of clinical ophthalmology; Moscow; 2012. 724 p.
5. Бузлама А. В. Доклинические исследования лекарственных веществ: учебное пособие. М.; 2017. 384 с.
6. Краснюк И. И., Демина Н. Б., Анурова М. Н., Соловьева Н. Л. Биофармация, или основы фармацевтической разработки, производства и обоснование дизайна лекарственных форм: учебное пособие. М.; 2018. 192 с.
REFERENCES
1. Anisimova SYu, Anisimov SI, Trubilin VN, Novak IV. Femtolaser-as-sisted phacoemulsification. The first domestic experience. Kata-raktal'naya i refraktsionnaya khirurgiya. 2012;12(3):7—10. (In Russ.)
2. Happe W. Ophthalmology. Moscow; 2015. 352 p.
3. Avdeev RV, Alexandrov AS, Basinsky AS et al. Multicentre study of morphofunctional status of visual analyzer in simultaneous presence in eye glaucoma and age-related macular degeneration with determination of correlations and connections. Ophthalmology Eastern Europe. 2013;(4):15—25. (In Russ.)
4. Spelton DJ, Hitchings RA, Hunter PA. Atlas of clinical ophthalmology; Moscow; 2012. 724 p.
5. Buzlama AV. Preclinical studies of medicinal substances: a textbook. Moscow; 2017. 384 p. (In Russ.)
6. Krasnyuk II, Demina NB, Anurova MN, Solovieva NL. Biopharmacy, or the basics of pharmaceutical development, production and justification of the design of dosage forms: a textbook. Moscow; 2018. 192 p. (In Russ.)
Вклад авторов: все авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Contribution of the authors: the authors contributed equally to this article. The authors declare no conflicts of interests.
Статья поступила в редакцию 21.01.2022; одобрена после рецензирования 16.02.2022; принята к публикации 17.03.2022. The article was submitted 21.01.2022; approved after reviewing 16.02.2022; accepted for publication 17.03.2022.
