CC BY
14
БИООРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ
DOI: 10.32743/UniChem.2022.96.6.
ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ, КВАНТОВО-ХИМИЧЕСКИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ АНАЛИЗЫ
ГОССИПОЛ-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ
Хожиев Шерали Тешаевич
канд. физ.-мат. наук, ст. научн. сотр., Институт биоорганической химии АН РУз им. О.С. Содикова,
Республика Узбекистан
Косимов Исроил Одинаевич
мл. научн. сотр.,
Институт биоорганической химии АН РУз им. О.С. Содикова,
Республика Узбекистан
Исломов Акмал Хушвакович
PhD, ст. научн. сотр., Институт биоорганической химии АН РУз им. О.С. Содикова,
Республика Узбекистан
Гаибназаров Бобуржон Баходиржонович
Зав. кафедрой «Технология производства электронных аппаратов»,
канд. физ.-мат. наук,
Ташкентский государственный технический университет им. Ислама Каримова,
Республика Узбекистан, г. Ташкент E-mail: bobur012@rambler.ru
Ганиев Бахтиёр Шукуруллоевич
базовый докторант, Бухарский государственный университет, Республика Узбекистан, г. Бухара E-mail: b.ganiyev1990@gmail.com
Холикова Гуляйра Кулдошевна
ассистент
Бухарский государственный университет, Республика Узбекистан, г. Бухара E-mail: xoliqovagulyayra@gmail. com
PHYSICO-CHEMICAL, QUANTUM-CHEMICAL AND BIOLOGICAL ANALYSES
OF GOSSYPOL ACETIC ACID
Sherali Khozhiev
Candidate of Physical and Mathematical Sciences, Senior Researcher, Institute of Bioorganic Chemistry of the Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan named after O.S. Sodikov,
Republic of Uzbekistan
Isroil Kosimov
Junior researcher,
Institute of Bioorganic Chemistry of the Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan named after O.S. Sodikov,
Republic of Uzbekistan
Библиографическое описание: ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ, КВАНТОВО-ХИМИЧЕСКИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ АНАЛИЗЫ ГОССИПОЛ УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ // Universum: химия и биология : электрон. научн. журн. Хожиев Ш.Т. [и др.]. 2022. 6(96). URL: https://7universum. com/ru/nature/archive/item/13731
№ 6 (96)_, химия и биология_июнь, 2022 г.
Akmal Islomov
PhD, Senior Researcher Institute of Bioorganic Chemistry of the Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan named after O.S. Sodikov,
Republic of Uzbekistan
Bobir Gaibnazarov
Head of the department "Technology of production electronic devices", Candidate of Physical and Mathematical Sciences, Tashkent State Technical University named after Islam Karimov,
Republic of Uzbekistan, Tashkent
Bakhtiyor Ganiev
Basic doctoral student, Bukhara State University, Republic of Uzbekistan, Bukhara
Gulyayra Kholikova
Assistant, Bukhara State University, Republic of Uzbekistan, Bukhara
АННОТАЦИЯ
В данной работе приведены результаты изучения и анализ электронно-структурных свойств госсипол-уксусной кислоты с применением квантово-химического расчета и рентгенофазового анализа, а также приведены результаты анализа биологической активности с применением прогнозирующей программы PASS.
ABSTRACT
This paper presents the results of the study and analysis of the electron-structural properties of gossypol acetic acid using quantum chemical calculation and X-ray phase analysis, as well as the results of the analysis of biological activity using the predictive program PASS.
Ключевые слова: госсипол-уксусная кислота (ГУК), рентгенофазовый анализ, PASS-анализ, биологические активности, квантово-химические расчеты, теория функционала плотности, молекула, заряд, структура.
Keywords: gossypol acetic acid (GAA), X-ray phase analysis, PASS analysis, biological activities, quantum chemical calculations, density functional theory, molecule, charge, structure.
I. Введение
Содержащийся в хлопчатнике природный полифенол госсипол давно вызывает интерес фармакологов всего мира в связи с выявленными у этого природного соединения полезными свойствами и высокой биологической активностью. Госсипол оказывает противовирусное, противоопухолевое, антиок-сидантное, антимикробное, иммуномодулирующее действие. Однако его применение в качестве лекарства ограничено из-за относительно высокой токсичности для млекопитающих. Тем не менее на основе госсипола созданы и используются в клинической практике различные лекарственные средства (ЛС), среди которых наиболее широко применяемый в настоящее время противовирусный препарат «Кагоцел». Активным веществом этого препарата является уникальное соединение, представляющее собой полимерную матрицу диальдегид-карбокси-метилцеллюлозы (ДАКМЦ) с прочно присоединенными молекулами госсипола. Контроль полноты удаления исходно добавляемого в реакцию синтеза госсипола и подтверждение его отсутствия в конеч-
ном лекарственном препарате - обязательный элемент системы контроля качества субстанции и препарата «Кагоцел» [15-17].
В настоящей работе приведены экспериментальные данные рентгенофазового анализа, полученные методом рентгеновского порошкового дифракто-метра XRD для образца госсипола, полученного в институте биоорганической химии АН РУз и совместно с НИЛ «Химия координационных соединений» имени академика Н.А. Парпиева при Бухарском государственном университете проведены квантово-химические расчеты, PASS-анализ образца госсипола.
Такие вещества по типу химической связи между частицами, а также по типу частиц являются молекулярными. Так как госсипол является органическим веществом, по наличию и виду ориентированных в пространстве группировок атомов геометрический характер атомов считается цепочечным [14; 2].
II. Экспериментальная часть
Для изучения состава и строения составных частей выделенных твердых образцов сняты и анализированы рентгенофазовые спектры [13]. Идентификацию образцов проводили на основе дифракто-грамм, которые снимали на приборе XRD-6100 (Shimadzu, Japan), управляемом компьютером.
Для прогноза биологической активности химических соединений на основе их структурных формул широко используется компьютерная программа PASS (Prediction of Activity Spectra for Substance). Спектры биологически активных веществ отображают результат взаимодействия химических соединений с разнообразными биологическими объектами. Программа PASS заключает в себе сведения о структуре химического соединения и видах прогнозируемых биологических активностей. По вероятности, по наличию или отсутствию различных видов биологической активности активное вещество обозначается Pa, а неактивное вещество - Pi [6].
Квантово-химические расчеты выполнены с применением программы Gaussian 09 методом теории функционала плотности (DFT) с гибридным функционалом B3LYP [12; 11; 7; 3]. По совокупности
проведенных работ произведены расчеты зарядов на атомах по Малликену, электронной плотности и полярности связей.
III. Результаты и их обсуждение
Госсипол - коричневое, твердое при комнатной температуре вещество, нерастворимое в воде, растворимое в большинстве органических растворителей: метаноле, этаноле, ацетоне, этилацетате, хлороформе, феноле и др. Госсипол в природе существует в двух энантиомерных формах: (+) левовращающей положительной и (-) правовращающей отрицательной. В растениях хлопчатника госсипол содержится в виде смеси обоих стереоизомеров. Госсипол является высокоактивным химическим соединением [17; 5; 1]. Уникальные особенности строения и химических свойств молекул госсипола позволяют ему образовывать достаточно стабильные связи с различными белками, а также легко встраиваться в фосфо-липидные цитоплазматические мембраны. За счет таких взаимодействий госсипол блокирует активность ряда ферментов, участвующих в различных метаболических процессах в клетках растений, микроорганизмов, в клетках многих других видов живых существ.
i-Pr
ОН О H
hUC
ОН
i-Pr
Рисунок 1. Структурная химическая формула госсипол -уксусной кислоты
Рентгенофазовый анализ. Уникальные особенности строения и химические свойства молекул гос-сипола позволяют ему образовывать достаточно стабильные связи с различными белками, а также легко встраиваться в фосфолипидные цитоплазматические мембраны. За счет таких взаимодействий госсипол блокирует активность ряда ферментов, участвующих в различных метаболических процессах в клетках растений, микроорганизмов, в клетках многих других видов живых существ. На основе полученных спектрограмм рентгенофазового анализа [8] нами были определены аморфные и кристаллические фазы данного вещества. По пикам спектрограммы на основе индексов Миллера и межплоскостных расстояний dhkl показаны комплексные соединения, вновь образующиеся на основе госсипола.
По данным рентгеновской спектроскопии известно, что каждый пик обладает определенной информацией о кристаллической структуре данного образца. В кристаллографии для плоскостей, проходящих через узлы решетки, принято обозначение через Ик1 -индексы Миллера. При рассмотрении дифракции все равноотстоящие друг от друга плоскости эквивалентны, так что (Ик1) обозначает семейство плоскостей с межплоскостным расстоянием ёЪк1. Индексы Миллера дают информацию о том, как ориентированы данные атомы, находящиеся в определенной плоскости кристалла. По данным значениям ёИк1 мы можем судить о межплоскостном расстоянии. С увеличением индексов межплоскостное расстояние уменьшается. Определена степень кристалличности и аморфные фазы, равные 38,46 и 61,54%.
Рисунок 2. Дифрактограмма порошкового образца госсипола
На рис. 2 приведена дифрактограмма порошкового образца госсипола, полученная в лаборатории низкомолекулярных биологически активных соединений Института биоорганической химии АН РУз. Как видно, на графике четко выделяются пики соответствующих плотноупакован-ного углерода, водорода и кислорода. При индицировании, т.е. при определении индексов (Ък1) каждой линии дифрактограммы и типа решетки, можно выявить примеси, присутствующие на образце. Согласно этому мы можем определить в нашем случае наличие таких примесей, как Сё, Бг, 8, N. Кроме того, на дифрактограмме можно наблюдать
наличие пиков, соответствующих более сложным комплексам госсипола. В таблице 1 приведен профиль распределения образца по составу или же по фазовому распределению. То есть здесь мы можем рассматривать различные фазы. При определении аморфности и кристалличности образца было выявлено, что аморфная фаза превышает кристаллическую фазу. Аморфная фаза составляет 61,54% от всего образца. В этом проявляются преимущества лекарственных свойств госси-пола. Благодаря этому госсипол хорошо усваивается в организме.
Рисунок 3. Дифрактограмма порошкового образца госсипола с возможными расшифровками
Кроме того, отчетливо видны пики, соответствующие элементам, составляющим основу госсипола (рис. 3). Для каждого пика проставлены индексы Миллера (Ък1) и межплоскостное расстояние ёш. В этом и особенность порошкового метода рентгенофазового анализа различных материалов. Приведенные данные свидетельствуют об уникальной возможности представляемого метода исследования.
PASS-анализ. Госсипол и его производные демонстрируют выраженные проапоптические свой-
ства, вероятно, за счет модификации белков семейства и Бс1-2 и р53 [17]. Обратимо ингибирует кальцинейрин связывает кальмодулин. Ингибирует репликацию ВИЧ-1. Эффективен как ингибитор протеинкиназы. В основе антифертильного действия госсипола лежит способность связываться с ферментами эпителиальных клеток (лактатдегидрогеназой и глютатион-альфа-трансферазой), участвующие в процессах созревания сперматозоидов (табл. 1).
Таблица 1.
Результаты анализа PASS: виды и показатели высокой и низкой биологической активности соединений
№ Биологические активность Активность/ неактивность Госсипол Госсипол-уксусная кислота
1 Агонист апоптоза Pa 0.909 0.905
Pi 0.004 0.004
2 Вс12 антагонист Pa 0.909 0.871
Pi 0.001 0.001
3 Ингибитор L-лактатдегидрогеназы В4 Pa 0.380 0.751
Pi 0.000 0.000
4 Ингибитор L-лактатдегидрогеназы В Pa 0.380 0.751
Pi 0.000 0.000
5 Ингибитор глутатионтиолэстеразы Pa 0.451 0.297
Pi 0.064 0.123
6 Стимулятор протеинкиназы Pa 0.233 0.219
Pi 0.022 0.030
При получении от госсипола госсипол-уксусной кислоты биологические свойства изменяются:
• активность агониста апоптозы у госсипола с 0,909 уменьшается до 0,905;
• активность Вс12 антагониста тоже уменьшается с 0,909 до 0,871, но обе биологические неактивности не изменяются;
• биологические активности ингибитора Ь-лактатдегидрогеназа В4 и ингибитора Ь-лактатдегидрогеназа В равны друг другу, это означает, что при получении от госсипола госсипол-уксусной кислоты увеличиваются эти свойства с 0,380 до 0,751;
• биологическая активность ингибитора глута-тионтиолэстеразы тоже уменьшается с 0,451 до 0,297.
Квантово-химические расчеты. В программе Chem3D Pro 16.0 с использованием расширенной и модифицированной версии силового поля ММ2 методом молекулярной механики произведены оптимизация геометрии и конформационный анализ (рис. 4-6, табл. 2). Для расчетов методом молекулярной механики и молекулярной динамики в Chem3D Pro 16.0 существует в меню строки Calculations пункт ММ2, в котором имеются соответствующие пункты Minimize Energy для оптимизации геометрии молекулярной системы и Molecular Dynamics для запуска алгоритма молекулярной динамики [9]. Результаты квантово-химического расчета приведены в таблице 2.
Таблица 2.
Результаты анализа Minimize Energy
English language Russian language Свойства госсипола Свойства ГУК
Stretch: Растянуть: 8.6904 59.6177
Bend: Изгиб: 59.4614 71.1611
Stretch-Bend: Стретч-Бенд: 0.3959 0.0875
Torsion: Торсион: -1.2191 -26.8863
Non-1,4 VDW: Non-1,4 VDW: -14.6090 34.4660
1,4 VDW: 1,4 VDW: 37.0866 24.5645
Dipole/Dipole: Диполь / Диполь: -1.4572 2.7875
Total Energy: Общая энергия: 88.3489 kcal/mol 165.7980 kcal/mol
Ниже представлены рисунки 4-6, на которых показан конформационный анализ госсипол-уксусной кислоты, конформирующей вокруг нафталинового ароматического кольца некоторых
связей С(2)-С(3)-С(33)-С(35), Н(53)-0(30)-С(18)-С(19) и С( 13)-С( 12)-0(27)-Н(48) углерода, водорода и кислорода, зависимость энергии от внутреннего угла или внешного угла.
Рисунок 4. Зависимость энергии ГУК Рисунок 5. Зависимость энергии ГУК Рисунок 6. Зависимость энергии ГУК С(2)-С(3)-С(33)-С(35) Н(53)-0(30)-С(18)-С(19) С(13)-С(12)-0(27)-Н(48)
IV. Выводы
На основе полученных дифрактограмм рентге-нофазового анализа были определены аморфные и кристаллические фазы данного вещества. По пикам дифрактограммы на основе индексов Миллера (hkl) и межплоскостных расстояний dhkl показаны комплексные соединения, вновь образующиеся на основе госсипола. При этом интенсивности пиков уменьшаются с ростом угла падения рентгеновского
излучения. Кроме того, хорошо проявляются физико-химические особенности госсипола в спектрах порошкового дифрактометра.
При анализе биологической активности госси-пола и госсипол-уксусной кислоты охарактеризовалось около шести свойств, из них некоторые при образовании ГУК резко увеличиваются. Это означает, что ГУК в химических и фармацевтических отраслях много употребляется.
Список литературы:
1. Абдуллаева Д.А., Козимова Ф.С., Кароматов И.Д. Хлопчатник: перспективы применения как лечебного средства // Биология и интегративная медицина. - 2017. - № 10. - С. 106-114.
2. Абдурахманова У.К., Аскарова М.Р. Аналитические свойства госсипол-уксусной кислоты // Universum: химия и биология. - 2020. - № 12-1 (78). - P. 30-35.
3. Изучение методами кванто-химического расчета и ЭПР спектроскопии электронно-структурных и координационных свойств различных форм глютамина / У.М. Мардонов [и др.] // Universum: химия и биология. - 2022. - № 2-1 (92). - С. 49-54.
4. Исломов А.Х., Алимов.А.Э., Матчанов А.Д. Техник госсиполдан госсипол сирка кислотаси (ГСК) ни олиш // Парпиев Нусрат Агзамович таваллудининг 90 йиллик хотирасига багишланган «Комплекс бирикмалар кимёсининг долзарб муаммолари» мавзусидаги Республика илмий-амалий конференция материаллари. -Ташкент : НУУ, 2021. - С. 134-135
5. Исломов А.Х., Жалмуродова Д.Д. Tanacetum Vulgare усимлиги таркибидаги микро ва макро элементларни фойиздаги микдорини аниклаш // Science and Education. - 2021. - Т. 2. - № 6. - С. 171-178.
6. Лагунин А.А. Поиск новых биологически активных веществ на основе компьютерного анализа взаимосвязей «структура-механизм-эффект» : дис. ... канд. биол. наук. - М., 2001. - 116 с.
7. Моделирование структуры и свойств наносистем : учебно-методическое пособие / С.В. Звонарев, В.С. Кортов, Т.В. Штанг. - Екатеринбург : Изд-во Урал, ун-та, 2014. -120 с.
8. Особенности госсипол-уксусной кислоты, проявляющиеся в спектрах рентгенофазового анализа с помощью порошкового дифрактометра (XRD) / А.Х. Исломов, Ш.Т. Хожиев, И.О. Косимов, Б.Б. Гаибназаров // Материалы Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы химии комплексных соединений», посвященной 90-летию со дня рождения Парпиева Нусрата Агзамовича. - Ташкент : НУУ, 2021. -С. 132-133.
9. Расчеты квантово-химических параметров соединения изоциануровой кислоты с семикарбазидом / Б.Ш. Ганиев [и др.] // International Independent Scientific Journal. - 2020. - № 16-2. - С. 3-7.
10. Синтез новых производных госсипола с некоторыми аминами / Н.Х. Якубова [и др.] // Universum: химия и биология. - 2021. - № 1-2 (79). - С. 14-19.
11. Теория и практика компьютерного моделирования нанообъектов / Т.А. Романова, П.О. Краснов, С.В. Качин, П.В. Аврамов. - Красноярск : ИПЦ КГТУ, 2002. - 223 с.
12. Турабекова М.А., Левкович М.Г. Математическое моделирование строения химических соединений и их реакционной способности. - Ташкент : Университет, 2008. - 136 с.
13. Хожиев Ш.Т., Косимов И.О., Гаибназаров Б.Б. Задачи, решаемые с помощью порошковой дифрактометрии // Сборник материалов II международной научно-теоретической конференции «Актуальные вопросы естественных наук». - 2021. - Ч. II. - C. 159.
14. Determination of volugaris dry quantities of micro and macroelements and application in medicine / Kh.A. Islomov [et al.] // Frontline Medical Sciences and Pharmaceutical Journal. - 2022. 2.01. - P. 9-16.
№ 6 (96)
UNIVERSUM:
химия и биология
• 7universum.com
июнь, 2022 г.
15. Interferonogenic Activity of gossypol, a low-molecular substance / G.S. Khadzhibaev, V.V. Pogodina, R.V. Latypova, L.M. Vil'ner // Antibiotiki. - 1978. - № 23 (4). - P. 365-368.
16. Juanjuan Yin. Chemical modification and biological activity exploration of the natural product-gossypol // PhD Thesis. - August 2010.
17. Mehrpour1 M., Codogno P., Quan Chen. Gossypol: from contraceptive for men to antitumoral activity // Gastroenterology and Hepatology. - 2009. - Vol. 2. - P. S51-S55.
