CC BY
62
УДК 616.1:371.7
DOI: 10.26347/1607-2499201803-04049-057
ФИЗИЧЕСКИЕ НАГРУЗКИ -«ПОЛИПИЛЮЛЯ» ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ЗАМЕДЛЕНИЯ СТАРЕНИЯ
Концепция «полипилюли» в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний привлекает все больше внимания. Однако такой же, если не больший, терапевтический эффект может быть достигнут благодаря постоянной физической активности. По сравнению с фармакотерапией, физическая нагрузка более доступна, более экономична и не дает побочных эффектов. Рассмотрены эпидемиологические данные о профилактических и лечебных свойствах регулярных физических упражнений и влияние их на основные биологические медиаторы.
Ключееые слова: физическая активность, профилактика, факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, старение
Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Ю.В. Котовская1, Н.В. Котовская2, Н.К. Рунихина1, О.Н. Ткачева1
ФГБОУ ВО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения РФ -ОСП «Российский геронтологический научно-клинический центр», Москва 2
ФГБОУ ВО Российский университет дружбы народов, Москва
PHYSICAL ACTIVITY AS POLYPILL FOR THE PREVENTION OF CARDIOVASCULAR DISEASES AND FOR THE DELAY OF AGING
The concept of polypill in the prevention of cardiovascular diseases has received growing attention. However, the same, if not greater, therapeutic effect can be achieved through constant physical activity. Compared with pharmacotherapy, physical activity is more accessible, more economical and has no side effects. The epidemiological data on the preventive and curative properties of regular physical exercises and their influence on the main biological mediators are considered.
Key words: physical activity, prevention, risk factors of cardiovascular diseases, aging Authors declare lack of the possible conflicts of interests.
Yu.V Kotovskaya1, N.V Kotovskaya2, N.K. Runikhina1, O.N. Tkacheva1
1 Russian National Research Medical University named after Pirogov of the Ministry of Health of the Russian Federation - Separate Structural Unit Russian Gerontological Scientific and Clinical Center, Moscow
2 Peoples' Friendship University of Russia, Moscow
Эволюционная перспектива. Несмотря на сильное влияние естественного отбора, наш геном приспособлен к физической активности (ФА) [1]. Например, для племен охотников-собирателей в эпоху палеолита ФА была напрямую связана с добычей еды и жидкости, а значит - с выживанием [2]. Охотники-собиратели тратили примерно 1000-1500 калорий в день, мы можем потратить столько же за 3-4 ч умеренной или интенсивной ФА, например оживленной или быстрой ходьбы [2]. Однако развитие технологий в сельском хозяйстве и промышленности, а сейчас и цифровых технологий привело к резкому снижению ФА. Треть взрослых во всем мире в настоящее время не уделяют время ФА, и эта глобальная тенденция к малоподвижному образу жизни начинается в раннем возрасте.
Нарушения метаболизма, которые возникают в результате отсутствия ФА в условиях среды, способствующей ожирению, приводят к хроническим заболеваниям, что является огромной проблемой общественного здравоохранения. Регулярная ФА оказывает огромное влияние на гены, отвечающие за аэробный метаболизм, сохраняющий энергию в условиях недостатка питания, значительно улучшает адаптацию и снижает риск хронических болезней.
Физическая нагрузка и факторы риска сердечно-сосудистых болезней. Главное преимущество постоянной ФА, например умеренной или высокой аэробной нагрузки, - это снижение риска сердечно-сосудистых событий и общей смертности. Известно, что постоянная ФА снижает риск смерти, заболеваний сердечно-сосу-
дистой системы, гипертонической болезни, инфаркта миокарда, метаболического синдрома, сахарного диабета типа 2, рака молочной железы и толстой кишки, депрессии и случайных падений в пожилом возрасте. В последних исследованиях отражено негативное влияние «сидячего» образа жизни и положительное физической активности на летальность больных колоректальным раком. Кроме того, польза физической активности часто зависит от ее дозы. Высокий уровень умеренной и интенсивной ФА (450 мин/нед, что больше рекомендованных ВОЗ 150 мин/нед) увеличивает продолжительность жизни. Например, спортсмены и люди, чья деятельность связана с очень высоким уровнем ФА, живут дольше, чем те, кто ведет «сидячий» образ жизни.
Самые актуальные эпидемиологические исследования сосредоточены на связи ФА с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Например, физические упражнения в большей степени снижают риск сердечно-сосудистых заболеваний и смерти в целом у тех, кто употребляет добавки омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, которые снижают уровень тригли-церидов, предотвращают аритмию и уменьшают агрегацию тромбоцитов и артериальное давление. Однако, согласно недавнему мета-анализу, роль омега-3 ПНЖК в снижении риска различных сердечно-сосудистых событий и смертности еще не доказана и считается спорной.
Регулярные занятия физкультурой обеспечивают восстанавливающий и укрепляющий эффект на эндотелий, что нельзя оставить без внимания, поскольку дисфункция эндотелия является фактором риска ССЗ, тогда как нормальное или улучшенное состояние эндотелия оказывает защитное действие на ССС. В случаях, когда мужчины среднего и пожилого возраста изменяли образ жизни с сидячего на активный, регулярные занятия спортом смогли предотвратить возрастное снижение эндотелийзависимой способности к вазодилатации и восстановить ее до уровня, сходного с таковым у молодых людей. ФА, особенно в сочетании с медикаментозной терапией, также снижает риск более «традиционных» факторов ССЗ, за исключением диабета. Далее мы сравним влияние на факторы риска ССЗ ФА и ФА в сочетании с наиболее распространенными лекарственными препаратами. К сожалению, в данное время существует мало
медицинской литературы, в которой сравнивается физическая активность и медикаментозное лечение.
Физическая активность и нарушение толерантности к глюкозе. Недавние исследования показали, что физическая нагрузка приводит к общему снижению уровня гликозилированного гемоглобина (НЬА1с) на 0,67% [3]. Отдельные анализы показали, что каждая из аэробных, силовых или комбинированных аэробных и силовых тренировок вызывала снижение уровня НЬА1с по сравнению с контрольными. В целом снижение НЬА1с на 0,67%, вызванное упражнениями, сравнимо со снижением его уровня противоди-абетическими препаратами, такими как мет-формин и ингибиторы дипептидилпептидазы (ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин, ли-наглиптин) [4,5]. С другой стороны, недавний мета-анализ показал, что нелекарственные методы (диета, физические упражнения) превосходят лекарственные в профилактике диабета [6].
Физическая активность и липиды крови. Недавний мета-анализ рандомизированных клинических исследований показал достоверное снижение уровня триглицеридов после ФА, но не общего холестерина, липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) или ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Относительно исходных значений изменения эквивалентны 0,4, 2,1, 1,5 и 5,7% для общего холестерина, холестерина ЛПВП, холестерина ЛПНП и триглицеридов соответственно. Статины, особенно симвастатин и аторваста-тин, являются наиболее широко назначаемыми препаратами, снижающими уровень холестерина. Мета-анализ 21 исследования схем лечения статинами показал существенные изменения содержания липидов в крови после 1 года лечения в 1,07 мг/дл (29%) для ЛПНП. Другой мета-анализ влияния аторвастатина на липиды крови показал снижение ЛПНП на 36-53% [7].
Физическая активность и артериальное давление. Недавний мета-анализ показал снижение АД у здоровых испытуемых при аэробной нагрузке на 2.4 мм рт. ст. для САД и 1,6 мм рт. ст. для ДАД и у людей без нагрузки - 6,9 мм рт. ст. для САД и 4,9 мм рт. ст. для ДАД [8]. Силовые тренировки, включая динамические или статические упражнения, также снижают АД у людей с нормальным АД или с немного повышенным, в целом на 3.87 мм рт. ст. для САД и 3,6 мм рт. ст.
для ДАД. Следует отметить, что трудно оценивать влияние ФА и лекарств, поскольку мы не знаем данных мета-анализа, сравнивающего последствия снижения АД с помощью антиги-пертензивных препаратов и без таковых. Тем не менее ФА снижает АД, вероятно, лучше, чем монотерапия антигипертензивным препаратом, например алискиреном, который снижает АД на 0,18 мм рт. ст., или блокаторами рецепторов анги-отензина II, которые снижают АД на 0,15 мм рт. ст. [3]. Однако воздействие физических упражнений на АД, вероятно, будет аналогичным или несколько ниже, чем лечение комбинацией препаратов, согласно факту, что комбинации лекарств являются значительно более эффективными, чем монотерапия, для снижении АД. Например, алискирен в сочетании с блокатором рецепторов ангиотензина II снижает АД эффективнее, чем монотерапия алискиреном даже в максимально рекомендованной дозе. Аналогичны результаты и терапии алискиреном в сочетании с блокато-ром рецепторов ангиотензина II и монотерапии блокаторами рецепторов ангиотензина II САД: 4,43 мм рт. ст.; ДАД: 2,40 мм рт. ст.
Физическая активность и тромбообразова-ние. Долгосрочные исследования показали, что регулярная физическая активность снижает риск сердечно-сосудистых событий, связанных с тромбозом, например инфаркт миокарда, инсульт и смерть, у людей с ССЗ или без в анамнезе. По данным недавнего мета-анализа, умеренная ФА после успешного коронарного стентирования, по сравнению с контрольной группой, не приводит к значительному изменению частоты тромбоза стента и основных неблагоприятных сердечнососудистых событий (смерть, инфаркт миокарда, инсульт) в течение 3 лет (1,8 против 2%, р = 0,73; и 14,9 против 2%). 15%, р = 0,97 соответственно), но является эффективным способом снижения частоты внеплановых посещений больницы по поводу прогрессирования стенокардии (20,2 против 27,2%, р = 0,0001) [9]. Сравнение с лекарственными средствами также затруднено, но лекарственное вмешательство перевешивает преимущества физических упражнений. Например, в исследовании с 5821 пациентом, перенесшим коронарное стентирование, применение цилос-тазола на основе тройной антиагрегантной терапии было связано со значительным снижением риска основных неблагоприятных сердечно-со-
судистых событий по сравнению с двойной ан-титромбоцитарной терапией [10]. Таким образом, хотя регулярные физические упражнения и аэробная нагрузка связаны со значительным снижением сердечных явлений, кажется, что преимущества регулярных физических упражнений не имеют значительного влияния на факторы риска ССЗ. Однако большое количество исследований показывает, что регулярная ФА способна снизить распространенность факторов риска и развитие фатальных ССЗ. Примечательно, что S. Mora и др., оценивая 27055 практически здоровых женщин, обнаружили, что риск ССЗ снизился на 59%, благодаря влиянию высокого уровня физической активности на известные факторы риска возникновения ССЗ, связанные с во спалительными/гемостатическими биомаркерами (С-реактивный белок, фибриноген), а также на АД, липиды крови и индекс массы тела (ИМТ) [11]. Но где же тогда «разрыв факторов риска», который объяснит оставшиеся 40%, на которые снижается риск ССЗ благодаря постоянной физической активности?
Физическая активность и вегетативная дисфункция, ассоциированная со старением. Помимо улучшения эндотелиальной функции, регулярные физические упражнения способствуют смягчению вегетативной дисфункции, ассоциированной со старением, согласно гипотезе Джойнера и Грина.
Старение связано с существенным увеличением активности в периферических тканях симпатической нервной системы (СНС), что стимулирует термогенез, предотвращающий ожирение. Однако эта активация периферического отдела СНС имеет пагубные последствия для сердечнососудистой системы, например хроническое снижение кровообращения в нижних конечностях, повышение АД, нарушение функции барореф-лекса, гипертрофия крупных артерий, что в свою очередь может увеличить риск ССЗ. Хроническая СНС-опосредованная недостаточность периферического кровотока повышает непереносимость глюкозы и инсулинорезистентность, что может способствовать возникновению метаболического синдрома. Вариабельность сердечного ритма (ВСР) позволяет неинвазивно оценить состояние автономной нервной системы и отражает клинический исход в исследованиях профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, в
то время как снижение ВСР является маркером вегетативной дисфункции, что может быть связано с неблагоприятным исходом сердечно-сосудистых заболеваний, включая существенное увеличение заболеваемости ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда. Простой маркер СНС - увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) в покое - является фактором риска смерти (увеличение риска на 16% на 10 ударов/мин) независимо от обычных факторов риска ССЗ [12]. Более того, высокий уровень активности СНС в сочетании с эндотелиальной дисфункцией может оказывать синергическое пагубное воздействие с точки зрения риска ССЗ. С другой стороны, есть доказательства, что постоянная ФА может поддерживать автономную нервную систему здоровой, в том числе и у пожилых людей.
Умеренные аэробные упражнения, например оживленная ходьба, ослабляет возрастное снижение барорефлекторной функции. У пожилых людей, которые регулярно занимаются спортом, барорефлекторная функция практически аналогична таковой у более молодых людей, занимающихся спортом реже. Регулярная физическая активность способствует увеличению ВСР, причем этот эффект зарегистрирован как у здоровых пожилых людей и людей среднего возраста, так и у тех, кто имел в анамнезе инфаркт миокарда, хроническую сердечную недостаточность или сахарный диабет и у перенесших транслюми-нальную коронарную ангиопластику, аортокоро-нарное шунтирование или сахарный диабет. Несмотря на то что необходимы дальнейшие исследования ангиотензина II и оксида азота, которые играют роль медиаторов в работе ССС, на данный момент представляется возможным влияние физических упражнений на ВСР посредством снижения тонуса симпатической нервной системы.
Вегетативная дисфункция может вносить значительный вклад и в риск возникновения внезапной смерти в результате фибрилляции желудочков - основной причины смерти. Нарушение влияния парасимпатической системы на сердечно-сосудистую систему действительно связано с повышенным риском внезапной смерти, и существует особенно тесная связь между снижением ВРС, барорецепторной чувствительностью и увеличением числа случаев внезапной сердечной смерти у пациентов, выздоравливающих
после инфаркта миокарда. Аэробные упражнения, так же как и антагонисты ß2-адрено-рецепторов способны улучшать вегетативную регуляцию ССС, увеличивая активность парасимпатической системы и снижая активность симпатической, тем самым уменьшая вероятность возникновения летальной желудочковой аритмии.
Физическая активность как «полипилюля». ССЗ остаются ведущей причиной смерти во всем мире. Усложняет ситуацию и высокая цена и труднодоступность терапевтических стратегий, направленных на контроль факторов риска у людей с недиагностированной болезнью ССС. Разработка комбинированных препаратов с фиксированными дозами активных веществ (стати-ны, диуретики, ß-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, аспирин) в одной таблетке привлекает внимание как современная перспективная превентивная стратегия.
N. Wald и M. Law впервые описали комбинированный препарат для профилактики ССЗ, который они называли «полипилюля» [13]. В 2001 г. эксперты пришли к выводу, что «полипилюля», содержащая аспирин, статин и два вещества, снижающие АД в фиксированных дозах, может улучшить приверженность к лечению, а также существенно снизить стоимость препаратов, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода [14]. В 2003 г., N. Wald и M. Law утверждали, что если все люди старше 55 лет будут принимать «полипилюлю», содержащую три препарата, снижающих АД (статины, аспирин, фо-лиевая кислота) в низких дозах, то распространенность ССЗ может быть снижена на 88%, а инсульта - на 80% [15]. За этим спорным и провокационным подходом «медикализации» населения последовал более целенаправленный подход. Например, в 5 странах проводится крупное клиническое испытание, чтобы изучить воздействие «полипилюли» (аспирин, ингибитор АПФ и статин) на ишемическую болезнь сердца. Однако эффекта, сходного с «политаблеткой», можно достичь за счет регулярной физической активности, без применения препаратов.
С.Я. Elley и др. исследовали эффективность и переносимость «полипилюль» [16]. Они проанализировали данные 6 РКИ (2218 добровольцев -мужчин и женщин 50-60 лет без ССЗ, но с одним фактором риска;1116 принимали «полипи-
люли» и 1102 - контрольная группа). В состав «полипилюли» входили от 1 до 3 антигипертен-зивных препаратов (блокаторы кальциевых каналов, тиазидные диуретики, ингибитор АПФ или блокатор рецепторов ангиотензина II и гиполи-пидемические препараты (аторвастатин или сим-вастатин) с аспирином или без него) для первичной профилактики ССЗ, лечение продолжалось 6-56 недель. Если сравнить результаты этого исследования, связанные с сердечно-сосудистыми факторами риска (АД, общий холестерин и ЛПНП), с двумя другими исследованиями влияния регулярных занятий ФА у людей среднего возраста: исследование [17] с участием 272 людей среднего возраста с метаболическим синдромом, но при отсутствии других ССЗ (средний возраст 52 г., 82 ведут сидячий образ жизни и 190 регулярно занимались спортом на протяжении 8-52 недель) и отчет [18] с участием 5223 добровольцев (и мужчин, и женщин) среднего возраста без ССЗ (1822 - не занимались спортом и 3401 -регулярно тренировался на протяжение 4-52 недель), окажется, что у испытуемых, которые занимались физической активностью, но не принимали «полипилюли», уровень общего холестерина и ЛПНП был ниже, чем у тех, кто лечился медикаментозно. Однако, хотя изометрические упражнения и «полипилюли» дают в целом схожий эффект снижения АД, другие режимы упражнений обеспечивают более скромный эффект. Важно отметить, что у ФА есть преимущества, которых нельзя достичь с помощью «полипилюль»: значительное снижение ожирения и увеличение физической выносливости. Уровень переносимости и приверженности у ФА также оказался выше, чем при лечении политаблеткой: только 10% испытуемых прекратили занятия спортом, 20% приняли решение прекратить прием «полипилюли» в пользу плацебо или од-нокомпонентного препарата.
Скелетная мускулатура как источник «лекарственных веществ». Скелетно-мышечные волокна могут производить несколько сотен веществ, в том числе белки, факторы роста, цито-кины и металлопротеиназы, их секреторная способность возрастает во время сокращения мышц, миогенеза и ремоделирования мышечной ткани, или после физических тренировок. Вещества, образующиеся в мышечной ткани и дающие па-ракринный или аутокринный эффект, называют-
ся «миокины», они могут стать одними из действующих веществ «полипилюли».
Миостатин является мощным ингибитором мышечного роста, который действует через SMAD-белок или ингибирование мишени рапа-мицина у млекопитающих (шТОЯ). Большая продолжительность нагрузки, силовые упражнения и регулярные тренировки снижают секрецию миостатина. Повышение уровня миостатина может привести к инсулинорезистентности, ожирению, саркопении, а при снижении его уровня уменьшается масса подкожного жира, белая жировая ткань преобразуется в бурую, снижается также мышечная слабость [19].
Интерлейкин (ИЛ)-6, вероятно, является прототипом миокина; его высвобождение рабочими мышцами объясняет последовательно сообщенное увеличение ИЛ-6 в крови при ФА. Секреция ИЛ-6 увеличивается с интенсивностью и длительностью нагрузки, с набором мышечной массы, при низком запасе мышечного гликогена, с повреждением мышц или употреблением углеводов [20]. Влияние регулярных упражнений на уровень ИЛ-6 еще до конца не изучено, однако установлено, что при ФА повышается чувствительность ИЛ-6 рецепторов. Этот миокин оказывает действие локально (в пределах мышц) или периферически (по типу гормона), обеспечивая метаболический, противовоспалительный и иммунномодулирующий эффекты.
ИЛ-15 - миокин, секреция которого стимулируется сокращением мышц. В дополнение к местным анаболическим/антикатаболическим эффектам, ИЛ-15 способствует снижению ожирения, главным образом ингибируя накопление липидов. Таким образом, ИЛ-15 выступает в качестве одного из медиаторов, снижая избыточную массу тела при физической активности [21].
Миокины ИЛ-7 и ИЛ-8, секретируемые при сокращении мышц, также действуют в основном на местном уровне, где они модулируют развитие мышц и стимулируют ангиогенез.
Среди всех нейротрофинов (молекул, стимулирующих выживание нейронов, дифференциацию или рост) нейротрофический фактор головного мозга (НФГМ) более всего зависит от физической активности. уровень НФГМ увеличивается при аэробных упражнениях, особенно при высокоинтенсивной тренировке, и быстро снижается до базального уровня после нагрузки. Менее из-
вестна зависимость циркуляции НФГМ от силовых упражнений. Некоторые ткани, например поперечно-полосатая мускулатура и тромбоциты, могут секретировать НФГМ. Но основная секреция НФГМ во время ФА скорее всего происходит в головном мозге до его прохождения гематоэнцефалического барьера. НФГМ, вырабатываемый при упражнениях различными тканями, может снижать уровень депрессии или тревожных симптомов через сигнальные пути МАРК, поддерживать функцию мозга, повышать нейропластичность и эффективность лечения антидепрессантами [22]. НФГМ улучшает и регенерацию двигательных нейронов по типу ней-ротрофинов, вырабатываемых мышцами.
При силовых тренировках повышается и уровень циркулирующих и производимых мышцами комплексов S100A8-S100A9 (кальпротек-тин). Потенциальный положительный эффект кальпротектина может заключаться в его способности индуцировать апоптоз в определенных видах опухолей, в том числе и в случае рака толстой кишки.
Физические упражнения и регенеративная медицина. Плюрипотентные стволовые клетки (СК), способные дифференцироваться в различные типы клеток, были предложены в качестве ценного лечебного источника, в частности при ишемии тканей с низкой способностью к регенерации. Поскольку использование эмбриональных СК имеет этические и иммунные ограничения, извлекают их из плаценты, пуповинной крови, костного мозга или перепрограммируют зрелые клетки [23].
Обратный транспорт холестерина из макрофагов и способность стенок сосудов к регенерации и ангиогенезу - основные механизмы, отвечающие за поддержание сердечно-сосудистого здоровья [24]. Более низкий риск ССЗ, связанный с регулярными упражнениями, в значительной степени опосредован улучшением этих механизмов. Эндотелиальная регенерация и неоваскуля-ризация зависят не только от клеток, находящихся в стенке сосуда, но и от циркулирующих СК, поступающих из других источников, в частности из костного мозга. Определенный набор стволовых клеток, первоначально идентифицированных как эндотелиальные прогениторные клетки, называют циркулирующими ангиогенными клетками (ЦАК), которые оседают на эндотелии
сосудов и стимулируют его регенерацию и анги-огенез. Количество ЦАК уменьшается по мере старения, повышается при постоянной ФА. Низкое содержание ЦАК коррелирует с риском ССЗ и осложнений сахарного диабета, в то время как высокий уровень ЦАК снижает риск развития и прогрессирования ССЗ, а также улучшает перфузию миокарда.
Уровень ЦАК увеличивается при интенсивных тренировках у здоровых людей, людей в группе риска ССЗ [25] и пациентов с ССЗ, хотя этот эффект уменьшается с возрастом. Интенсивная тренировка, особенно при преходящей ишемии миокарда, является мощным стимулом для выхода ЦАК и последующей васкуляризации у больных ССЗ. Так же интенсивные тренировки способны препятствовать дисфункции ЦАК у пациентов с ССЗ. Регулярные физические упражнения увеличивают количество ЦАК у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, метаболическим синдромом, ожирением у пожилых людей.
Исследования в отношении другого типа СК -мезенхимных стволовых клеток (МСК) становятся все популярнее в последнее десятилетие. Независимо от их происхождения (главным образом из костного мозга и жировой ткани), они представляют собой плюрипотентные предшественники тканей мезодермы или даже не мезо-дермальных тканей с широким спектром терапевтического действия (например для предупреждения реакции «хозяин против трансплантата», лечения болезни Крона, заживления ран и лечения онкологических заболеваний). Интенсивные тренировки независимо от того, вызывают ли они повреждение мышц, являются мощным стимулом высвобождения МСК в кровоток, а также увеличивают миграционную способность МСК. Как и в случае с ЦАК, преходящая ишемия миокарда увеличивает количество циркулирующих МСК у пациентов с ССЗ, что является потенциально перспективным открытием, поскольку у МСК есть потенциал для восстановления поврежденного миокарда.
Парадокс АФК (активных форм кислорода). 40 лет назад впервые описана зависимость образования активных форм кислорода от интенсивности и длительности физических упражнений [26]. АФК это пероксид водорода (Н202) и гидроксильный радикал (ОН). Существуют дока-
зательства, что регулярная ФА активирует эндогенные антиоксиданты не только в мышцах, но и в печени, крови и других тканях, что изменило представление об окислительном повреждении, которое возникает во время тренировок.
На самом деле АФК при длительной гиподинамии способствуют предотвращению атрофии мышц, те же АФК при их сокращении способствуют адаптации мышц к тренировкам [27,28]. Этот парадокс можно объяснить теорией горме-зиса: химикаты и токсичные вещества, которые вредны в больших дозах, в низких дозах могут давать положительный эффект. Таким образом, повышение уровня АФК, вызванное физической нагрузкой средней интенсивности, благоприятно влияет на адаптацию мышц, особенно на увеличение окислительной способности мышц. Однако, если уровень АФК повышается в разы выше базального уровня и потенциала антиок-сидантной защиты, может возникать атрофия мускулатуры, например мышечная дистрофия Дюшенна.
Второй возможный фактор - разница в уровне АФК при работе мышц и их расслаблении, при этом митохондрии являются основным источником кислорода в последнем, но не в первом случае. АФК могут играть важную сигнальную роль в ангиогенезе, улучшении эластичности сосудов, регуляцияи цитопротекторных «стрессовых белков» (гемм-оксигеназы-1, белков теплового шока (БТШ-60, БТШ-70), в функционировании и гипертрофии скелетных мышц и др. Антиоксидантная добавка, несмотря на свою популярность среди людей на Западе благодаря гипотетическому противовоспалительному/омолаживающему эффекту, не имитирует, а на самом деле может влиять на выносливость организма.
Аутофагия. Клеточный механизм деградации и переработки поврежденных органелл и макромолекул привлекает внимание при изучении долголетия и в профилактике хронических заболеваний. Как выяснилось при исследованиях на грызунах, аутофагия имеет отношение к благотворному влиянию физических тренировок на организм. У обычных мышей физическая активность повышает аутофагию в скелетных мышцах, миокарде и тканях, участвующих в гомеос-тазе глюкозы/энергии (поджелудочная железа, печень, жировая ткань), тогда как у трансгенных мышей, испытывающих недостаток стимуляции
аутофагии, снижается выносливость и изменяется обмен глюкозы [29]. ФА индуцирует аутофа-гию и в мозге мыши, поддерживая его потенциал для устранения повреждающих белков, вызывающих нейродегенерацию старения. Регулярная ФА повышает аутофагическую активность и снижает апоптоз в мышцах старения, тем самым предотвращая снижение мышечной массы и ее прочности. Однако профилактический эффект в отношении атрофии мышц у больных диабетом достигается за счет снижения аутофагии [30]. Вместе взятые эти, по-видимому, противоречивые данные свидетельствуют, что в мышцах при тренировке достигается оптимальный баланс между «здоровым» аутофагическим оборотом поврежденных клеточных компонентов (который ослабляет/предотвращает атрофию мышц) и «чрезмерным» аутофагизированным ухудшением белка (что в конечном итоге приводит к атрофии мышц). Последние предварительные отчеты свидетельствуют о повышении уровня маркеров мышечной аутофагии после напряженных силовых упражнений [31], или после программы тренировок средней интенсивности с целью потери массы тела у пожилых женщин, страдающих ожирением [32].
Выводы и перспективы. Существуют убедительные эпидемиологические данные о благотворном влиянии регулярных упражнений, которые выходят далеко за рамки снижения факторов риска ССЗ. Кроме того, физические упражнения могут способствовать возможности заменить обычные препараты на «полипилюлю», сочетающую в себе профилактическое, мультисис-темное действие, меньшее количество побочных эффектов, высокую доступность и низкую стоимость. Физическая активность, особенно силовые тренировки, - это источник веществ с терапевтическим действием, которые вырабатывает сам организм, благотворно влияющих на людей всех возрастов. Более того, регулярная физическая активность - этот образ жизни, который благоприятно влияет на гомеостаз, функцию и взаимодействие тканей. Прогресс в протеомике и других областях позволил обнаружить огромное количество неизвестных ранее миокинов, а также дал понимание, что многие вещества могут оказывать совершенно разное влияние на организм в зависимости от ткани, в которой они образуются, метаболического состояния (расслаб-
ление или сокращение мышц), когда они выделяются в кровоток.
Оценка адаптации организма к физической нагрузке помогает улучшить наше понимание патофизиологии хронических заболеваний, изменяет старые взгляды и способствует разработке новых терапевтических подходов. Например, АФК теперь все больше рассматриваются как медиаторы, способствующие укреплению здоровья, увеличению продолжительности жизни и даже ставят под вопрос теорию свободных радикалов старения Хармана. В отличие от постоянной физической активности ни одно лекарственное средство не доказало свою эффективность в плане поддержания физической формы организма, что является ключевым фактором обеспечения высокого качества жизни на всех ее этапах.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Voight B.F., Kudaravalli S., Wen X. et al. A map of recent positive selection in the human genome. PLoS Biol. 2006; 4: e72.
2. Cordain L., Gotshall R.W., Eaton S.B., Eaton S.B., 3rd. Physical activity, energy expenditure and fitness: an evolutionary perspective. Int. J. Sports. Med. 1998; 19: 328-335.
3. Umpierre D., Ribeiro P.A., Kramer C.K. et al. Physical activity advice only or structured exercise training and association with HbAlc levels in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2011; 305: 1790-1799.
4. Hirst J.A., Farmer A.J., Ali R. et al. Quantifying the effect of metformin treatment and dose on glycemic control. Diabetes Care. 2012; 35: 446-454.
5. Park H., Park C., Kim Y. et al. Efficacy and safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes: meta-analysis. Ann Pharmacother. 2012; 46: 1453-1469.
6. Hopper I., Billah B., Skiba M. et al. Prevention of diabetes and reduction in major cardiovascular events in studies of subjects with prediabetes: meta-analysis of randomised controlled clinical trials. Eur. J. Cardiovasc. Prev. Reha-bil. 2011; 18: 813-823.
7. Adams S.P., Tsang M., Wright J.M. Lipid lowering efficacy of atorvastatin. Cochrane Database Syst. Rev. 2012; 12: CD008226.
8. Cornelissen V.A., Fagard R.H. Effects of endurance training on blood pressure, blood pressure-regulating mechanisms, and cardiovascular risk factors. Hypertension. 2015; 46: 667-675.
9. Soga Y., Yokoi H., Amemiya K. et al. Safety and efficacy of exercise training after coronary stenting in patients with stable coronary artery disease. Circ. J. 2011; 75: 2379-2386.
10. Geng D.F., Liu M., Jin D.M. et al. Cilostazol-based triple antiplatelet therapy compared to dual antiplatelet therapy in patients with coronary stent implantation: a meta-anal-ysis of 5 821 patients. Cardiology. 2012; 122: 148-157.
11. Mora S., Cook N., Buring J.E. et al. Physical activity and reduced risk of cardiovascular events: potential mediating mechanisms. Circulation. 2017; 116: 2110-2118.
12. Jensen M.T., Suadicani P., Hein H.O. et al. Elevated resting heart rate, physical fitness and all-cause mortality: a 16-year follow-up in the Copenhagen Male Study. Heart. 2013; 99: 882-887.
13. Wald N.J., Law M.R. Formulation for the prevention of cardiovascular disease. United Kingdom, patents GB008791 and GB0100548, 2000.
14. World Health Organization. Secondary prevention of non-communicable disease in low and middle-income countries through communitybased and health service interventions. Geneva, Switzerland: WHO Press, 2002.
15. Wald N.J., Law M.R. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. BMJ. 2003; 326: 1419.
16. Elley C.R., Gupta A.K., Webster R., Selak V., Jun M., Pa-tel A., Rodgers A., Thom S. The efficacy and tolerability of 'polypills': meta-analysis of randomised controlled trials. PLos One. 2012; 7: e52145.
17. Pattyn N., Cornelissen V.A., Eshghi S.R.et al. The effect of exercise on the cardiovascular risk factors constituting the metabolic syndrome: a meta-analysis of controlled trials. Sports Med. 2013; 43: 121-133.
18. Cornelissen V.A., Smart N.A. Exercise training for blood pressure: a systematic review and metaanalysis. J. Am. Heart. Assoc. 2. 2013; 34: e004473.
19. Benny Klimek M.E., Aydogdu T., Link M.J. et al. Acute inhibition of myostatin-family proteins preserves skeletal muscle in mouse models of cancer cachexia. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010; 391: 1548-1554.
20. Ostrowski K., Schjerling P., Pedersen B.K. Physical activity and plasma interleukin-6 in humans: effect of intensity of exercise. Eur. J. Appl. Physiol. 2000; 83: 512-515.
21. Yang H., Chang J., Chen W. et al. Treadmill exercise promotes interleukin 15 expression in skeletal muscle and in-terleukin 15 receptor alpha expression in adipose tissue of high-fat diet rats. Endocrine. 2013; 43: 579-585.
22. Russo-Neustadt A.A., Alejandre H., Garcia C. et al. Hip-pocampal brain-derived neurotrophic factor expression following treatment with reboxetine, citalopram, and physical exercise. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 2189-2199.
23. Rezanejad H., Matin M.M. Induced pluripotent stem cells: progress and future perspectives in the stem cell world. CellReprogram. 2012; 14: 459-470.
24. Moreno P.R., Sanz J., Fuster V. Promoting mechanisms of vascular health: circulating progenitor cells, angiogenesis, and reverse cholesterol transport. J. Am. Coll. Cardiol. 2009; 53: 2315-2323.
25. Rehman J., Li J., Parvathaneni L. et al. Exercise acutely increases circulating endothelial progenitor cells and mono-cyte-/macrophage-derived angiogenic cells. J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 43: 2314-2318.
26. Dillard C.J., Litov R.E., Savin W.M., Dumelin E.E., Tap-pel A.L. Effects of exercise, vitamin E, and ozone on pulmonary function and lipid peroxidation. J. Appl. Physiol. 1978; 45: 927-932.
27. Powers S.K., Kavazis A.N., DeRuisseau K.C. Mechanisms of disuse muscle atrophy: role of oxidative stress. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2005; 288: R337-R344.
28. Powers S.K., Kavazis A.N., McClung J.M. Oxidative stress and disuse muscle atrophy. J. Appl. Physiol. 2007; 102: 2389-2397.
29. He C., Bassik M.C., Moresi V. et al. Exercise-induced BCL2-regulated autophagy is required for muscle glucose homeostasis. Nature. 2012; 481: 511-515.
30. Lee Y., Kim J.H., Hong Y. et al. Prophylactic effects of swimming exercise on autophagy-induced muscle atrophy in diabetic rats. Lab. Anim. Res. 2012; 28: 171-179.
31. Fry C.S., Drummond M.J., Glynn E.L. et al. Skeletal muscle autophagy and protein breakdown following resistance
exercise are similar in younger and older adults. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2013; 68: 599-607.
32. Wohlgemuth S.E., Lees H.A., Marzetti E. et al. An exploratory analysis of the effects of a weight loss plus exercise program on cellular quality control mechanisms in older overweight women. Rejuvenation Res. 2011; 14: 315-324.
Поступила 06.02.2018 Принята к опубликованию 21.02.2018 Received 06.02.2018 Accepted 21.02.2018
Сведения об авторах
Котовская Юлия Викторовна - д.м.н., профессор, заведующая кафедрой кардиологии и персонифицированной медицины факультета повышения квалификации медицинских работников, Российский университет дружбы народов, Москва; заведующая лабораторией сердечно-сосудистого старения, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова - ОСП Российский геронтологический научно-клинический центр, Москва. Тел: 8(499)-187-78-09. E-mail: kotovskaya@bk.ru.
Котовская Наталья Владимировна - ординатор кафедры психиатрии и медицинской психологии. Российский университет дружбы народов, Москва. Тел.: 8(495)434-53-00. E-mail: aspirantura@rudn.university.
Рунихина Надежда Константиновна - д.м.н., заместитель директора по лечебной и организационно-методической работе, Российский национальный исследовательский центр им. Н.И. Пирогова - ОСП Российский геронтологический научно-клинический центр, Москва. Тел.: 8 (499)187-51-88. E-mail: runishi@rambler.ru.
Ткачева Ольга Николаевна - д.м.н., профессор, директор, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова - ОСП Российский геронтологический научно-клинический центр, Москва. Тел.: 8(499)187-64-67. E-mail: tkacheva@rambler.ru.
About the authors
Kotovskaya Yulia V. - Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Cardiology and Personalized Medicine of the Faculty of Continuing Medical Education, Peoples' Friendship University of Russia, Moscow; Head of the Cardiovascular Aging Research Laboratory, Pirogov Russian National Research Medical University - Separate Structural Unit Russian Gerontological Scientific and Clinical Center, Moscow. Tel.: 8(499)187-78-09. E-mail: kotovskaya@bk.ru.
Kotovskaya Natalia V. - Medical Resident of the Department of Psychiatry and Medical Psychology. Peoples' Friendship University of Russia, Moscow. Tel.: 8(950)434-53-00. E-mail: aspirantura@rudn.university.
Runikhina Nadezhda K. - Doctor of Medical Sciences, Deputy Director for Treatment and Organizational-Methodical Work, Pirogov Russian National Research Medical University - Separate Structural Unit Russian Gerontological Scientific and Clinical Center, Moscow. Tel.: 8(499)187-51-88. E-mail: runishi@rambler.ru.
Tkacheva Olga N. - Doctor of Medical Sciences, Professor, Director, Pirogov Russian National Research Medical University - Separate Structural Unit «Russian Gerontological Scientific and Clinical Center», Moscow. Tel.: 8(499)187-64-67. E-mail: tkacheva@rambler.ru.
