CC BY
25
Фиброламеллярный рак печени
(обзор литературы и собственное наблюдение)
А.П. Петросян, А.Н. Перепелицына*, В.В. Кучеров, Л.О. Петров, Н.А.Фалалеева МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России, Обнинск, Россия
Фиброламеллярная карцинома (ФЛК) относится к редкому варианту первичного рака печени и имеет особенности, отличающие ее по течению и клиническим проявлениям от обычной гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), что требует иного подхода к диагностике и лечению. Цель настоящего обзора - осветить данные литературы о современных возможностях при выборе диагностической и лечебной тактики для пациентов с фиброламеллярным раком. В работе использованы такие методы исследования, как анализ литературных источников, наблюдение, описание данных, полученных в результате клинических исследований. Согласно полученным результатам, стандартизированный метод лечебной тактики, применяемый для пациентов с ГЦК, не является оптимальным в случае ФЛК и требует рассмотрения вопроса об иных альтернативных методах диагностики и лечения. На сегодняшний день решение этой проблемы заключается в мультимодальном подходе, одним из этапов которого является применение эндоваскулярных методов лечения. Опираясь на полученный опыт исследований, в том числе и собственных клинических наблюдений, использование таких методик, как химиоэмболизация и радиоэм-болизация печени для пациентов с ФЛК, доказало свою эффективность в виде достижения длительной стабилизации для неоперабельных пациентов с местнораспространенным процессом. Ключевые слова: интервенционная радиология, онкология, внутриартериальная химиоэмболизация, радиоэмболизация, химиотерапия, первичный рак печени
Fibrolamellar liver carcinoma (literature review and a clinical case)
A.P. Petrosyan, A.N. Perepelitsyna*, V.V. Kucherov, L.O. Petrov, N.A. Falaleyeva
A. Tsyb Medical Radiological Research Center - branch of the National Medical Research Radiological Center of the Ministry of Health of the Russian Federation (A. Tsyb MRRC), Obninsk, Russia
Fibrolamellar carcinoma (FLC) is a rare variant of primary liver carcinoma with characteristics, which distinguish it from the usual hepatocellular carcinoma (HCC) in regards to its course and clinical signs and require a different approach to diagnosis and treatment. The purpose of this review is to highlight the literature data on current options when choosing diagnostic and treatment tactics for patients with FLC. We used the following methods of research: literature analysis, observation, description of the data obtained from clinical studies. The results suggest that standardized method of treatment tactics used in HCC patients is not optimal for fibrolamellar carcinoma, thus requiring other alternative methods of diagnostics and treatment. Currently, this problem can be solved using a multimodal approach, one step of which is endovascular treatment options. As a matter of experience from studies, including our own clinical observations, the use of such techniques as chemoembolization and radioembolization of the liver in FLC patients has proven its efficacy in terms of long-term stabilization in inoperable patients with locally advanced disease.
Keywords: interventional radiology, oncology, intra-arterial chemoembolization, radioembolization, chemotherapy, primary liver carcinoma
Краткий тезис
Фиброламеллярная карцинома относится к редкому варианту первичного рака печени и имеет особенности, отличающие ее по течению и клиническим проявлениям от обычной гепатоцеллюлярной карциномы, что требует иного, мультимодального, подхода к диагностике и лечению.
Фиброламеллярная карцинома (ФЛК) рассматривается как редкий вариант гепа-тоцеллюлярного рака (ГЦР), который не выделяется в отдельную группу заболеваний опухолей печени, однако имеет свой уникальный код в гистологической классификации и иную молекулярно-генетическую структуру. Преимущественно выявляется у молодых пациентов, в том числе у подростков, детей со здоровой печенью, и не имеет известных факторов риска, в связи с чем имеет более благоприятный прогноз. Одинаково встречается как у мужчин, так и у женщин. Отсутствует взаимосвязь с вирусными гепатитами, циррозом печени. Чаще диагностируется уже на распространенных стадиях ввиду отсутствия у пациентов выраженных клинических проявлений в течение длительного времени (1).
Согласно статистическим наблюдениям, описанным в работе "Злокачественные новообразования в России в 2019 году" (под ред. А.Д. Каприна) (2), ФЛК составляет около 5% случаев выявленных среди ГЦР, при этом отсутствие факторов риска и малоинформативная клиническая симптоматика дают основание предполагать несоответствие результатов, отображаемых в информационных источниках и реальных случаях. В случае агрессивного варианта ФЛК, воз-
Рис. 1. Морфологическая картина фиброламеляр-ной карциномы.
никающей на фоне вирусной этиологии, стадирование, градация и классификация проводятся как для ГЦР, что также влияет на конечные статистические показатели.
Несмотря на то что точная этиология фи-броламеллярного рака до сих пор не установлена, в исследовании, проводимом R.P. Graham и соавт., было описано несколько случаев возникновения ФЛК у пациентов с аденомой печени. Опухоль была обнаружена как в смешанном варианте, так и после хирургического лечения по поводу аденомы, в связи с рецидивом (3). После многочисленных попыток определить причину возникновения опухоли был проведен молекулярный анализ ткани, где обнаружили так называемый химерный транскрипт "DNAJB1PRKACA", который образовался в процессе слияния двух генов. Данную версию этиологии подтверждает экспрессия химерного белка в клинических образцах, выявленная методами флуоресцентной гибри дизации in situ, РНК-гибридизации и ПЦР с обратной транскрипцией (4).
Морфологически ФЛК описывается как ГЦР с крупными клетками и большими ядрами, разделенными плотными фиброзными перегородками и наличием в строме ламел-лярных коллагеновых волокон, образующих разветвленную сеть. Нередко они имеют беспорядочное расположение, что является характерным отличием ФЛК (рис. 1). Именно поэтому она чаще склонна к метастазирова-нию в региональные лимфатические узлы. В отличие от "классического" типа ГЦР, при котором, как правило, наблюдаются цирротические изменения архитектуры ткани (рис. 2), ФЛК характеризуется разрастанием тонких ламеллярных пластинок, про-
Рис. 2. Морфологическая картина гепатоцеллюляр-ной карциномы.
низывающих структуру ткани печени (ламел-лярный фиброз) (5). В своем метаанализе E.Y. Antonova и соавт. отметили, что приблизительный размер злокачественных клеток ФЛК в 1,6 раза превышает размер опухолевой клетки ГЦР (6).
Как правило, фиброламеллярный рак выявляется на распространенной стадии. Наиболее часто возникающая симптоматика не носит специфического характера и сходна с классическим вариантом ГЦР: боль в животе, вздутие, анорексия. Может проявляться в желтушной форме при сдавлении опухолью желчевыводящих путей.
При лабораторном исследовании биохимического показателя крови - повышение щелочной фосфатазы при нормальных или незначительно повышенных АЛТ и АСТ, возможно повышение уровня р-ХГЧ.
Среди инструментальных методов диагностики чаще всего приоритет отдается УЗИ печени, где визуализируется солитар-ное образование с четкими границами и переменной эхогенностью. Рекомендуется дополнительно провести КТ или МРТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием для уточнения распространенности процесса.
КТ-картина характеризуется объемным, четко отграниченным образованием с дольчатым контуром, окружающей его кальци-фикацией и рубцом в центральной части печеночной структуры. В ткани печени наблюдаются тянущиеся фиброзные перегородки с наличием или отсутствием некроза опухоли.
При предпочтении МРТ-визуализации на Т1-взвешенном изображении образование имеет неоднородную гипоинтенсивную структуру, характер сигнала меняется на гиперинтенсивный при переходе в Т2-взве-шенное изображение. Особенной дифференциальной возможностью служит введение таких контрастных препаратов, как "Примовист" (гадоксетовая кислота), "Мультихэнс", так как ФЛК имеет слабую степень поглощения гепатобилиарных контрастных веществ и, как следствие, не имеет выраженную васкуляризацию опухоли, что позволяет отличить ее от других патологий печени, в том числе и классической гепато-целлюлярной карциномы (7).
Несмотря на существующий полный объем диагностических исследований при ГЦР, в случае ФЛК свою значимость доказала по-зитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)
с меченым радиоизотопом холином, которая имеет более высокую чувствительность и специфичность при диагностике поражений печени и более высокую точность диагностики внепеченочных поражений. Например, при стандартизированном обследовании доброкачественные образования печени, такие как фокальная нодулярная гиперплазия, могут быть не идентифицированы (КТ-картина характеризуется наличием центрального рубца, при УЗИ-визуализации обнаруживается образование с дольчатыми контурами и гипоэхогенной капсулой, что также является характерным для ФЛК).
Таким образом, комплексное использование ПЭТ-КТ в комбинации с другими инструментальными методами не только повышает дифференциально-диагностические возможности диагностики, но и позволяет дать точную оценку распространенности процесса, что может найти применение в планировании лечения и прогнозировании течения заболевания (8, 9).
Для того чтобы наиболее точно дифференцировать ФЛК от других типов опухолей печени, рекомендуется оценивать наличие экспрессии таких специфических маркеров, как НерРаг-1(маркер дифференцировки ге-патоцеллюлярного белка), СК7, ЕМА и СЭ68. Уровень альфа-фетопротеина (АФП) зачастую остается в пределах нормы (10).
Несмотря на то что ФЛК относят к подтипу ГЦР, она имеет отличительный геном и молекулярный патогенез, что напрямую влияет и на лечебную тактику.
Приоритетным методом лечения всех вариантов ГЦР является хирургическая операция, как правило, это резекция с учетом объема поражения или трансплантация печени, однако на основании анализа проводимых клинических исследований можно сделать вывод, что радикальности удается достичь лишь у малой части пациентов с ФЛК. Общая частота рецидивов составляет 71% (11).
Также из-за высокой склонности ФЛК к метастазированию даже у пациентов с первично выявленной ФЛК зачастую обнаруживают диссеминированный процесс, что требует комплексного индивидуального подхода (12).
Как уже было сказано ранее, правильная дифференциальная диагностика ФЛК и ГЦР требует особого внимания, так как напрямую влияет на выбор тактики лечения. В связи с этим будет проведена сравни-
тельная оценка результатов рандомизированных клинических исследований по поводу лечения двух вариантов карцином печени.
В качестве стандарта первой линии терапии ГЦР высокую клиническую значимость доказала иммунотаргетная терапия в комбинации атезолизумаба и бевацизумаба. При исследовании "1МЬгауе150" у пациентов с классической гепатоцеллюлярной карциномой наблюдались лучшие результаты общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования в сравнении с регорафе-нибом.
В случае использования данной комбинации у пациентов с ФЛК при проведении небольшого рандомизированного исследования было выявлено прогрессирование заболевания на этой линии и результаты не показали каких-либо значимых клинических преимуществ (13).
В настоящее время не подтверждена эффективная таргетная терапия при ФЛК в связи с отсутствием ингибитора йЫАВЛ-РРКАСА. Чаще всего в терапии первой линии ФЛК используется системная химиотерапия (ХТ) в режимах, содержащих: 5-фторурацил с цисплатином или иринотеканом, доксору-бицин и гемцитабин с препаратами платины, но лишь у части пациентов наблюдался рентгенологический ответ (14).
В сравнении с ГЦР, который имеет доказательную эффективность применения ингибиторов контрольных точек иммунного надзора (ниволумаба/пембролизумаба), во второй линии терапии ФЛК, как правило, нечувствительна к препаратам из группы моноклональных антител к Рй-1. Описаны клинические случаи метастатической ФЛК с прогрессированием через 2-3 мес после начала приема антител к (15).
При прогрессировании заболевания у пациентов с ФЛК на системной ХТ первой линии возникает вопрос: что использовать во второй линии ХТ? Правильной ли будет тактика, аналогичная для ГЦР?
Описан лишь один случай клинической и незначительной рентгенологической регрессии у пациента с отсутствием ответа на полихимиотерапию в режиме FOLFOX в первой линии и получившего комбинацию эрло-тиниба и бевацизумаба во второй. На основании этого можно сделать вывод о склонности ФЛК к экспрессии EGFR по сравнению с ГЦР. Несмотря на это, отсутствие других случаев доказанной эффективности данной
комбинации не замечено, поэтому данный вопрос требует дальнейшего исследования (16).
Опираясь на полученный опыт применения лекарственной ХТ у пациентов с диссе-минированным процессом при ФЛК, который показал лишь незначительные результаты, можно сделать вывод, что на данный момент не существует стандартной системной схемы лечения.
Если же вариант хирургического лечения не рассматривается в связи с распространением локального процесса, например отсутствует возможность оставить большую часть здоровой ткани печени и как следствие повышен риск развития печеночной недостаточности, тогда образование считается неоперабельным. В качестве альтернативного решения этой проблемы на сегодняшний день хорошо себя показывают методы интервенционной радиологии, такие как трансартериальная радиоэмболизация (ТАРЭ) и трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ). Данные малоинвазивные методики в последние годы стали применяться не просто с целью паллиативной поддержки, но и выступили самостоятельными, а в некотором случае и радикальными методами лечения первичного рака печени.
Согласно статистическим данным, на общий показатель безрецидивной выживаемости при ГЦР оба способа внутриартериаль-ной терапии и ТАРЭ, и ТАХЭ влияют в равноценной степени. Приоритет одному из них отдается в зависимости от распространения и локализации опухолевого процесса.
ТАРЭ - комбинация, которая сочетает эмболизацию и лучевую терапию с применением радиоактивного изотопа (иттрия-90 или 90У). Локально при помощи микросферы она способна облучать опухолевый узел на близком расстоянии, вызывая его некроти-зирование. В случае же если образование имеет многоузловой характер, более оптимальным вариантом будет проведение ТАХЭ, сочетающей в себе эмболизацию и цитотоксическую терапию. Внутриартери-альная химиотерапия имеет возможность воздействовать на больший объем пораженной паренхимы печени.
В связи с отсутствием специализированного лечения для гистологического типа ФЛК эффективность эндоваскулярных методов лечения, применяемых при ГЦР, изучалась в рамках клинических исследований и для ФЛК.
Согласно полученным данным, в одном из них был получен частичный ответ по критериям шкалы RECIST1.1 при использовании комбинации: внутриартериальной химиотерапии препаратом доксорубицин с последующим проведением радиоэмбо-лизации иттрием-90 у первично-неоперабельного пациента. После проведенного лечения наблюдалось падение уровня АФП, уменьшение размера опухолевого очага, вследствие чего он получил возможность хирургической резекции. Поддерживающая симптоматическая терапия и динамическое наблюдение проводились на протяжении 2 мес, после чего пациент был успешно выписан (17).
Также описан опыт проведения ТАРЭ ит-трием-90 после сегментарной резекции печени у пациента с опухолевой инвазией в нижнюю полую вену. Как следствие лечения была получена стабилизация процесса, сохранившаяся больше полугода (18).
Учитывая малый масштаб и недостаточное количество проведенных исследований, ограниченное количество информации по данной теме, актуальность вопроса о современной схеме диагностики и лечения ФЛК будет дополнена собственными наблюдениями.
Рис. 3. Пациент Х. Компьютерная томограмма органов брюшной полости до лечения.
V
-*У .7' Л
.ЗКтир
/
-
Клиническое наблюдение
Пациент Х., 65 лет, обследовался по месту жительства по поводу периодических болей в животе, выполнена КТ органов брюшной полости. По данным КТ выявлено объемное образование правой доли печени (рис. 3). После пункции печени был поставлен диагноз: фиброла-меллярная карцинома печени. При исследовании онкомаркеров: АФП - 3,6 нг/мл; Са19-9 - 19 Е/мл, что соответствует референсным значениям. Был направлен на консультацию в наш Центр. Проведен консилиум в составе ведущих специалистов Центра для определения тактики лечения. Принято решение о проведении химиоэмбо-лизации печени доксорубицином на фоне системной терапии сорафенибом с последующим КТ-контролем. После реализации трех курсов ТАХЭ по данным КТ органов брюшной полости выявлена положительная динамика в виде уменьшения размеров образования и отсутствия новых очагов (рис. 4). Также наблюдалось улучшение общего состояния, после чего было решено перейти на поддерживающую терапию сорафенибом и динамическое наблюдение.
Стабилизация сохранялась на протяжении года, до первого эпизода потери сознания, со-
Рис. 4. Пациент Х. Компьютерная томограмма органов брюшной полости после трех курсов ТАХЭ.
Рис. 5. Пациент Х. Магнитно-резонансная томограмма головного мозга спустя год от начала проведения ТАХЭ.
провождающегося сильной головной болью. Выполнена МРТ головного мозга с контрастированием: выявлено поражение левой затылочной доли головного мозга метастатического характера с наличием перифокального отека (рис. 5).
Пациент на консультацию в Центр не явился в связи с COVID-19. Без отсутствия специализированного лечения общее соматическое состояние резко ухудшалось, вскоре от родственников была получена информация о смерти.
На основании проведенного обзорного и клинического исследования можно сделать вывод, что проблема диагностики и лечения ФЛК остается актуальной и на сегодняшний день. Можно предположить, что причиной может быть отсутствие отведенного места в классификации первичного рака печени, в связи с чем часто не выполняется полный спектр диагностических исследований и как результат не выявляются пациенты с истинной формой ФЛК. В том случае, когда врачу все же удается подтвер-
дить данный диагноз, следующей непростой задачей, с которой он сталкивается, является сложность выбора правильного и адекватного подхода к лечению. Как видно, на данный момент значимые клинические результаты применения системной ХТ отсутствуют для неоперабельных пациентов без отдаленного метастатического процесса, поэтому эндоваскулярное лечение, которое доказало свою эффективность во многих описанных ранее исследованиях, будет лучшим альтернативным вариантом.
Для пациентов с диссеминированным опухолевым распространением будет рассмотрен вопрос о применении системной химиотерапии первой линии в качестве паллиативной поддержки.
Таким образом, остается целый ряд вопросов, на которые еще предстоит ответить. Тема современной диагностики и лечения ФЛК требует дальнейшего тщательного изучения.
Fibrolamellar carcinoma (FLC) is considered to be a rare variant of hepatocellular cancer, which is not assigned to a separate group of liver tumors, but has its own unique histological classification code and a different molecular genetic structure. This disease is typically diagnosed in young patients, including adolescents and children with a healthy liver, has no known risk factors, and therefore has a more favorable prognosis. The disease occurs equally in both males and females. There is no association with viral hepatitis or cirrhosis. FLC is diagnosed more often at advanced stage, since patients have no obvious clinical signs for a long time (1).
According to statistical surveys described in "Malignant neoplasms in Russia in 2019" edited by A.D. Kaprin (2), FLC accounts for about 5% of hepatocellular cancer cases. The absence of risk factors and less informative clinical symptoms suggest the inconsistency between results provided in contributing sources and real cases. In case of aggressive FLC occurring due to viral etiology, staging, grading and classification are performed as for HCC -this also affects final statistical results.
Although the exact etiology of FLC has not yet been established, a study conducted by Graham R.P. et al. described several cases of FLC in patients with liver adenoma. Tumor was
found both in a mixed variant and after surgical treatment of adenoma due to recurrence (3). After numerous attempts to determine the cause of tumor development, a molecular analysis of the tissue detected a so-called DNAJB1-PRKACA chimeric transcript was, which is a fusion of two genes. This version of the etiology is confirmed by the expression of the chimeric protein in clinical specimens detected by fluorescent in situ hybridization, RNC hybridization and reverse transcription PCR (4).
Morphologically, FLC is described as HCC with large cells and large nuclei separated by dense fibrous septa and the presence of lamellar collagen fibers in the stroma forming a branched network. Often, they are randomly arranged, which is a distinctive feature of fibrolamellar carcinoma (Fig. 1). For this reason, it is more likely to form metastases in regional lymph nodes. Compared with the "classic" type of HCC, which usually shows cirrhotic changes in the tissue architecture (Fig. 2), FLC is characterized by the growth of thin lamellar plates penetrating the liver tissue structure (lamellar fibrosis) (5). In their meta-analysis, E.Y. Antonova et al. noted that the approximate size of malignant FLC cells is 1.6-fold larger than tumor cells in hepatocellular cancer (6).
Fibrolamellar carcinoma is usually detected at an advanced stage. The most common
Fig. 1. Morphological picture of fibrolamellar carcinoma. Fig. 2. Morphological picture of hepatocellular
carcinoma.
symptoms are non-specific and similar to that in classic HCC i.e. abdominal pain, bloating and anorexia. It can manifest as icterus when the tumor compresses the biliary tract.
Biochemical blood assay shows the increase of alkaline phosphatase with normal or slightly increased ALT and AST as well as possible increase of beta-hCG.
As for instrumental diagnostics, liver US-scanning is the most common imaging method which shows solitary mass with well-defined contours and variable echogenicity. Additionally, abdominal CT or MRI with IV contrast is recommended to specify the extent of the disease.
CT image shows mass-lesion with well-defined lobular contours, with surrounding calcification and scar tissue in the central part of the hepatic structure. The liver tissue shows extending fibrous septa with presence or absence of tumor necrosis.
T1 weighted MRI shows a mass with a heterogeneous hypointense structure, and the signal character changes to hyperintense on T2 weighted images. Use of contrast agents such as Primovist (gadoxetic acid) and MultiHance is a special differential diagnostic method, as fibrolamellar carcinoma has a weak degree of absorption of hepatobiliary contrast agents, so it has no obvious tumor vascularization, which allows distinguishing it from other liver pathologies including classic hepatocellular carcinoma (7).
Despite the availability of complete diagnostic tests for HCC, PET using radiolabeled choline has proved its importance in FLC due to higher sensitivity and specificity in diagnosing liver lesions and higher accuracy in diagnosing extrahepatic lesions. For example, benign liver masses - such as focal nodular hyperplasia -
may not be identified during standardized examination (CT image shows the presence of central scar tissue, US-scanning reveals a mass with lobular contours and hypoechoic lesion, which is also attributed to FLC).
Thus, the combined use of PET-CT and other instrumental methods not only increases differential diagnostic capabilities, but also allows an accurate assessment of the disease extent, which can be used in therapy planning and prognosis of the disease course (8, 9).
To accurately differentiate FLC from other types of liver tumors, it is recommended to evaluate the expression of specific markers such as HepPar-1 (an immunohistochemical marker of hepatocellular protein differentiation), CK7, EMA and CD68. Alpha-fetoprotein (AFP) levels often remain within normal limits (10).
Although FLC is classified as a HCC subtype, it has a distinctive genome and molecular pathogenesis, which directly affects treatment tactics.
The priority therapy method for all HCC variants is surgery, usually it is resection adjusted for the lesion volume or liver transplantation. However, based on the clinical studies analysis we conclude that only a small number of patients with FLC achieves cure. The overall recurrence rate is 71% (11).
Additionally, because of fibrolamellar carcinoma's tendency to spread, even in patients with primarily detected FLC, disseminated lesions are often found, which requires a comprehensive individual approach (12).
As mentioned above, the correct differential diagnosis of FLC and HCC requires special attention, as it directly affects the choice of treatment tactics. Thus, we'll carry a comparative assessment of results obtained from rando-
mized clinical trials with the treatment of the two variants of liver carcinoma.
As a standard first-line treatment of HCC, immune targeted therapy in combination with Atezolizumab and Bevacizumab has proven to be treatment of high clinical significance. In IMbrave150 trial, patients with classic hepato-cellular carcinoma showed better results in terms of overall survival and progressive free survival in comparison with Regorafenib.
When this combination was used in patients with FLC, a small randomized trial found disease progression with this line and the results did not show any significant clinical benefit (13).
Currently, no targeted therapy for FLC has been confirmed to be effective due to unavailability of a DNABJ1-PRKACA inhibitor. The most common first-line therapy for FLC is systemic chemotherapy containing 5-fluorouracil with Cisplatin or Irinotecan, Doxorubicin, and Gemcitabine with platinum, but only some patients had a radiolographic response (14).
Compared to HCC, for which immune checkpoint inhibitors (Nivolumab / Pembrolizumab) in second line treatment have proved their efficacy, FLC is generally resistant to anti-PD-1 monoclonal antibodies. Case reports describe metastatic FLC that progressed in 2-3 months after start of anti-PD-L1 antibodies (15).
When FLC patients progress on first-line systemic chemotherapy, we must address the following questions: What should we use for 2L chemotherapy? Would a tactic similar to that for HCC be correct?
We have found only one case of clinical and minor radiolographic regression in a patient without response to FOLFOX multi-agent 1L chemotherapy; this patient received a combination of Erlotinib and Bevacizumab in the second line treatment. Based on these data, we can conclude that FLC tends to express EGFR compared to HCC. Nevertheless, no other cases of proven efficacy of this combination have been observed, so further investigation is required (16).
Based on negligible outcomes of chemotherapy in FLC patients with disseminated lesion, we can conclude that there is currently no standard systemic treatment regimen.
If surgical treatment is not a viable option due to dissemination, e.g. when there is no possibility to leave a large part of the healthy
liver tissue, which results in an increased risk of liver failure, then the tumor is considered inoperable. Today, interventional radiology techniques such as transarterial radioembolization (TARE) and transarterial chemoembolization (TACE) show good results as an alternative solution for this problem. In recent years, these minimally invasive techniques have been used not only for palliative therapy, but also as independent and, sometimes, definitive therapy methods for primary liver carcinoma.
According to statistics, both methods of in-tra-arterial therapy and TARE and TACE have an equal effect on the overall rate of relapse-free survival in HCC patients. Depending on the extent and localization of the neoplastic process, priority is given to one of them.
TARE combines embolization and radiotherapy using a radioactive isotope (Yttrium-90 or 90Y). This method uses a microspheres and locally irradiates the tumor node at close distance causing its necrosis. For the treatment of a multinodular lesion, TACE, which combines embolization and cytotoxic therapy, would be a better option. Intra-arterial chemotherapy is capable of covering a larger volume of the affected liver parenchyma.
Due to the lack of special treatment for the FLC histotype, the efficacy of endovascular methods for HCC patients has been studied in clinical trials in FLC patients.
According to the results, one of methods allowed achieving partial response according per RECIST1.1 when using a combination of intraarterial chemotherapy with Doxorubicin followed by 90Y radioembolization in an initially inoperable patient. After the treatment, an AFP level drop was observed as well as tumor shrinkage, which resulted in the possibility of surgical resection. The patient received supportive palliative care and observation for 2 months, after which the patient was successfully discharged (17).
90Y TARE after segmental liver resection in a patient with tumor invasion into the inferior vena cava was also described. The treatment resulted in disease stabilization for more than six months (18).
Considering the small scale and insufficient number of trials, limited information on the topic, we'll use results of our own observations to supplement the current regimen of FLC diagnostics and treatment.
Case Report
Patient X, 65 y.o., was examined at the place of residence due to intermittent abdominal pain, abdominal CT-scanning was performed. CT showed a space-occupying lesion in the right hepatic lobe (Fig. 3). After liver puncture fibrolamellar carcinoma of the liver was diagnosed. Oncomarkers: AFP = 3.6, CA 19-9 =19 (consistent with the reference values). The patient was referred for consultation to our Centre. A council of Centre's leading specialists determined the treatment tactics. The decision was to conduct liver chemoembolization with Doxorubicin during the systemic treatment with Sorafenib, with follow-up CT-scanning. After three courses of TACE, abdominal CT-scanning showed positive changes -mass shrinkage and absence of new lesions (Fig. 4). The patient's general condition was also improved, so we decided to move to maintenance therapy with Sorafenib and observation over time.
Stable disease was maintained for a year, until the first episode of loss of consciousness accompanied by severe headache. Contrast-enhanced brain MRI showed a metastatic lesion in the left occipital lobe with perifocal edema (Fig. 5).
The patient failed to attend visit in the Centre for consultation due to COVID-19. Without special treatment, the general somatic condition rapidly worsened. The relatives notified us about patient's death after a short time.
Based on the results of the review and clinical study, we can conclude that the problem of diagnostics and treatment of FLC is still relevant thus far. We can suppose that the reason of this might be that FLC has no its own place in the classification of primary liver carcinoma, so the full range of diagnostic tests is not performed and the patients with the true form of FLC are simply overlooked. When a physician confirms the relevant diagnosis, the next challenge is to choose the correct and appropriate treatment method. As we can see, currently there are no relevant clinical results for systemic chemotherapy in inoperable patients without distant metastatic disease, so endovascular treatment, which is proved to be effective in many previously described studies, will be the best alternative option.
For patients with disseminated cancer, the use of first-line systemic chemotherapy as palliative support will be considered.
Thus, a number of questions remain to be addressed. The current diagnostic and treatment options for FLC require further thorough investigation.
Fig. 3. PatientX. Pre-treatment CT of the abdomen.
Fig. 4. Patient X. CT of the abdomen after 3 courses of TACE.
Fig. 5. Patient X. Cerebral MRT one year after the start of TACE.
Список литературы [References]
1. Бредер В.В., Балахнин П.В., Виршке Э.Р. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению больных гепатоцеллюлярным раком. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2021 (том 11). 25. http://doi.org/10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-25 Breder V.V., Balakhnin P.V., Virschke E.R. et al. Practical recommendations on medicinal treatment of patients with hepatocellular cancer. Malignant tumors: RUSSCO Practice Guidelines #3s2, 2021 (Vol. 11). 25. http://doi. org/10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-25 (In Russian)
2. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России. 2020. 252 с. ISBN 9785-85502-260-5 URL: https://glavonco.ru/cancer_register/ Забол_2019_Электр.pdf
Malignant neoplasms in Russia in 2019 (morbidity and mortality). Edited by: A.D. Kaprin, V.V. Starinsky, A.O. Shakhzadova. Moscow: Moscow Cancer Research Institute n.a. P. A. Herzen, a branch of the Federal state budgetary institution "National Medical Research Radiological Centre" of the Ministry of Health of the Russian Federation. 2020. 252 p. ISBN 978-5-85502-260-5. URL: https://glavonco. ru/cancer_register/Забол_2019_Электр.pdf (In Russian)
3. Graham R.P., Terracciano L.M., Meves A. et al. Hepatic adenomas with synchronous or metachronous fibrolamellar carcinomas: both are characterized by LFABP loss. Mod. Pathol. 2016, 29 (6), 607-615. http://doi.org/10.1038/ modpathol.2016.59
4. Lee J.S., Jin H.Y., Ko J.M. et al. Hyperammonemic encephalopathy mimicking ornithine transcarbamylase deficiency in fibrolamellar hepatocellular carcinoma: successful treatment with continuous venovenous hemofiltration and ammonia scavengers, cancer research and treatment. Cancer Res. Treat. 2021, 53 (1), 283-288. http://doi.org/10.1126/science.1249484
5. Malouf G., Falissard B., Azoulay D. et al. Is histological diagnosis of primary liver carcinomas with fibrous stroma reproducible among experts? J. Clin. Pathol. 2009, 62 (6), 519-524. http://doi.org/10.1136/jcp.2008.062620
6. Антонова Е.Ю., Бредер В.В., Мороз Е.А. и др. Фиброламеллярный рак печени: современный взгляд на проблему. Медицинский Совет. 2020, 20, 134-142. http://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-20-134-142 Antonova E.Yu., Breder V.V., Moroz E.A. et al. Fibrolamellar liver carcinoma : a modern view on the problem. "Medical Board" Journal. 2020, 20, 134-142. http://doi. org/10.21518/2079-701X-2020-20-134-142 (In Russian)
7. Палм В., Шэн Р., Майер П. и др. Особенности визуализации фиброламеллярной гепатоцеллюлярной карциномы на МРТ с усилением гадоксетовой кислотой. Визуализация рака. 2018, 18, 9. http://doi.org/10.1186_ s40644-018-0143-y
Palm W., Sheng R., Meyer P. et al. Gadoxetine-enhanced MRI imaging peculiarities of fibrolamellar hepatocellular
carcinoma. Cancer Imaging. 2018, 18, 9. http://doi.org/10.1186_s40644-018-0143-y (In Russian)
8. Liu S., Wah Chan K., Tong J. et al. PET-CT scan is a valuable modality in the diagnosis of fibrolamellar hepatocellular carcinoma: a case report and a summary of recent literature. QJM. 2011, 104 (6), 477-483. http://doi.org/10.1093/ qjmed/hcr040
9. Rudolphi-Solero T., Trivino-Ibanez E.M., Medina-Benitez A. et al. Differential Diagnosis of Hepatic Mass with Central Scar: Focal Nodular Hyperplasia Mimicking Fibrolamellar Hepatocellular Carcinoma. Diagnostics (Basel). 2021, 12 (1), 44. http://doi.org/10.3390/diagnostics12010044
10. Шавочкина Д.А., Кустова И.Ф., Лазаревич Н.Л. Фиброламеллярная карцинома как отдельный подтип гепатоцеллюлярного рака: молекулярно-генетические особенности, диагностика, перспективы лечения. Злокачественные опухоли. 2017, 3, 71-80. http://doi. org/10.18027 / 2224-5057-2017-7-3-71-80 Shavochkina D.A., Kustova I.F., Lazarevich N.L. Fibrolamellar carcinoma as an individual subtype of hepatocellular cancer: molecular genetic features, diagnosis, and treatment prospects. Malignant Tumors. 2017, 3, 71-80. http://doi. org/10.18027/2224-5057-2017-7-3-71-80 (In Russian)
11. Chakrabarti S., Tella S.H., Kommalapati A. et al. Clinicopathological features and outcomes of fibrolamellar hepatocellular carcinoma. J. Gastrointest. Oncol. 2019, 10 (3), 554-561. http://doi.org/10.21037/ jgo.2019.01.35
12. Smith M., Tomboc P.J., Markovich B. Fibrolamellar Hepatocellular Carcinoma. 2021 Dec 14. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. PMID: 31971753. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK553113/#_NBK553113_pubdet_
13. AL Zahrani A., Alfakeeh A. Fibrolamellar hepatocellular carcinoma treated with atezolizumab and bevacizumab: two case reports. J. Med. Case Rep. 15, 132 (2021). http://doi.org/10.1186/s13256-021-02695-8
14. Gigante E., Paradis V., Ronot M. et al. New insights into the pathophysiology and clinical care of rare primary liver cancers. JHEPRep. 2020,3(1), 100174. http://doi.org/10.1016/jJhepr.2020.100174
15. Bauer U., Mogler C., Braren R.F. et al. Progression after Immunotherapy for Fibrolamellar Carcinoma. Visc. Med. 2019, 35 (1), 39-42. http://doi.org/10.1159/000497464
16. Fakih M. A case of fibrolamellar cancer with a palliative response and minor radiographic regression with erlotinib and bevacizumab combination therapy. Am. J. Ther. 2014, 21 (6), e207-10.
http://doi.org/10.1097/MJT.0b013e3182840fa6
17. Mafeld S., French J., Tiniakos D. et al. Fibrolamellar Hepatocellular Carcinoma: Treatment with Yttrium-90 and Subsequent Surgical Resection. Cardiovasc. Interv. Radiol. 2018, 41, 816-820.
http://doi.org/10.1007/s00270-018-1903-6
18. Ljuboja D., Weinstein J.L., Ahmed M., Sarwar A. Extrahepatic transarterial radioembolization to treat fibrolamellar hepatocellular carcinoma: A case report. Radiol. Case Rep. 2020, 15 (12), 2613-2616. http://doi.org/10.1016/j.radcr.2020.09.043
Сведения об авторах [Authors info]
Петросян Артур Павлович - канд. мед. наук, врач-рентгенохирург отделения рентгенохирургических методов диагностики и лечения МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России, Обнинск.
Перепелицына Александра Николаевна - врач-ординатор онколог МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России, Обнинск.
Кучеров Валерий Владимирович - канд. мед. наук, заведующий отделением рентгенохирургических методов диагностики и лечения МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России, Обнинск.
Петров Леонид Олегович - канд. мед. наук, заведующий отделением лучевого и хирургического лечения заболеваний абдоминальной области МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России, Обнинск. Фалалеева Наталья Александровна - доктор мед. наук, заведующая отделом лекарственного лечения злокачественных новообразований, заведующая отделением противоопухолевого лекарственного лечения МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России, Обнинск.
* Адрес для переписки: Перепелицына Александра Николаевна - 249036 Калужская область, г. Обнинск, ул. Королёва, д. 4, Российская Федерация. Тел.: +7-906-664-93-29. E-mail: alexandra.perepelitcyna@mail.ru
Artur P. Petrosyan - Cand. of Sci. (Med.), interventional radiologist surgeon at the Department of Radiosurgical Methods of Diagnostics and Treatment at A. Tsyb Medical Radiological Research Center, Obninsk.
Alexandra N. Perepelitsyna - an attending physician and oncologist at MRSC n.a. A.F. Tsyb, Obninsk.
Valery V. Kucherov - Cand. of Sci. (Med.), Head of the Department of Radiosurgical Methods of Diagnostics and Treatment at MRSC n.a. A.F. Tsyb, Obninsk. Member of RNOIK.
Leonid O. Petrov - Cand. of Sci. (Med.), Head of the department of radiotherapy and surgical treatment of the abdominal diseases at MRSC n.a. A.F Tsyb, Obninsk.
Natalia A. Falaleyeva - Doct. of Sci. (Med.), Head of the department of drug treatment of malignancies, Head of the department of anticancer drug treatment at MRSC n.a. A.F. Tsyb, Obninsk.
* Address for correspondence: Alexandra N. Perepelitsyna - 4, Korolyova str., Obninsk, Kaluga Region, 249036, Russian Federation. Phone: +7 906 664 93 29. E-mail: alexandra.perepelitcyna@mail.ru
Статья получена 3 апреля 2022 г. Принята в печать 14 июня 2022 г.
Manuscript received on April 3, 2022. Accepted for publication on June 14, 2022.
