CC BY
113
Международный журнал сердца
и сосудистых заболеваний • Том 5, номер 15, сентябрь 2017
Издание Фонда содействия развитию кардиологии «Кардиопрогресс»
ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ
Филогенетическая теория общей патологии. Атеросклероз и атероматоз — два разных по этиологии процесса, афизиологичная реализация биологической функции трофологии и функции эндоэкологии
Титов В.Н.*, Рожкова Т.А., Каминная В.И.
ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Министерства здравоохранения РФ
Авторы
Титов В.Н., д.м.н., профессор, рук. лаборатории клинической биохимии липопротеинов Института клинической кардиологии ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ;
Рожкова Т.А., к.м.н., н.с. отдела проблем атеросклероза Института клинической кардиологии ФГБУ «РКНПК» МЗ России
Каминная В.И., к.м.н., м.н.с. отдела проблем атеросклероза Института клинической кардиологии ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ;
Резюме
На ступенях филогенеза сформировались, мы полагаем, семь биологических функций: 1. Биологическая функция трофологии; 2. Функция гомеостаза; 3. Эндоэкологии; 4. Адаптации; 5. Функция продолжения вида; 6. Локомоции и 7. Когнитивная функция, включая интеллект. Функцию трофологии (питания) реализуют две биологические реакции: экзотрофии — внешнего и эндотрофии — внутреннего питания. Функция эндоэкологии не допускает превышения верхнего предела физиологичного интервала ни одним из субстратов, катаболитов и эндогенных флогогенов. Реализуют ее две биологические реакции—экскреции и воспаления. Этиологические факторы атеросклероза следующие. 1. Олеиновая мононенасыщенная жирная кислота (МЖК) в химических реакциях намного активнее, чем пальмитиновая. 2. В океане все животные были плотоядными (рыбоядными); через миллионы лет жизни на суше вид Homo sapiens вынужденно стал травоядным. 3. Основная роль формировании травоядных животных принадлежит инсулину; гормон, регулируя, в первую очередь метаболизм ЖК, экспрессирует превращение всей эндогенно синтезированной из глюкозы пальмитиновой насыщенной ЖК (НЖК) в олеиновую МЖК. 4. Поздний в филогенезе инсулин не может инициировать превращение экзогенной пальмитиновой НЖК пищи в олеиновую МЖК. 5. При действии инсулина in vivo формируется активный олеиновый вариант метаболизма ЖК; вне действия инсулина — пальмитиновый вариант метаболизма ЖК. 6. В океане синтез активных эйкозаноидов происходит из ю-3 полиеновых ЖК
* Автор ответственный за переписку: Тел. (495)414-63-10. Е-mail: [email protected]
(ПНЖК); на суше ее нет. Основа патогенеза атеросклероза — поедание филогенетически травоядным Homo sapiens большого количества плотоядной (мясной) пищи. Это формирует дефицит в клетках ПНЖК, блокируя их биодоступность. В инициированном инсулином переносе к клеткам олеиновых триглицеридов (ТГ) в олеиновых апоЕ/В-100 липопротеинах очень низкой плотности (ЛПОНП) и поглощении их клетками липопроте-ины низкой плотности (ЛПНП) не образуются. Перенос же пальмитиновых ТГ в ЛПОНП блокирован при медленных процессах превращения пальмитиновых ЛПОНП в ЛПНП, ретенционном накоплении в крови ЛПНП, ХС-ЛПНП. Только частичная утилизация моноцитами безлигандных пальмитиновых ЛПОНП^ЛПНП, которая происходит в интиме артерий эластического типа, формирует атероматоз. Атероматозные массы интимы это, в первую очередь, промежуточные катаболиты ПНЖК; их клетки не смогли поглотить путем апоВ-100 эн-доцитоза в составе ЛПНП. Атеросклероз, гиперлипопротеинемия, высокое содержание в крови ЛПНП (ХС-ЛПНП) и дефицит в клетках ПНЖК—нарушение функции трофологии; атероматоз интимы артерий — только частичная реализация функции эндоэкологии.
Ключевые слова
Атеросклероз, атероматоз, инсулин, биологические функции, ХС-ЛПНП, интима артерий.
Phylogenetic theory of general pathology. Atherosclerosis and atheromatosis as two different processes; aphysiological implementation of biological function of trophology and endoecology
Titov V.N., Rozhkova Т.А., Kaminnaya V.I.
Russian Cardiology Research-and-Production Complex, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow Authors
Vladimir N. Titov, M.D., Ph.D., professor, doctor of sciences, head of the laboratory of lipid metabolism clinical biochemistry, A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiology Research-and-Production Complex, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow;
Tatyana A. Rozhkova, M.D., Ph.D., researcher of the department of atherosclerosis problems, A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiology Research-and-Production Complex, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow;
Violetta I. Kaminnaya, M.D., Ph.D., junior researcher of the department of atherosclerosis problems, A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiology Research-and-Production Complex, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow.
Summary
We believe that seven biological functions have formed during phylogenesis. They are: 1] trophology, 2] homeostasis, 3] endoecology, 4] adaptation, 5] reproduction, 6] locomotion, 7] cognitive function, including intellect. The function of trophology Ifeeding] is realized via the biological reaction of exotrophy Iexternal feeding] and endotrophy Iinternal feeding]. The function of endoecology provides maintenance of all vital parameters within physiological range. This function is realized through the reactions of inflammation and excretion. Etiological factors of atherosclerosis are: 1] oleic monounsaturated fatty acid IMFA] that is more actively utilized in biochemical reactions than palmitic fatty acid, 2] in the ocean all animals were carnivorous Ifish eating], after millions of years of living on dry land Homo sapiens became herbivorous, 3] insulin plays the major role in transition from carnivorous to herbivorous belongs, since this hormone is involved in conversion of endogenous saturated palmitic ISFA] into oleic MFA, 4] phylogenetically insulin does not initiate in vivo conversion of exogenous palmitic SFA into oleic MFA, and 5] in the ocean, biologically active eicosanoids are synthesized from eicosapentaenoic poyenic FA IPFA]; on dry land this acid is not available. Excessive eating of meat by herbivorous Homo sapiens provides the basis for atherosclerosis. Blocked bioavailability of PFA leads to their deficiency in cells. Insulin-initiated transport of oleic MFA as oleic triglycerides ITG] in oleic apoE/B-100 very low density lipoproteins IVLDL] occurs without LDL formation; transport of SFA in palmitic apoE/B-100 VLDL is blocked at the stage of nonligand palmitic VLDL^LDL formation, glycolipoprotein formation and high level of LDL-cholesterol. Incomplete utilization of palmitic VLDL^LDL by monocytes leads to atheromatosis in the intima of elastic arteries.
Polyenic FA metabolites which were not internalized via apoB-100 endocytosis are the major constituents of atheromas. Atherosclerosis, hyperlipoproteinemia and high content of LDL-cholesterol result from impaired function of trophology, while atheromathosis is associated with impaired biological function of endoecology.
Key words
atherosclerosis, atheromatosis, insulin, biological functions, LDL-cholesterol, arterial intima.
Список сокращений:
АД — артериальное давление апо —аполипопротеин АТФ — аденозинтрифосфат ГЛП — гиперлипопротеинемия ЖК — жирные кислоты ИР — инсулинорезистентность (синдром резистентность к инсулину) ИБС — ишемическая болезнь сердца ЛПВП — липопротеины высокой плотности ЛПНП — липопротеины низкой плотности ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности
МЖК — мононенасыщенные жирные кислоты НЖК — насыщенные жирные кислоты ННЖК — ненасыщенные жирные кислоты ПНЖК — полиненасыщенные жирные кислоты поли-ЭХС — пол и ненасыщенные эфиры холестерина
РСТ — рыхлая соединительная ткань ТГ — триглицериды ФЛ —фосфолипиды ХС — холестерин
Эйкоза — эйкозапентаеновая жирная кислота
Введение
Новые времена, новые теории, иные воззрения на медицину, на этиологию и патогенез заболеваний, порождают мысли о необходимости формировании после клеточной теории Р. Вирхова новой теории общей патологии. Наиболее часто эти мысли возникают при рассмотрении в филогенезе различия этиологических факторов и единения патогенеза метаболических пандемий, болезней «цивилизации»; они широко распространены в популяциях развитых стран мира. Мы выделяем [1] семь метаболических пандемий: 1. Атеросклероз и атероматоз; 2. Метаболическая, эссенциальная артериальная гипертония (АГ); 3. Синдром резистентность к инсулину (ИР); 4. метаболический синдром; 5. Ожирение; 6. Неалкогольная жировая болезнь печени и 7. Эндогенная гиперурикемия. Различия их определены специфичностью этиологических факторов, которые сформировались на ступенях филогенеза при единении патогенеза этих афи-зиологичных процессов. Специалисты ВОЗ не все метаболические пандемии рассматривают как нозологические формы заболевания, а только системные, этиологически специфичные, широко распространенные нарушения метаболизма in vivo.
При всех метаболических пандемиях, исключая эндогенную гиперурикемию, in vivo происходит нарушение (на уровне организма) метаболизма жирных кислот (ЖК). Одновременно они затраги-
вают: а) функции клеточных структур; б) регулятор-ные и в) энергетические основы метаболизма ЖК в фило- и онтогенезе. Этиологические факторы метаболических пандемий сформировались последовательно на ступенях филогенеза. Если частота неинфекционного, афизиологичного процесса в популяции превышает 5-7 %, этиологическую основу его, мы полагаем, составляет нарушение биологических функций и биологических реакций. Мы полагаем, что следующей после целлюлярной (клеточной) теории Р. Вирхова биологически обоснованно явится филогенетической теорией общей патологии.
Нет ничего более сложного, чем менять сложившиеся представления людей. Это же касается и терминологии; в научных работах, порой, термины начинают вести самостоятельную жизнь; часто это не соответствует тем смысловым представлениям, которые в них исследователи заложили изначально. Со времен У. Гарвея, мы уже 400 лет говорим и будем говорить сердечнососудистая система; однако как только мы начинаем обсуждать регуляцию кровообращения и его патологию in vivo, рационально сразу вспоминать, что на ступенях филогенеза сформировалась сосудисто-сердечная система. Такие же метаморфозы происходят и с терминами атеросклероз и атероматоз. Можно одинаково часто прочесть об атеросклерозе коронарных артерий и атероматозе интимы артерий эластического
типа. Каково же реальное различие смыслового, филогенетического, патофизиологичного значения понятий атеросклероз и атероматоз? В чем состоит формирование специфичных, разных этиологических факторов атеросклероза и атероматоза на ступенях филогенеза, в каких тканях локализованы эти афизиологичные (физиологичные?) процессы, какова их последовательность, чем обусловлена общность их патогенеза? И как более обоснованно говорить: атеросклероз или атероматоз интимы артерий.
При внимательном рассмотрении этиологических факторов метаболических пандемий, включая: а) фенотипы гиперлипопротеинемии (ГЛП); б) концентрацию в плазме крови неэтерифи-цированных жирных кислот (ЖК, НЭЖК); в) особенности клинической картины ишемической болезни сердца (ИБС); г) варианты нарушения метаболизма липопротеинов (ЛП); д) различие топологических вариантов коронаросклероза, формируется обоснованное мнение, что устоявшиеся термины атеросклероз и атероматоз реально отражают два разных по этиологии и единых в патогенезе нарушений метаболизма ЖК. Понять же различие этиологических факторов атеросклероза и атероматоза можно, если рассмотреть их с позиций предложенной нами ранее филогенетической теории общей патологии [2].
Мы полагаем, что основу патогенеза атеросклероза составляет нарушение регуляторной активности инсулина; атеросклероз это афизиологичная реакция становления ГЛП, нарушение метаболизма ЖК, липидов, в первую очередь, триглицери-дов (ТГ) — эфиров трехатомного спирта глицерина и инсулинзависимых, поздних в филогенезе апоЕ/В-100 ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП). Они при экспрессии инсулином поздно в филогенезе начали переносить к клеткам преимущественно ю-9 С18:1 олеиновую, эндогенно синтезированную в гепатоцитах из экзогенной глюкозы мононенасыщенную ЖК (МЖК) в форме олеиновых ТГ.
Когда же апоЕ/В-100 ЛП при нарушении биологической функции трофологии (питания) вынуждают переносить к клеткам большое количество экзогенной С16:0 пальмитиновой насыщенной ЖК (НЖК) пищи, она блокирует биодоступность и поглощение клетками полиеновых ЖК (ПНЖК) в составе ЛП низкой плотности (ЛПНП). ПНЖК являются субстратом для синтеза биологически активных, ранних в филогенезе гуморальных медиаторов эйкозаноидов; они включают простациклины, про-
стагландины, тромбоксаны и лейкотриены. Это и есть атеросклероз и инициирует его нарушение биологической функции трофологии (питания), биологической реакции экзотрофии (внешнего питания) — избыток в пище и in vivo экзогенной пальмитиновой НЖК и нарушение биологической активности инсулина. С позиций филогенетической теории общей патологии, биологическая роль инсулина состоит, в первую очередь в регуляции метаболизма ЖК и вторично, опосредованно в регуляции метаболизма глюкозы.
Атероматоз же — это физиологичный, в принципе, процесс компенсации нарушений метаболизма ЖК, в частности ГЛП, реализация биологической функции эндоэкологии; к сожалению, in vivo он часто оказывается функционально не законченным. При этом формируется воспалительно-деструктивный афизиологичный процесс — атероматоз интимы артерий эластического (смешанного) типа в позднем в филогенезе проксимальном отделе артериального русла. Атероматозные массы в интиме артерий это, в первую очередь, пальмитиновые, безлигандные апоЕ/В-100 ЛПОНП^-ЛПНП, которые избыток экзогенной пальмитиновой НЖК не позволил клеткам поглотить их путем апоЕ/В-100 эндоцитоза.
Основа атероматозных масс в интиме — это ПНЖК в форме полиеновых эфиров спирта холестерина (поли-ЭХС), которые не смоги поглотить клетки в составе безлигандных пальмитиновых ЛПОНП^ЛПНП путем апоЕ/В-100 эндоцитоза.
Филогенетическая теория общей патологии
Основными приемами общей биологии и медицины являются: 1. Единение структуры и функции;
2. Единение основных этапов фило- и онтогенеза;
3. Единая технология становлении в филогенезе функциональных систем и 4. Применение системного подхода общей биологии для объяснения происходящего in vivo. Мы предлагаем дополнить перечень методологических приемов биологии еще двумя: 5. Преемственность становления в филогенезе биологических функций, биологических реакций и 6. Методологический прием биологической субординации.
Становление биологических функций и биологических реакций на ступенях филогенеза происходило, в первую очередь, не по пути формирования чего-то принципиально нового, это более характерно для мутаций, значимых или малозначимых,
или нейтральных на данный момент. Согласно же биологической «субординации», вновь сформированный гуморальный (гормональный) медиатор in vivo органично надстраивается над более ранними, функционально с ними взаимодействует, но изменить регуляторное действие филогенетически более ранних гуморальных медиаторов, более поздний, даже более совершенный, не может.
Если частота неинфекционного заболевания в популяции превышает 5-7 %, мы полагаем, что: а) основу этиологии этих метаболических пандемий составляет нарушение биологических функций, биологических реакций; б) для каждого афи-зиологичного процесса патогенез рационально выстраивать в аспекте филогенеза и в) фармакологическом воздействию подобные нарушения могут подлежать только в случаях развития осложнений. Мы предлагаем: всё, что происходило (и происходит) in vivo рационально рассматривать с позиций биологических функций и биологических реакций.
За миллионы лет на ступенях филогенеза, далеко не одновременно, сформировались, мы полагаем, семь биологических функций: 1. Биологическая функция трофологии; 2. Биологическая функция гомеостаза; 3. Биологическая функция эндоэкологии; 4. Биологическая функция адаптации; 5. Биологическая функция продолжения вида; 6. Биологическая функция локомоции и 7. Когнитивная биологическая функция; высшим проявлением ее является интеллект.
Биологическая функция гомеостаза призвана, мы полагаем, реализовать положение: в межклеточной среде in vivo для каждой из клеток всегда, всего должно быть достаточно. Функция гомеостаза призвана не допускать снижения концентрации анали-тов (физико-химических параметров) в межклеточной среде ниже нижней границы физиологичного интервала. Реализуют функцию гомеостаза многие десятки конкретных биологических реакций, согласно числу биохимических (физико-химических) аналитов в межклеточной среде.
Биологическую функцию трофологии (питания) реализуют две биологические реакции: а) биологическая реакция экзотрофии — внешнее питание (гидролиз, всасывание экзогенных компонентов пищи, сложный процесс депонирования) и биологическая реакция эндотрофии — обеспечение клеток всеми необходимыми субстратами в период отсутствия приема пищи, в ночное время, при зимней спячке (гибернации) и в периоды вынужденного голодания. Освобождать ЖК из жировых кле-
ток существенно сложнее, чем ЖК депонировать. Трофология — наука о пище, питании, трофических связях in vivo и процессах ассимиляции пищи [3]. Привлекает внимание исследователей то, что основу патогенеза афизиологичных процессов in vivo могут составлять и нарушения биологической функции трофологии, функции питания
Биологическая функция эндоэкологии призвана в физиологичных (афизиологичных) условиях не допускать превышения верхнего предела нормального (физиологичного) интервала ни одним из аналитов, физико-химическим параметром. Биологическая функция эндоэкологии оценивает превышение всех аналитов как нарушение «чистоты» межклеточной среды, «замусоривание» ее эндогенными флогогенами большой мол. массы, более 70 кДа (большие флогогены) — инициаторами биологической реакции воспаления. При этом флогогенами малой мол. массы (менее 70 кДа — малые флогогены) могут стать; глюкоза при гипергликемии, Na+ при гипернатриемии. In vivo наиболее часто большими флогогенами становятся пальмитиновые ЛПОНП^ЛПНП); они не формируют апоЕ/В-100 лиганд и их не могут поглотить все зависимые от инсулина клетки путём физиологичного апоЕ/В-100 эндоцитоза.
Реализуют функцию эндоэкологии две неспецифичные биологические реакции: а) биологическая реакция экскреции и б) биологическая реакция воспаления. Если мол. масса малых эндогенных флогогенов в межклеточной среде не выше мол. масса альбумина, удаление их происходит при реализации биологической реакции экскреции в не-фронах почек, путем выведения с мочой. Если же эндогенные флогогены большие, как и экзогенные, инфекционные патогенны (липополисахарид + специфичный связывающий белок) превышает размеры альбумина, сбор и утилизация их происходит in vivo, in situ при реализации биологической реакции воспаления. Основная функция биологической реакции воспаления — поддержание «чистоты» межклеточной среды in vivo, сбор и утилизация in situ больших эндогенных флогогенов и экзогенных патогенов. Предназначение биологической функции эндоэкологии — «в межклеточной среде всегда должно быть чисто».
Основным условием активации in vivo биологической функции эндоэкологии, биологической реакции воспаления, является накопление в межклеточной среде больших, эндогенных флогогенов. Реализация биологической функции эн-
доэкологии не зависит от этиологических факторов, от характера эндогенных флогогенов: тельца апоптоза, продукты аутофагии клеток, комплексы антиген:антитело, экзогенные инфекционные патогены как липополисахариды Грамм-отрицательных бактерий [4]. Экскреция же определена размером «отверстий» в мембране клубочков нефрона между ножками подоцитов на базальной мембране.
Основными тестами, которые выявляют нарушения биологической функции эндоэкологии являются микроальбуминурия и С-реактивный белок (СРБ) — мономер и пентамер. Тест микроальбуминурия отражает: а) «замусоривание» межклеточной среды малыми флогогенами; б) превышение активной гломерулярной фильтрации над пассивной ре-абсорбцией в проксимальных канальцах нефрона и в) активацию секреции ангиотензина-11 клетками юкстагломерулярного кластера нефрона по механизму обратной связи и понижение фильтрации при компенсаторном спазмировании афферентной артериолы. Увеличение экскреции с мочой микроколичеств альбумина сопровождает повышение содержания в плазме крови: а) семейства про-и противовоспалительных интерлейкинов; б) усиление окисления белков активными формами О2 (физиологичный процесс денатурация протеинов) [5].
Повышение концентрации С-реактивного белка (СРБ) мономера, пентамера отражает «замусоривание» межклеточной среды эндогенными большими флогогенами, тельцами апоптоза, продуктами биологических реакций аутофагии и реакции воспаления [5]. Биологическая роль СРБ — формирование векторного, направленного переноса ЖК, снабжение субстратами для наработки энергии (ЖК в форме ТГ в составе ЛПОНП) только тех клеток, которые призваны реализовать биологическую реакцию воспаления.
Биологическим реакциям, которые также задействованы в реализации биологической функции эндоэкологии, являются: 1. Реакция гидродинамического, артериального давления (АД); 2. Физиологичная денатурация эндогенных протеинов активными формами О2; 3. Биологическая реакция трансцитоза через монослой эндотелия; 4. Реакция гипертермии; 5. Биологическая реакция апоптоза; 6. Реакция опсонизации компонентами комплемента; 7. Биологическая реакция врожденного и 8. Приобретенного иммунитета; 9. Реакция системного воспалительного ответа и 10. Биологическая реакция аутофагии.
Для активации биологической реакции экскреции, необходимо увеличить гидродинамическое (гидравлическое) давление над базальной мембраной гломерул. Поэтому, накопление в межклеточной среде малых эндогенных флогогенов, независимо от этиологии, инициирует повышение АД и усиление фильтрации в клубочках нефрона; длительно эти нарушения могут проходить в рамках физиологичных величин. Тест микроальбуминурия указывает на афизиологичное увеличение гломерулярной фильтрации и «замусоривание» межклеточной среды катаболитами и малыми флогогенами.
При формировании замкнутой системы кровообращения, клетки, как и миллионами лет ранее, продолжали выводить большие флогогены из цитоплазмы в кровоток, в локальный пул внутрисо-судистой межклеточной среды. При этом поздний в филогенезе пул сбора и утилизации больших флогогенов из внутрисосудистого пула межклеточной среды расположился сразу за монослоем эндотелия, в интиме артерий эластического типа.
Для активации биологической реакции воспаления, для выведения больших флогогенов из локального пула внутрисосудистой межклеточной среды в интиму артерий эластического типа, необходимо активировать биологическую реакцию трансцитоза (пиноцитоза, эндо- +экзоцитоза) через монослой клеток эндотелия. Поскольку формирование замкнутой системы кровообращения на ступенях филогенеза произошло поздно, единственным способом активации реакции трансцитоза является увеличение гидродинамического давления в дистальном отделе артериального русла, в прекапиллярных артериолах мышечного типа. Для этого необходимо повысить АД в проксимальном отделе артериального русла. И если у пациента в плазме крови длительно повышено содержание С-реактивного белка (мономера или пентамера), ему всегда сопутствует повышение АД; более часто это происходит в пределах физиологичных величин АД, но длительно и постоянно. За этим следует нарушение биологической функции эндоэкологии и медленное формирование эссенциальной, метаболической артериальной гипертонии (АГ).
Биологическую функция адаптации реализуют: 1) биологическая реакция стресса; 2) реакция компенсации; 3) биологическая реакция компенсаторной противовоспалительной защиты и 4) реакция врожденного и приобретенного иммунитета. Биологическая реакции стресса в филогенезе ран-
няя; она реализована еще на аутокринном уровне (в клетках) путем синтеза семейства белков-ша-перонов [6]. Шапероны — белки теплового шока «скрепки; синтезирует их каждая из клеток в реализации биологической реакции стресса с целью сохранить функциональную конформацию (третичную и четвертичную структуру) наиболее функционально важных белков путем физико-химического взаимодействия их с белками-шаперонами [6].
Биологические реакции компенсации in vivo многообразны и реализованы как на уровне клеток, так и паракринно регулируемых сообществ клеток организма. В реализации биологической функции адаптации задействован и синдром компенсаторной противовоспалительной защиты; он контролирует in vivo соответствие биологической реакции воспаления действию инициирующих факторов — эндогенных флогогенов или экзогенных патогенов.
После каждой биологической реакции стресса, даже эмоционального, в межклеточной среде длительно остается шлейф белков-шаперонов, в том числе, и большой мол. массы (65-130 кДа). Клетки рыхлой соединительной ткани (РСТ) in vivo утилизируют белки-шапероны путем реализации биологической реакции воспаления; это — функция оседлых, резидентных макрофагов. За каждым эпизодом даже эмоционального стресса следует биологическая реакция воспаления: а) синтез семейства белков-шаперонов; б) сбор, удаление их из межклеточной среды и в) утилизация в интиме артерий эластического типа путём реализации реакции воспаления. В силу этого даже эмоциональную АГ всегда сопровождают биологические реакции АД и воспаления.
Функционально интима артерий является единым пулом сбора и утилизации in vivo многочисленных эндогенных флогогенов, экзогенных инфекционных патогенов и разного рода ксенобиотиков, чужеродных для живых организмов химических веществ, которые при лечении могут оказаться в крови; интима реализует утилизацию — заключительный этап обобщенной биологической функции эндоэкологии, реакции воспаления. Биологическая функция эндоэкологии, реакция воспаления протекает in vivo ежеминутно, ежесекундно, как и биологическая реакция экскреции в гломерулах нефро-на.
Любое, независимо от этиологии заболевание, основано на нарушении биологических функций, которые измененными могут стать и изначально. Эффективной терапией является та, которая, пре-
одолевая (устраняя) нежелательные эндогенные и экзогенные воздействия, возвращает процесс в физиологичное русло. Приспособление организма к афизиологичным условиям можно рассматривать как единение механизмов адаптации(формирование оптимальных изменений) и компенсации физиологичных процессов. Правда компенсация может быть физиологичной и афизиологичной.
Биологическая функция локомоции
При реализации на ступенях филогенеза биологической функции локомоции — движение за счет реципрокного сокращения поздних в филогенезе, скелетных миоцитов сформировалась: а) замкнутая система кровообращения; б) сердце — начало функционировать как центральный насос в проксимальном отделе артериального русла; в) дифференцированная функция миллионов локальных перистальтических насосов, артериол мышечного типа, становление «периферического» сердца в дистальном отделе артериального русла. Сформирована система пулов инсулинзависимых клеток: поперечнополосатые миоциты; синцитий кардиомиоцитов; подкожные инсулинзависимые адипоциты;перипортальне гепатоциты, специализированные макрофаги Купфера в печени; р-клетки островков поджелудочной железы; д) векторный перенос синтезированной в гепатоцитах из глюкозы in situ de novo олеиновой МЖК в форме олеиновых ТГ в составе олеиновых апоЕ/В-100 ЛПОНП, которые в ЛПНП не превращаются. Поглощают их инсулинзависимые клетки путем векторного, апоЕ/В-100 эндоцитоза лигандных олеиновых ЛПОНП.
Когнитивная биологическая функция
Термин когнитивная функция происходит от латинского слова cognitio — познание; cognoscere — узнавать, оценивать обстановку, оглядываться. Таково же происхождение и термина рекогносцировка нарушений, оценка (метаболизма) и окружающего (внешнего) состояния [7]. Когнитивная функция, мы полагаем, включает: а) способность особи ориентироваться, в первую очередь, в регуляции метаболизма in vivo, сочетано регулировать функцию одновременно всего сообщества клеток in vivo на трёх разных уровнях относительного биологического «совершенства» [7]. Это относится; 1) к аутокринной регуляции каждой из клеток; 2) ко всем паракринно регулируемым сообществам клеток, органам, системам органов; 3) к организ-
му в целом [8], in vivo и 5) всегда сопутствующей человеку микробиоте [9]. Реализация когнитивной функции это умение оптимально позиционировать себя во внешней среде, в пространстве и окружении иных особей, в условиях часто меняющихся, жестких, далеко не всегда позитивных, воздействий факторов внешней среды. Это относится и к представлениям о физиологии организма, которая является оптимальным сочетанием доминирующей многоклеточной системы и локальной бактериальной экосистемы факультативных анаэробов толстого кишечника [9].
Когнитивная биологическая функция, мы полагаем, это сочетанная, единая, нервно-гуморальная вегетативная регуляция метаболизма на третьем уровне относительного биологического совершенства, на уровне организма. Происходит это при: а) сочетанной функции всех органов [10] и систем; б) при динамичном формировании единения метаболизма in vivo с в) изменениями условий внешней среды [11]. По каким бы параметрам (1) сколь быстро не происходят воздействия факторов внешней среды (2), когнитивная биологическая функция подкорковых образований головного мозга призвана формировать оптимальные изменения метаболизма [12]. На ступенях филогенеза несовершенство когнитивной биологической функции формировало, порой, столь несовершенные условия in vivo, в том числе и для предков вида Homo sapiens, что большинство членов популяции просто погибали [13].
Нарушения когнитивной функции при формировании метаболических пандемий, патогенетически тесно связанных между собой, включает патологию биологических функций, функцию трофологии, функцию гомеостаза, биологические функции эндоэкологии и функцию адаптации. В формировании патологии и локальных нарушений функции ПС, тканей и органов in vivo задействован, в частности, ограниченный в числе клеток пул, независимых от действия инсулина висцеральных жировых клеток сальника и неограниченный в отношении числа клеток пул инсулинзависимых подкожных адипоцитов [14].
В психологии словом «когниция» обозначают способность к обретению знания и их реализации, восприятию, мышлению, речи, сознания и памяти [15]. Термином когнитивные навыки, когнитивная способность, характеризуют обычно индивидуальные возможности, реализуя которые человек воспринимает знания, информацию, оптимально, бы-
стро и результативно их реализует. Вместе с тем, на ступенях филогенеза, действие лептина, адипо-некина и ацетил-КоА [16], конгнитивная биологическая функция все-таки не сформировала in vivo систему [17], которая по механизму обратной связи информировала бы подкорковые ядра гипоталами-ческой области головного мозга: физиологичный прием пищи завершен; дальнейшая трапеза нежелательна, она афизиологична [18].
Единение патогенезе атеросклероза, нарушений биологических функций трофологии и эндоэкологии
Этиологическими факторами атеросклероза, которые сформировались на ранних ступенях филогенеза, являются следующие.
1. Олеиновая МЖК в химических реакциях значительно более активна, чем пальмитиновая [19].
2. При жизни в океанах все животные были плотоядными (рыбоядными). После отступления океана, вынужденной жизни на суше в течение миллионов лет, адаптация к новых условиям существования, вынудили вид Homo sapiens стать травоядным [20].
3. Инсулин биологически призван обеспечить субстратами для наработки энергии, в первую очередь, биологическую функцию локомоции, обеспечить организм энергией (АТФ) при сочетанном использовании двух субстратов — ЖК и глюкозы. Инсулин экспрессирует превращение синтезированной эндогенно из глюкозы С16:0 пальмитиновой НЖК в ю-9 С18:1 олеиновую мононенасыщенную ЖК (МЖК). Экспрессия инсулина повысила кинетические параметры in vivo [21].
4. Одновременно поздний в филогенезе инсулин не может инициировать превращение in vivo всей экзогенной пальмитиновой НЖК мясной (плотоядной пищи) в олеиновую МЖК. При действии инсулина у травоядных видов in vivo реализован олеиновый вариант метаболизма ЖК; при поедании мясной пищи — пальмитиновый вариант метаболизма ЖК.
5. При жизни в океане все животные синтезировали биологически активные медиаторы — эйкоза-ноиды из рыбьего жира, из ю-3 С20:5 эйкозапента-еновой НЖК [22]. На суше синтеза ПНДК не было.
Патогенетическим фактором атеросклероза наиболее часто является афизиологично высокое поедание травоядным в филогенезе Homo sapiens плотоядной (мясной) пищи. Это формирует:
а) алиментарный дефицит ПНЖК [23] по причине блокады биодоступности ее и поглощения клетка-
ми в форме поли-ЭХС, активирует биологическую реакцию компенсации и синтез in vivo афизиоло-гичных эйкозаноидов, нарушая регуляцию in vivo многих сторон метаболизма [24];
б) поздний в филогенезе инсулин не может превратить экзогенную пальмитиновую НЖК в олеиновую МЖК; при этом in vivo формируется пальмитиновый вариант метаболизма ЖК и нарушено снабжение всех клеток энергией, по сравнению с олеиновым вариантом; содержание в мясе пальмитиновой НЖК в несколько раз выше, чем в рыбе [25];
в) при инициированном инсулином векторном переносе олеиновой МЖК в форме олеиновых ТГ в составе олеиновых апоЕ/В-100 ЛПОНП, ЛП низкой плотности не образуются; лигандные олеиновые ЛПОНП сразу поглощают зависимые от инсулина клетки путем апоЕ/В-100 эндоцитоза;
г) поздний в филогенезе апоЕ/В-100 перенос ЖК не может переносить пальмитиновую НЖК в форме пальмитиновых ТГ в составе пальмитиновых ЛПОНП; блокада формируется на этапе образования безлигандных, пальмитиновых ЛПОНП^-ЛПНП. Рецепторно поглощать безлигандные ЛПНП клетки не могут; все они становятся в крови большими эндогенными флогогенами, формируя ретенционную ГЛП и высокий уровень ХС-ЛПНП [26].
Повышение ХС-ЛПНП происходит, в первую очередь, за счёт увеличения содержания неэтерифи-цированного ХС в полярном монослое пальмитиновых ЛПОНП^-ЛПНП. Они блокируют поглощение клетками ПНЖК в составе физиологичных линоле-
вых и линоленовых ЛПНП в форме поли-ЭХС путем апоВ-100 эндоцитоза. Вместо высокоэффективного олеинового варианта наработки клетками энергии, блокада действия инсулина формирует не оптимальный пальмитиновый вариант метаболизма ЖК; характеризует его постоянный дефицит in vivo энергии в форме АТФ.
Атеросклероз, алиментарный дефицит в клетках ПНЖК и компенсаторный синтез афизиологичных эйкозаноидов
Биологически активными компонентами рыбьего жира, субстратами синтеза ранних в филогенезе гуморальных медиаторов эйкозаноидов у человека являются эйкозапентаеновая и докозагексаено-вая ПНЖК; только их, а не все ю-3 ЖК, «величают» — Омега-3 [27]. Концентрация в плазме крови докозагексаеновой НЖК в несколько раз больше, чем эйкозпентаеновой; первая из них — это форма ПНЖК; в которой ПНЖК депонированы в составе фосфолипидов (ФЛ) мембран внутриклеточных ор-ганелл. Биологически активным предшественником синтеза эйкозаноидов группы 3 (три ДС в молекуле эйкозаноида) является только ю-3 С20:5 эйкозапентаеновая ПНЖК; по-гречески эйкоза — двадцать, рис. 1.
Когда животные оказались на суше и эйкоза-пентаеновой ПНЖК не было, клетки начали синтез менее активных эйкозаноидов второй группы из такого физиологичного предшественника, как ю-6 С20:4 арахидоновая ПНЖК. Из С20:5 ПНЖК клетки еще в океане начали синтез ранних в филогенезе,
Рис. 1. Структурные формулы ЖК-субстратов и синтезированных из них высокоактивных простагландинов ПГЕ3, менее активные
ПГЕ2 и в полной мере афизиологичные ПГЕ1.
высокоактивных простагландинов, простацикли-нов, тромбоксанов, лейкотриенов третьей группы; в молекуле эйкозаноидов они имеют три ДС. При жизни на суше животные стали синтезировать менее активные гуморальные медиаторы из С20:4 арахидоновой ПНЖК; в молекуле эти эйкозанои-ды имеют две ДС. И если при атеросклерозе, при дефиците в клетках как С20:5 эйкозапентаеновой, так и С20:4 арахидоновой ПНЖК, клетки в порядке компенсации синтезируют эйкозаноиды не из ПНЖК, а из эндогенно синтезированной С20:3 дигомо^-линоленовой ННЖК, из мидовой ННЖК; афизиологичные, эти эйкозаноиды имеют в молекуле одну ДС.
Синтез при атеросклерозе афизиологичных эйкозаноидов первой группы является причиной нарушения in vivo многих сторон метаболизма:
а) афизиологичная роль простациклинов первой группы в регуляции биологических реакций эндотелийзависимой вазодилатации, в нарушении кровотока в дистальном отделе артериального русла, дисфункция биологической реакции метаболизм^микроциркуляция: все это формирует условиях для метаболической АД;
б) отсутствие ПНЖК в структуре аминофосфо-липидов становится причиной изменения функции всех интегральных протеинов плазматической мембраны клеток, включая глюкозные транспортеры, клеточную помпу — №+,К+АТФ-азу, функцию рецепторов, ацилтранфераз и биологической реакции эндо-экзоцитоза (трансцитоза) [28];
в) синтез из эндогенных предшественников тромбоксанов первой группы вместо ингибирова-ния, in vivo активирует адгезию всех клеток, в том числе и тромбоцитов [29];
г) синтез афизиологичных лейкотриенов первой группы является условием активации синтеза преимущественно провоспалительных цитокинов, которые усиливают in vivo биологическую реакцию воспаления [30], инициируя нарушение биологической реакции метаболизм^микроциркуляция.
Атероматоз — нарушение биологической функции эндоэкологии, сбора из кровотока, утилизации пальмитиновых ЛПОНП^ЛПНП в интиме артерий
Этиологическими факторами атероматоза являются:
а) поздний в филогенезе пул сбора и утилизации больших эндогенных флогогенов (экзогенных патогенов) из кровотока, при реализации биологической функции эндоэкологии, локализовался сразу
за монослоем эндотелия, в интиме артерий эластического типа [31];
б) когда в интиме артерий, в пуле сбора скапливается большое количество эндогенных флогогенов, утилизацию их осуществляют не ограниченное число полифункциональных оседлых макрофагов РСТ in situ, а многочисленные рекруты — моноциты гематогенного происхождения [32];
в) у моноцитов костного мозга, в отличие от резидентных макрофагов, в малой мере экспрессиро-вана кислая гидролаза поли-ЭХС [33].
Атероматозные массы интимы артерий эластического типа это — частично катаболизирован-ные физиологичные ю-3, ю-6 и афизиологичные ю-9 ННЖК в форме неполярных поли-ЭХС. Это те ПНЖК, которые из крови физиологично не смогли поглотить клетки в форме поли-ЭХС в составе линолевых и линоленовых ЛПНП путем апоВ-100 эндоцитоза. Чем более выражен в клетках дефицит ПНЖК и синтез физиологичных эйкозаноидов, тем более выражен атероматоз в интиме филогентиче-ски поздних артериол эластического и смешанного типа в проксимальном отделе артериального русла. Таким образом: а) атеросклероз — нарушение биологической функции трофологии, биологической реакции экзотрофии, патология переноса в составе ЛП и метаболизма ПНЖК и НЖК; б) атероматоз это афизиологичная реализация компенсаторной функции эндоэкологии, биологической реакции воспаления в пуле сбора и утилизации пальмитиновых ЛПОНП^-ЛПНП из локального пула внутри-сосудистой среды в интиме артерий эластического типа.
Инсулин призван обеспечить субстратами для наработки энергии все клетки, которые реализуют биологическую функцию локомоции. In vivo на ступенях филогенеза, последовательно сформировались системы переноса к клеткам ЖК в неполярных ТГ:
а) у плотоядных животных, при плотоядной пище это: энтероциты^- апоЕ/В-48 ХМ^ лимфоток, кровотока гепатоциты^- апоВ-100 ЛПОНП^ апоВ-100 ЛПНП^ апоВ-100 рецепторный эндоцитоз;
б) у травоядных животных, при травоядной пище, при эндогенном синтезе олеиновой МЖК и действии инсулина, перенос много короче: гепатоци-ты^ лигандные олеиновые ЛПОНП — апоЕ/В-100 эндоцитоз инсулинзависимыми клетками; у травоядных животных при доминировании травоядной и рыбоядной пищи, в крови олеиновые ЛПНП не образуются;
в) у травоядных животных, при мясной, пище и высоком содержании экзогенной пальмитиновой НЖК, инсулин не может превратить ее в олеиновую МЖК; при переносе формируется много безлиганд-ных, пальмитиновых ЛПНП^-ЛПНП; клетки их не поглощают и они «замусоривают» внутрисосуди-стый пул межклеточной среды, формируя ГЛП.
Если сопоставить варианты переноса ЖК в филогенезе у плотоядных животных (1), у травоядных видах при травоядном питании (2) и у травоядных при мясной пище (3), получается следующее:
♦ энтероциты^-ХМ^- гепатоциты^- ЛПОНП^ ЛПНП^- апоВ-100 эндоцитоз;
♦ гепатоциты — ЛПОНП^- апоЕ/В-100 и
♦ гепатоциты — пальмитиновые ЛПОНП^ ЛПНП^- блокада апоВ-100
♦ эндоцитоза ^ ГЛП ^ повышение ТГ и ХС-ЛПНП.
При таком рассмотрении становятся понятными все этапы формирования ГЛП при нарушении биологической функции трофологии. Можно наглядно видеть, почему сформированная инсулином система переноса олеиновой НЖК в олеиновых ЛПОНП не может переносить пальмитиновые ЛПОНП.
Это позволяет понять, что у травоядных животных при синтезе из глюкозы в гепатоцитах преимущественно олеиновой МЖК, олеиновых ТГ и олеиновых ЛПОНП, в кровотоке физиологично образуется минимальное количество пальмитиновых ЛПНП и низок ХС-ЛПНП. Чем больше травоядный в филогенезе Homo sapiens поедает мясную пищу, тем выше содержание в крови пальмитиновых ТГ, пальмитиновых ЛПОНП и афизиологичных ЛПОНП^ЛПНП. Основной причиной повышения ХС-ЛПНП является поедание избыточного, афи-зиологичного количества мясной пищи, избыток пальмитиновой НЖК [20].
Пальмитиновые безлигандные ЛПОНП^ЛПНП, которые не могут поглотить клетки путем инсу-линзависимого апоЕ/В-100 эндоцитоза становятся субстратом атероматоза в интиме [34]. Именно пальмитиновые афизиологичные ЛПОНП^ ЛПНП объединяют патогенеза атеросклероза и атероматоза [35]. При реализации атеросклероза как афизиологичного процесса, образуются пальмитиновые ЛПОНП^ЛПНП: при атероматозе же происходит удаление безлигандных пальмитиновых ЛП из кровотока; к сожалению, проходит это не совсем физиологично [36] или совсем не физиологично [37]. Именно пальмитиновые ЛПОНП^ЛПНП индуцируют атероматоз в интиме артерий эласти-
ческого типа [38]. Избыток в пище пальмитиновой НЖК —основная причина липоидоза во всех инсу-линзависимых клеток: скелетные миоциты, карди-омиоциты, перипортальные гепатоциты, макрофаги Купфера и р-клетки островков поджелудочной железы.
Филогенез и биологические основы первичной профилактики атеросклероза и атероматоза
Решающим условием эволюции, превращения плотоядные^ травоядные животные явилась биологическое действие инсулина. Это экспрессия на ступенях филогенеза синтеза вначале инсулино-подобного фактора роста, позже глюкагона и в финале — гуморального медиатора инсулина. И если в филогенезе до инсулина каждая из клеток из ацетил-КоА синтезировала только пальмитиновую НЖК, при действии инсулина синтез ЖК продлен на две биохимические реакции, на ацетил-КоА— С16:0 пальмитиновая НЖК^ С18:0 стеариновая НЖК^ ю-9 С18:1 олеиновая МЖК. Так, на суше сформировались травоядные животные; травоядным, точнее плодоядным, при жизни на суше, стал бывший в океане плотоядным, Homo sapiens.
Инсулин инициировал образование in vivo функционально новых клеток. Ими стали: 1) поперечнополосатые миоциты; 2) синцитий кардио-миоцитов; 3) пул подкожных адипоцитов; 4. пери-портальные гепатоциты и 5) оседлые макрофаги печени — клетки Купфера и 6) р-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы. Поскольку отправной точкой переноса in vivo ЖК у травоядных животных стали не энтероциты, а гепатоциты, инсулин сформировал поздний в филогенезе. Самый короткий, векторный путь переноса, преимущественно, олеиновой МЖК, в форме олеиновых ТГ, в составе олеиновых ЛПОНП. Гепатоциты^ олеиновые ЛПОНП^- липолиз и лигандные олеиновые ЛПОНП^ апоЕ/В-100 эндоцитоз без образования олеиновых ЛПНП. В крови накапливаются только пальмитиновые ЛПОНП^ЛПНП; в них то и повышается ХС-ЛПНП.
Нежелание пациентов поедать плотоядную (рыбоядную) пищу является афизиологичным [39]. Миллионами лет при жизни в океанах прародители человека были плотоядными. В наследство от этого периода человеку досталось то, что: а) каждая животная клетка из ацетил-КоА синтезирует только пальмитиновую НЖК; б) биологические функции и реакции in vivo регулируют высокоактивные гумо-
ральные медиаторы, которые клетки синтезируют из экзогенных, эссенциальных ПНЖК [40], из компонентов рыбьего жира; в) многие травоядные животные вскармливают новорожденных плотоядной пищей — материнским молоком. Жиры молока это пальмитиновый, насыщенный, животный жир; называем мы его (без оснований) сливочным маслом. И не имея оснований, врачи рекомендуют в пищу животное пальмитиновое сливочное масло и препятствуют потреблению пациентами растительного, олеинового пальмового масла [41]. С позиций профилактики атеросклероза, атероматоза растительные масла лучше любого животного жира, в том числе и сливочного масла [42].
Отказ от поедания рыбы, алиментарный дефицит в пище эссенциальных эйкозапентаеновой и докозагенксаеновой ПНЖК неотвратимо приведет к атеросклерозу; атероматоз при этом будет менее выражен [43]. Можно обоснованно полгать, что in vivo атеросклероз формируется в крови зависимо от дефицита в клетках ю-3 ПНЖК. Атероматоз же в интиме артерий in vivo происходит параллельно избытку в пище травоядных животных мяса с высоким содержанием пальмитиновой НЖК, спирта ХС в пальмитиновых ЛПОНП^-ЛПНП (ХС-ЛПНП).
Экзогенная гиперхолестеринемия в экспериментах С.С. Халатова и Н.Н. Аничкова — частный случай общебиологической закономерности: травоядное животное — кролик, избыток плотоядной пищи — экзогенный спирт ХС. Воспроизвести же на модели экзогенной гиперхолестеринемии атероматоз аорты у плотоядных крыс по-прежнему не получается [44]. При каждом злоупотреблении травоядным человеком (животными) плотоядной пищей формируется locus minoris resistentia. Пальмитиновые апоЕ/В-100 ЛПОНП очень медленно формируют лиганд; в крови ретенционно накапливаются безлигандные, пальмитиновые ЛПОНП^ЛПНП; они-то и повышают содержание ХС-ЛПНП.
Безлигандные пальмитиновые ЛПОНП^ЛПНП, которые, не поглощают клетки, эндотелий проксимального отдела артериального русла реализует биологическую реакцию трансцитоза и переносят все их в пул сбора и утилизации больших эндогенных флогогенов в интиме артерий. Поскольку утилизацию пальмитиновых ЛПОНП^ЛПНП в интиме осуществляют не полифункциональные оседлые макрофаги интимы, а функционально зауженные моноциты гематогенного происхождения, при реализации биологической реакции воспаления, фор-
мируется атероматоз интимы [45]. Олеиновая МЖК предотвращает действие избытка пальмитиновой НЖК, нарушение функции митохондрий при синдроме ИР. Показано также, что и С16:1 пальмито-леиновая МЖК может оказать влияние на функцию оседлых макрофагов [46].
Физико-химические свойства олеиновой МЖК, олеиновых ТГ, одноименных ЛПОНП существенно отличаются от параметров пальмитиновой НЖК, пальмитиновых ТГ и пальмитиновых ЛПОНП [47]. Этиологическими факторами атеросклероза являются: а) избыточное, афизиологичное потребление травоядным видом Homo sapiens плотоядной (животной) пищи и б) более низкие параметры участия С16:0 пальмитиновой НЖК во всех биохимических реакциях in vivo, по сравнению с высокими параметрами, которыми обладает С18:1 олеиновая МЖК.
Атероматоз — катаболизм (утилизация) in v^ тех ПНЖК, которые из крови не смогли поглотить клетки в составе пальмитиновых ЛПНП; это ПНЖК в неполярной форме поли-ЭХС. Сбор и утилизация ПНЖК в составе ЛПНП проходит в интиме артерий; только частичный катаболизм поли-ЭХС при действии моноцитов гематогенного происхождения [48] формирует атероматозные отложения липидов (бляшки), стенозирование артерий эластического типа, с клинической картиной ИБС и ишемии мозга. Если одновременно с высоким уровнем ХС-ЛПНП в плазме крови повышено содержание ТГ, в интиме артерий одновременно происходит формирование и атеротромбоза; для него характерно образование «мягких» бляшек, которые содержат много ТГ и подвержены разрыву наиболее часто.
Заключение
Мы ничего не сказали относительно таких этиологических факторов атеросклероза и атероматоза, как врожденные нарушения метаболизма, семейные формы ГЛП [49], патология изоформ апоЕ и формирование ГЛП фенотипа III [50]. При разных по этиологии нарушениях первичной структуры апобелков формируется низкая аффинность связывания ими неполярных липидов. Нарушение активности гидролаз и эстераз эфиров спиртов глицерина и холестерина (ХС), блокада переноса пальмитиновой НЖК через внутреннюю мембрану митохондрий, способствует формированию атеросклероза. И в этих неблагоприятных для метаболизма ситуациях, соблюдение оптимальной диеты является наиболее эффективным способом предотвратить осложнения атероматоза и атероматоза
артерий эластического типа в проксимальном отделе артериального русла, формирования АГ, острого коронарного синдрома и ишемических нарушений кровообращения мозга. В филогенезе иного нам не
дано; важно помнить — Homo sapiens в филогенезе, по натуре, является травоядным.
Конфликт интересов: не заявлен
1. Titov V.N. Phylogenetic theory of general pathology. Pathogenesis of metabolic pandemics. Diabetes. INFRA-M. M. 2014. 222 p. Russian (Титов В.Н. Филогенетическая теория общей патологии. Патогенез метаболических пандемий. Сахарный диабет. ИНФРА-М. М. 2014; 222 с).
2. Titov V.N. Phylogenetic theory of general pathology. Pathogenesis of diseases of civilization. Atherosclerosis. INFRA-M. M. 2014. 222 p. Russian (Титов В.Н. Филогенетическая теория общей патологии. Патогенез болезней цивилизации. Атеросклероз. ИНФРА-М. М. 2014. 335 с).
3. Ugolyev A.M. Trophology is a new interdisciplinary science. Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR. 1980; 1: 50 -61. Russian (Уголев А.М. Трофология - новая междисциплинарная наука. Вестник академии наук СССР. 1980; 1: 50 - 61)
4. Getz G.S., Reardon C.A. Natural killer T cells in atherosclerosis. Nat. Rev. Cardiol. 2017; 14(5): 304 - 314.
5. Moutachakkir M., Lamrani Hanchi A., et al. Immunoanalytical characteristics of C-reactive protein and high sensitivity C-reactive protein. Ann. Biol. Clin. (Paris). 2017; 75(2): 225 -229.
6. Muller S. Autophagy, autoimmunity and autoimmune diseases. Med. Sci. (Paris). 2017; 33(3): 319 - 327.
7. Power S.E., O'Connor E.M., Ross R.P., et al. Dietary glycaemic load associated with cognitive performance in elderly subjects. Eur. J. Nutr. 2015; 54(4): 557 - 568.
8. Berendsen A.M., Kang J.H., van de Rest O., Feskens E.J.M., de Groot L., Grodstein F. The dietary approaches to stop hypertension diet, cognitive function, and cognitive decline in american older women. J. Am. Med. Dir. Assoc. 2017; 18(5): 427 - 432.
9. Tkachenko E.I. Nutrition, human endoecology, health, diseases, a modern view of the problem of their interrelationships. Terapevticheskiy arkhiv. 2004; 2: 67-71. Russian (Ткаченко Е.И. Питание, эндоэкология человека, здоровье, болезни, современный взгляд на проблему их взаимосвязей. Терапевтический архив. 2004; 2: 67 - 71).
10. Samieri C., Okereke O.I., E Devore E., Grodstein F. Long-term adherence to the Mediterranean diet is associated with overall cognitive status, but not cognitive decline, in women. J. Nutr. 2013; 143(4): 493 - 499.
11. Kim J.Y., Kang S.W. Relationships between dietary Intake and cognitive function in healthy korean children and adolescents. J. Lifestyle. Med. 2017; 7(1): 10 - 17.
12. Fu Z., Wu J., Nesil T., Li M.D., et al. Long-term high-fat diet induces hippocampal microvascular insulin resistance and
cognitive dysfunction. Am. J. Physiol. Endocrino..l Metab. 2017; 312(2): E89 - E97.
13. Nameni G., Farhangi M.A., Hajiluian G., et al. Insulin deficiency: A possible link between obesity and cognitive function. Int. J. Dev. Neurosci. 2017; 59: 15 - 20.
14. Zhao L., Fu Z., Wu J., et al. Globular adiponectin ameliorates metabolic insulin resistance via AMPK-mediated restoration of microvascular insulin responses. J. Physiol. 2015; 593(17): 4067 - 4079.
15. Larina V.N., Bart B.Ya., Gardanova Zh.r., Runihina N.K. Changes in cognitive status in women in the postmenopausal period with arterial hypertension. Kardiologiya. 2015: 1: 33-36. Russian (Ларина В.Н., Барт Б.Я., Гарданова Ж.Р., Рунихина Н.К. Изменения когнитивного статуса у женщин в период постменопаузы при артериальной гипертонии. Кардиология. 2015: 1: 33 - 36).
16. de Boer M.P., Meijer R.I., Richter E.A., van Nieuw Amerongen G.P., Sipkema P. Globular adiponectin controls insulinmediated vasoreactivity in muscle through AMPKa2. Vascul. Pharmacol. 2016; 78: 24 - 35.
17. Banks W.A. The source of cerebral insulin. Eur. J. Pharmacol. 2004; 490(1-3): 5 - 12.
18. Rush T.M., Kritz-Silverstein D., Laughlin G.A., Fung T.T., Barrett-Connor E., McEvoy L.K. Association between dietary sodium intake and cognitive function in older adults. J. Nutr. Health. Aging. 2017; 21(3): 276 - 283.
19. Lisitsyn D.M., Razumovsky S.D., Tishenin M.A., Titov V.N. Kinetic parameters of ozone oxidation of individual fatty acids. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2004; 138 (11): 517-519. Russian (Лисицын Д.М., Разумовский С.Д., Тишенин М.А., Титов В.Н. Кинетические параметры окисления озоном индивидуальных жирных кислот. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2004; 138(11): 517 - 519).
20. Titov V.N., Emmanuel V.L. The pathogenesis of atherosclerosis is activated when the phylogenetically herbivorous animals begin to eat in excess of meat (carnivorous) food. Clinical laboratory diagnostics. 2016; 61 (9): 553. Russian (Титов В.Н., Эммануэль В.Л. Патогенез атеросклероза активирован, когда филогенетически травоядные животные начинают в избытке поедать мясную (плотоядную) пищу. Клиническая лабораторная диагностика. 2016; 61(9): 553).
21. Shnol S.E. Physicochemical factors of biological evolution. Moscow. "Nauka". 1979. 270 p. Russian (Шноль С.Э. Физико-химические факторы биологической эволюции. Издательство «Наука». Москва. 1979. 270 с).
22. Yurko-Mauro K., Kralovec J., Bailey-Hall E., et al. Similar eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid plasma levels achieved with fish oil or krill oil in a randomized doubleblind four-week bioavailability study. Lipids. Health. Dis. 2015; 14: 99 - 110.
23. Kimming L.M., Karalis D.G. Do omega-3 polyunsaturated Fatty acids prevent cardiovascular disease? A review of the randomized clinical trials. Lipid. Insights. 2013; 6: 13 - 20.
24. Siscovick D.S., Barringer T.A., Fretts A.M., et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acid (fish oil) supplementation and the prevention of clinical cardiovascular disease: a science advisory from the american heart association. Circulation. 2017; 135(15): e867 - e884.
25. Nakakuki M., Kawano H., Notsu T., Imada K. Eicosapentaenoic acid suppresses palmitate-induced cytokine production by modulating long-chain acyl-CoA synthetase 1 expression in human THP-1 macrophages. Atherosclerosis. 2013; 227(2): 289 - 296.
26. Titov V.N. Biological function of trophology (nutrition) and pathogenesis of metabolic syndrome - physiological overeating. Phylogenetic theory of general pathology, leptin and adiponectin. Pathological physiology and experimental therapy. 2014; 2: 68-79. Russian (Титов В.Н. Биологическая функция трофологии (питания) и патогенез метаболического синдрома - физиологичного переедания. Филогенетическая теория общей патологии, лептин и адипонектин. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2014; 2: 68 - 79).
27. Agh F., Mohammadzadeh Honarvar N., Djalali M., Nematipour E., Gholamhoseini S. Omega-3 Fatty Acid Could Increase One of Myokines in Male Patients with Coronary Artery Disease: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Arch. Iran. Med. 2017; 20(1): 28 - 33.
28. Titov V.N. Unified etiology, separate pathogenesis and the basis for the prevention of atherosclerosis and atheromatosis. Expressed differences in the transfer of fatty acids in lipoproteins in the blood of herbivores and carnivores. Меghdunarodniy zhurnal serdza i sosudistyh zabolevaniy. 2016; 4 (12): 26-43. Russian (Титов В.Н. Единая этиология, раздельный патогенез и основы профилактики атеросклероза и атероматоза. Выраженные различия переноса жирных кислот в липопротеинах в крови травоядных и плотоядных животных. Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний. 2016; 4(12): 26 - 43).
29. Kataoka Y., Andrews J., Puri R., et al. Lipid Lowering Therapy to Modify Plaque Microstructures. J. Atheroscle.r Thromb. 2017; 24(4): 360 - 372.
30. Cichon N., Lach D., Dziedzic A., et al. The inflammatory processes in atherogenesis. Pol. Merkur. Lekarski. 2017; 42(249): 125 - 128.
31. Xue C., Gong J., Guo Y., et al. Oxygenized low density lipoprotein down-regulates the TRPV4 protein expression of macrophage through activation of peroxisome proliferator-activated receptor y. Minerva. Med. 2017; 108(1): 1 - 12.
32. Singla D.K., Wang J., Singla R. Primary human monocytes differentiate into M2 macrophages and involve Notch-1 pathway. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2017; 95(3): 288 - 294.
33. Patel K., Tarkin J., Serruys PW., Tenekecioglu E., Foin N., Zhang Y.J. Invasive or non-invasive imaging for detecting high-risk coronary lesions? Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2017; 15(3): 165 - 179.
34. Jiang H., Liang C., Liu X., Jiang Q., He Z., Wu J., Pan X., Ren Y. Palmitic acid promotes endothelial progenitor cells apoptosis via p38 and JNK mitogen-activated protein kinase pathways. Atherosclerosis. 2010; 210(1): 71 - 77.
35. Wu D., Liu J., Pang X., Wang S., Zhao J., Zhang X., Feng L. Palmitic acid exerts pro-inflammatory effects on vascular smooth muscle cells by inducing the expression of C-reactive protein, inducible nitric oxide synthase and tumor necrosis factor-a. Int. J. Mol. Med. 2014; 34(6): 1706 - 1712.
36. Vladimirskaya T.E., Shved I.A., Krivorot S.G. Morphological changes and apoptosis of endothelial cells of the coronary arteries in atherosclerosis. Kardiologiya. 2014; 12: 44-46. Russian (Владимирская Т.Э., Швед И.А., Криворот С.Г. Морфологические изменения и апоптоз эндотелиаль-ных клеток коронарных артерий при атеросклерозе. Кардиология. 2014; 12: 44 - 46).
37. Oliveira-Santos M., Castelo-Branco M., Silva R., et al. Atherosclerotic plaque metabolism in high cardiovascular risk subjects - A subclinical atherosclerosis imaging study with 18F-NaF PET-CT. Atherosclerosis. 2017; 260: 41 - 46.
38. Tian D., Qiu Y., Zhan Y., et al. Overexpression of steroidogenic acute regulatory protein in rat aortic endothelial cells attenuates palmitic acid-induced inflammation and reduction in nitric oxide bioavailability. Cardiovasc. Diabetol. 2012; 11: 144 - 150.
39. Handelsman Y., Shapiro M.D. Triglycerides, atherosclerosis, and cardiovascular outcome studies: focus on omega-3 fatty acids. Endocr. Pract. 2017; 23(1): 100 - 112.
40. Ishida T., Naoe S., Nakakuki M., et al. Eicosapentaenoic acid prevents saturated fatty acid-induced vascular endothelial dysfunction: involvement of long-chain acyl-CoA synthetase. J. Atheroscler. Thromb. 2015; 22(1 1): 1172 - 1 185.
41. Marangoni F., Galli C., Ghiselli A., et al. Palm oil and human health. Meeting report of NFI: Nutrition Foundation of Italy symposium. Int. J. Food. Sci. Nutr. 2017; 31: 1 - 13.
42. Yoo R.J., Kim M.H., Woo S.K., et al. Monitoring of macrophage accumulation in statin-treated atherosclerotic mouse model using sodium iodide symporter imaging system. Nucl. Med. Biol. 2017; 48: 45 - 51.
43. Poledne R., Jurcfkova-Novotna L. Experimental models of hyperlipoproteinemia and atherosclerosis. Physiol Res. 2017; 66(Supplementum 1): S69 - S75.
44. Titov V.N., Kotlovsky M.Yu., Yakimenko A.V., et al. Model of exogenous hypercholesterolemia in rats and fatty acids of blood plasma; Specific features of lipoproteins, statins and w-3 polyenoic acids. Patologicheskaya fiziologiya i eksperimental'naya terapiya. 2017; 61 (1): 28-36. Russian (Титов В.Н., Котловский М.Ю., Якименко А.В., и др. Модель экзогенной гиперхолестеринемии у крыс и жирные кислоты плазмы крови; видовые особенности липопротеинов, стати-ны и ш-3 полиеновые кислоты. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2017; 61(1): 28 - 3)6.
45. Harder-Lauridsen N.M., Rosenberg A., Benatti F.B., et al. Ramadan model of intermittent fasting for 28 d had no major effect on body composition, glucose metabolism, or cognitive functions in healthy lean men. Nutrition. 2017; 37: 92 - 103.
46. Kruth H.S. Fluid-phase pinocytosis of LDL by macrophages: a novel target to reduce macrophage cholesterol accumulation in atherosclerotic lesions. Curr. Pharm. Des. 2013; 19(33): 5865 - 5872.
47. Boren J., Williams K.J. The central role of arterial retention of cholesterol-rich apolipoprotein-B-containing lipoproteins in the pathogenesis of atherosclerosis: a triumph of simplicity. Curr. Opin. Lipidol. 2016; 27(5): 473 - 483.
48. Anzinger J.J., Chang J., Xu Q., et al. Native low-density lipoprotein uptake by macrophage colony-stimulating factor-differentiated human macrophages is mediated by macropinocytosis and micropinocytosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2010; 30(10): 2022 - 2031.
49. Rozhkova T.A., Malyshev P.P., Zubareva M.Yu., et al. Family hypercholesterolemia and earlier development of coronary artery atherosclerosis in the patient is 34 years old. Kardiologiya. 2015; 3: 115-120. Russian (Рожкова Т.А., Малышев П.П., Зубарева М.Ю., Кошечкин В.А., Кухарчук В.В. Семейная ги-перхолестеринемия и ранее развитие атеросклероза коронарных артерий у пациентки 34 лет. Кардиология. 2015; 3: 115 - 120).
50. Meyrelles S.S., Peotta V.A., Pereira T.M., Vasquez E.C. Endothelial dysfunction in the apolipoprotein E-deficient mouse: insights into the influence of diet, gender and aging. Lipids. Health. Dis. 2011; 10: 211 - 217.
