CC BY
103
о
PQ vH
S о
I—
rC
x
J
ro
-Û X
s
.ср
Фибрилляция предсердий у пациентов с хронической болезнью почек: возможность применения антикоагулянтов
В.Н.Шишкова
Центр патологии речи и нейрореабилитации,
Москва
Хроническая болезнь почек является фактором высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Сочетание фибрилляции предсердий и хронической болезни почек приводит к еще большей частоте развития ишемического инсульта, тромбоэмболии и смертности. Для проведения ан-тикоагулянтной терапии у таких больных требуется не только правильно выбрать препарат, но и оценить имеющиеся риски. В обзоре приводятся данные крупных рандомизированных клинических исследований, по результатам которых можно утверждать, что новые оральные антикоагулянты предпочтительнее варфарина для подавляющего большинства пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, так как обеспечивают лучшую эффективность, безопасность и удобство лечения, по сравнению с варфарином.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, хроническая болезнь почек, варфарин, новые оральные антикоагулянты, дабигатран.
Atrial Fibrillation in Patients with Chronic Kidney Disease: the Possibility of Using of Anticoagulants
V.N.Shishkova
Speech Pathology and Neurorehabilitation
Center, Moscow
Chronic kidney disease is a high risk factor for cardiovascular complications. The combination of atrial fibrillation and chronic kidney disease leads to a greater incidence of ischemic stroke, thromboembolism and mortality. Anticoagulant therapy in these patients requires not only the correctly chosen medications, but also the evaluation of existing risks. The review presents the data from large randomized clinical studies by results of which we can assert that the new oral anticoagulants are preferable to warfarin for the majority of patients with non-valvular atrial fibrillation as they provide better efficacy, safety and ease of treatment, compared to warfarin.
Keywords: atrial fibrillation, chronic kidney disease, warfarin, new oral anticoagulants, dabigatran.
Нарушения функции почек являются важным фактором риска (ФР) развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) - инфаркта миокарда, мозгового инсульта, хронической сердечной недостаточности (ХСН) и фибрилляции предсердий (ФП). Смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в 10-30 раз выше у пациентов, находящихся на гемодиализе, чем в общей популяции. По данным многочисленных проспективных исследований, даже незначительное снижение функции почек ассоциировано с увеличением риска ССЗ и смерти независимо от других ФР. Было показано, что распространенность ССЗ в популяции больных со сниженной функциональной способностью почек на 64% выше, чем у лиц с сохранной почечной функцией. Выявлена независимая обратная связь между скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м2 и увеличением риска смерти, ССО и госпитализации [1, 2]. По данным различных популяционных регистров и исследований, распространенность почечной патологии составляет 10-13%, достигая в группах риска 20%. ССЗ и заболевания почек имеют общие «традиционные» ФР (ожирение, дислипидемия, метаболический синдром, сахарный диабет (СД) и др.), при этом рост численности популяции больных с почечными нарушениями в настоящее время происходит, в основном, за счет вторичного повреждения почек в рамках ССЗ: артериальной гипертензии, атеросклероза, ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН) и ФП [2].
Хроническая болезнь почек - современное состояние вопроса
Хроническая болезнь почек (ХБП) - наднозологиче-ское понятие, объединяющее всех пациентов с сохраняющимися в течение 3 и более месяцев признаками повреждения почек и/или их функции. Концепция ХБП была сформулирована в 2002 г. экспертами Национального почечного фонда США и к настоящему времени получила признание международного медицинского сообщества, а в 2007 г. была введена в Международную классификацию болезней 10-го пересмотра и заменила устаревший термин «хроническая почечная недостаточность» [3]. Диагностические критерии ХБП и классификация стадий ХБП по уровню СКФ, использующиеся в настоящее время, представлены в табл. 1 и 2.
Внедрение в реальную клиническую практику ключевых подходов к диагностике ХБП, основанных на определении СКФ, имело важные клинические и эпидемиологические последствия - за последние 10 лет значительно повысилась осведомленность и настороженность врачей различных специальностей (в первую очередь терапевтов, кардиологов и эндокринологов) в отношении развития почечных заболеваний, а также было отмечено увеличение первичных обращений к нефрологу на 68% [4].
В многочисленных крупномасштабных международных исследованиях была подтверждена высокая распространенность ХБП, сравнимая с распространенностью СД и ИБС, а результаты консорциума по изучению прогноза ХБП, доказали несомненную и самостоятельную ассоциацию расчетной СКФ и альбуминурии с общей и сердечно-сосудистой смертностью, прогрессированием ХБП до стадии терминальной почечной недостаточности (ТПН) и риском развития острого почечного повреждения (ОПП) [5].
Важнейшим положением, определяющим тактику ведения больных с ССЗ и ХБП, является признание ХБП независимым ФР развития ССЗ и эквивалентом
Прадакса
®
Защита, проверенная временем
Ч 1
► Защита от ишемического инсульта: на 25% эффективнее варфарина23
* Защита от геморрагического инсульта: на 74% безопаснее варфарина23
► Снижение сердечно-сосудистой смертности: на 15% эффективнее варфарина23
ПРАДАКСА*-кроткая инструкция по нюдшжскому гримнмио*
Рагаарациаишй аомр: ПРАДАКСА* 75 иг/110 мк Ж? -007065/09;150 ж Л1МИЙ71
МШ: дабигатрана зге кил ат.
Лишняя. Профилактика венозных тромбоэмбший у бальных после ортопедических операций; цюфияактика инсульта, системных тромбозмболий и снижение серде« о-сосу диетой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий; лечение острого тромбоза глубок» вен (1ГВ) и/или тромбоэмбами легочной артерии (ОНА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболевал ил ми; профилактка рецидивирую щего тромбом глубоки вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭПА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеватлм*. Пронмповимт. Известная гиперчувствительность к дабиатрану, дабигатрана таил ату или к мбому из вшомогагаянж веществ; тяжелая степень почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин); активное клинически значимое кровотечеме, геморрагический диатез, аюитавюе им фармакологичеси индуцироватое нарушение гемостаза; поражение органов в результат икнически значимого кровотечения, вкяочая геморрагический инсульт в течение 6 месяц» до качана терапии; существежый риск развита большого кровотечения из имеющегося или недавнего кялзвлени ЖКГ, наличие злокачественных образовать с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного им спинного мозга, недавняя операция на головной им амином мозге им офтальмологическая операция, недавнее внутри черепное цювоизл ияиие, наитие или подозреше на варнкшо расшцкнные вены пищевом врющенные артериовеиозиые дефекта, сосудистые аневризмы или бомшие внутрипозвоночте или внутримозговые сосудистые нарушения; одновременное назначеже любых других антивмгулянтов, в той чипе нефракционцюванного гепарин, низкомолекулярных гепарииов (НМГ) (эноксаларии, дальтеларин и др.), производных гепарина (фонда пар* кук и др.), пероральных антикоагулянтов (варфарнн, ривароксабан, аликсабан и др.), за исключением случаев перехода лечения с или на ещмпарат ПРАДАКА* ми в случае цжменежя нефракционцюванного геларша в дозах, необходимых для поддержания центрального венозного им артериального катетера; одновременное назначение кетеконазояа для системного применения, фклоспорию, итраконазола, такрошмуа и дроиедарона; нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на вьинваемость; намчие протезированного клапана сердца; возраст до и лет (климчеоме данные отсутствуют).
С всмрамоспм. При состоянии повышающие риск кровотечения: возраст 75 лег и старше; умеренное снижение функцм почек (КК 30-50 мя/мин); одновременное применение ингибиторов Р-глиюпрстеина (за исключением указанных в разделе «Противопоказания»); масса тела меньше 50 иг; одновременной прием ацетилсалициловой кислоты, НПВГ, клопидогрела, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и селективных ингибиторов обратного захвата иорадошнка, а также других цкларэтов, цисменеме которых может нарушать гемостаз; врожденные или приобретенные заболевамя свертывающей системы крови; тромбоцнтопення или 49ип|10нальиые дефект тромбоцитов; недавно проведенная биопсия или перенесенная обширная травма; бакгериалышй эндокардит; азофагит, гастрит или гастрсшофагеальная рефяокшая болезнь.
Свооб цименешл и дозы. Капсулы следует пришмать внутрь, независимо от времени приема пмци,замвая спином воды для облегания прохождения препарата в желудок. Не следует вскрывать капсулу. Оибые /тоня при изъятии тхуя ю (тщхг. выные капсулу из блистер«, отслаивая фольгу; не выдавливайте капсулы через фольгу; удаляйте фольгу настолько, чтобы удобно вынуть капсулы. Применение у простит: лечеисе острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбюмболм легочюй артерии (ВПА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых ними забол евашлми: рекомендуется применение препарата ПРАДАКСА' в суточной док 300 мг (1 капсула по 150 мг2 раза в день) после парентерального лечемя антикоагулянтом, проводящимся в течение как минимум 5 дне*. Терапия должна цюдолжпмя до 6 месщея. Профилактике рецитирующего тромбоза глубоких вен (ТГ8) и/или тромбоэмболии легочной cpntepwc (ВПА) и шчнпеяышиаодоо, вызываемых зтами заболеваниями: рекомендуется применение препарата ПРАДАКСА' в суточгей дозе 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза в день). Терапия может продолжаться пожизненно, в зависимости от мдивндуамньк факторов риска. Профилактика венозных тромбоэмболии QSB) у пациентов мае ортопШчеаих <щттЛ рекомендованная доза составляет 220 мг 1 раз в сули {1 капсулы по 110 мг]. У пациентов с умеренным нарушением функции почек в связи с риском кровотечений рекомендованная доза составляет 150 мг 1 раз в суш (2 капсулы по 75 мг}. Профилактика В13 поае эндавратвироеания тленного qnmattr. применение препарата ПРАДАКСА* следует намнатъ через 14 ч поае завершения операции с приема 1 капсулы (110 мг) с последующим увеличежем дозы до 2 капсул (220 мг) однократно в суп« в течение последующих 10 дней. Еои гемостаз не достигнут, лечение следует отложить. Если
/л\ Boehrinser ООО «Берингер Ингельхайм» \l 111111/ Tu aal 11 oirn Россия, Москва, Ленинградское шоссе 16А, стр. 3, 'ИИ ingeineim телефон +7 495 544-50-44, факс +7 495 544-56-20
1. Connolly SJ, et aLThe Lang Term Multi-Center Extendon of Dabigatran Treatment in Patient! with Atrial Fibrillation (RELY-ABLE) study. Circulation. Published online July 14 2013. http://drc.ahaJourrals.org/
2. Connolly 5J, et al Dabigitran venu» warfarin In patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009:361:1139-51
3. Pradaxa-: EUSmPC,2012
4. Инструкция по мед минскому применению препарата Прадакса* РУ: 75/110 мг. ЛСР-007065/09; 150 мг-ЛП 000В72 3. Connolly S J. et al. Circulation 128 (3), 237-243 (2013).
лечение не качалось вдень операции,терапию следует начигатьс приема 2 капсул (220 mi) 1 раз в сутки. Профилатт ВВ после зиоопротаирования тазобедренного суатсг. применение препарата ПРАДАКСА* следует начиать через 1-4 ч после завершения операции сириема 1 капсулы (110 мг) с последующем увеличением дозы до 2 капсул (220 мг) 1 раз в сутм в течение последующих 28-35 дней. Если гемостаз ие доспянут, лечеже следует отложить. Если лечение не началось в день олерацщ, терапио следует начинать с цшема 2 капсул (220 мг) 1 раз в сутки, Профилактика шиульяи, сиапвтатром&вмбояай и анвкеимсфдечно-ад&ютй смертности у nwtmot с фибрилщией лредсерШ. рекомендуется применение препарата ПРАДАКСА* в суточной дозе 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза в день). Терапия доята продаться пожизненно.
Побочное действие. Частые побочные аффекты (от 1/100 до 1/10 случаев} - анемия, носовое кровотечение, желудочио-ншечиые кровотечения, решали ые кровотечения, геморроидальные кровотечения, боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, нарушение функции печени, кмиый теморрагичеаий синдром, урогенитальюе кровотечения, гематурия. Перечень еахпобошазффешяпрейапсяшв инапрующ по меИшрлююму применению.
Особые утям. Риа развития кровотечений, Применеже препарата ПРАДАКСА*, также как и других антжоагулянтов, рекомендуется с осторожностью при состояния^ характеризуицкхся повышенным риском кровогечемй. Во время терапм цгепаратом ПРАДАКСА* возможно развитие кровотечений различной локализации. Снижете концентрация гемоглобин и/или гемапжрига в крови, сировоищагощееся шюкежем АД, яплетси основанием для поиска исюиика кровотечения. Лечение цгепаратом ПРАДАКСА* не требует контроля антшагулянтной активности. Тест для ощредеяенил ММ применяться не должен, поснимсуесть дашыеояожном завшенииуровня MHO. Для выявления чрезмерной аитикоагулянтной активности дабшатрана следует использовать тесты для определения тромбшоеого или экаринового вреиеш свертьвания. В случае, когда эти тесты не досгупш, следует использовать тест для определения АЧ1В. В исследовании RE-LY* у пациентов с фибрияяяциеЯ фвдеердй превышеше уровня АЧТВ в 2-3 раза выше краницы нормы перед цжемом очередной дозы препарата было ассоциировано с повышенные риском кровотечения. Полная информация цмнепняна ■ инструкцн во модщиисвму грменбнио.
150 мг 2 раза в день
Защита от инсульта, подтвержденная практикой5
А
cfl-H
ÜS
OS LOO
of*
Ю
>SCO
оэ ю SQ 00 С0|=
Д i
8 и
-Qi ■ I
хо
| |
ш
Таблица 1. Диагностические критерии ХБП*
Маркеры почечного повреждения (один или больше) Альбуминурия [скорость экскреции альбумина с мочой »30 мг/24 ч, отношение Ал/Кр мочи »30мг/г (»3 мг/ммоль)]
Изменения мочевого осадка
Канальцевая дисфункция
Гистологические изменения
Структурные изменения при визуализирующих методах исследования
Трансплантация почки в анамнезе
Снижение СКФ СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 (категории СКФ 3а-5)
Примечание. *Если они сохраняются более 3 мес; СКФ - скорость клубочковой фильтрации, Ал/Кр - отношение альбумин/креатинин.
Таблица 2. Классификация ХБП по уровню СКФ
Стадия Уровень СКФ (мл/мин/1,73 м2) Описание
С1 >90 Высокая или оптимальная*
С2 60-89 Незначительно сниженная*
С3а 45-59 Умеренно сниженная
С3б 30-44 Существенно сниженная
С4 15-29 Резко сниженная
С5 <15 Терминальная почечная недостаточность (Д/Т) * *
Примечание. *В отсутствии признаков повреждения почек категории СКФ С1 или С2 не удовлетворяют критериям ХБП; **Если пациент получает заместительную почечную терапию следует указывать ее вид - диализ (Д) и трансплантация (Т).
ИБС по риску осложнений [6]. Традиционно, пациентов с ХБП относят к группе высокого/очень высокого сердечно-сосудистого риска, поэтому пациенты с ХБП должны получать лечение по поводу карди-альной патологии в полном объеме в соответствии с национальными и международными рекомендациями, если нет противопоказаний. В то же время, при проведении любой терапии следует строго контролировать состояние больных и мониториро-вать СКФ [7, 8].
Взаимные риски и влияние на прогноз ХБП и ФП
Одной из самых распространенных клинических ассоциаций является увеличение частоты ФП среди пациентов с ХБП [9, 10]. Распространенность ФП увеличивается с 0,7% в общей популяции в возрасте до 60 лет, до 27% среди пациентов с ТПН и оказывает отрицательное влияние на долгосрочный прогноз пациентов с различными стадиями ХБП, а также обусловливает заметное увеличение частоты и продолжительности их госпитализаций [11-13]. Так, в известном исследовании Atherosclerosis Risk in Com-
munity (ARIC) было показано, что у пациентов со СКФ в различных интервалах: 60-89, 30-59 и 15-29 мл/мин/1,73 м2, соотношение риска развития ФП (в пределах 10-летнего периода наблюдения) составляет, соответственно: 1,3, 1,6 и 3,2 по сравнению с лицами с нормальной СКФ [14]. Крупное проспективное исследование, проведенное в японской популяции, включившее 235 518 человек, продемонстрировало, что, с одной стороны, наличие у больного признаков ХБП сопряжено с увеличением риска возникновения ФП, а с другой - наличие ФП значимо предрасполагает к развитию и прогрессирова-нию ХБП вплоть до ТПН [11].
Усиливая негативное влияние друг друга, сочетание ФП и ХБП приводит к еще большей частоте развития ишемического инсульта (ИИ), тромбоэмболии и смертности [15]. Тесная взаимосвязь между риском тромбоэмболии и ХБП среди пациентов с ФП было показана в нескольких крупных наблюдательных исследованиях. В исследовании ATRIA (AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation) авторы обнаружили, что протеинурия повышает риск тромбоэмболии на 54%, а прогрессирующее ухуд-
о
со
VH
Ж. О I—
гС
го
-О
.о.
Информация о препарате
ФАРМАКОДИНАМИКА
Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным пролекарством, не обладающим фармакологической активностью. После приема внутрь быстро всасывается и путем гидролиза, катализируемого эстера-зами, превращается в дабигатран. Дабигатран является активным, конкурентным, обратимым прямым ингибитором тромбина и оказывает действие в основном в плазме.
Так как тромбин (сериновая протеаза) превращает в процессе каскада коагуляции фибриноген в фибрин, то угнетение его активности препятствует образованию тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибрин-связывающий тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.
В экспериментальных исследованиях на различных моделях тромбоза in vivo и ex vivo подтверждено антитромботическое действие и антикоагу-лянтная активность дабигатрана после внутривенного введения и дабигатрана этексилата - после приема внутрь. Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет активированное ча-
ПРАДАКСА® (Берингер Ингельхайм Фарма) Дабигатрана этексилат Капсулы, 75 мг; 110 мг; 150 мг
стичное тромбопластиновое время, экариновое время свертывания и тромбиновое время.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
• Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций.
• Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий.
• Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.
• Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.
Разделы: Фармакодинамика, Фармакокинетика, Противопоказания, С осторожностью, Способ применения и дозы, Побочное действие, Передозировка, Взаимодействие с другими лекарственными средствами, Особые указания - см. в инструкции по медицинскому применению.
шение СКФ тесно связано с повышенным риском развития ИИ; также было показано, что у пациентов со СКФ <45 мл/мин/1,73 м2 риск возрастает на 39% по сравнению с лицами с нормальной СКФ [16]. В датском национальном когортном исследовании J.B.Olesen и соавт. было установлено, что у пациентов с ХБП и ФП значительно более высокий уровень развития ИИ, тромбоэмболии, кровотечения и смерти, по сравнению с теми, у кого нет ХБП [17].
При наличии у пациента ХБП абсолютное снижение СКФ более чем на 25 мл/мин/1,73 м2 или относительное снижение СКФ на 25% - более чем в два раза повышают риск ИИ, по сравнению с теми, у кого стабильная функция почек наблюдается в течение 6 мес. Недавние исследования показали, что СКФ может быть не только независимым, достоверным предиктором развития ИИ и смертности, но ХБП также приводит к более неблагоприятным клиническим исходам в постинсультном периоде, таким как увеличение неврологического дефицита и ухудшение функционального восстановления [18-20].
Важно помнить, что не только ХБП предрасполагает к развитию ФП, но и наличие ФП сопряжено с увеличением вероятности дальнейшего снижения СКФ и нарастания альбуминурии. Это может быть объяснено тем, что ФП всегда сочетается с ухудшением внутрипочечной гемодинамики, которая может еще в большей степени усугубляться при эмболии внутрипочечных артерий тромбами, источником которых является левое предсердие, а также, ФП сопряжена с активацией почечного фиброгене-за [21]. Таким образом, в дополнение к увеличению риска развития ИИ и тромбоэмболии, диагноз ФП, при уже существующей ХБП, является ФР раннего ухудшения функции почек и быстрого прогресси-рования в ТПН, что в свою очередь также ухудшает прогноз и приводит к увеличению риска развития инсульта и смертности.
Другим неблагоприятным аспектом сочетания у пациентов ХБП и ФП является повышенный риск внутричерепного или желудочно-кишечного кровотечения. В двух исследованиях: Роттердамском (Rotterdam Study) и японском CIRCS (Circulatory Risk in Communities Study) снижение почечной функции (СКФ <60 мл /мин/1,73 м2) привело к увеличению риска геморрагического инсульта у мужчин, с отношением риска 4,10 и 4,18, соответственно, соотношение риска геморрагического инсульта у женщин оказалось еще выше и превысило 7,00, также в обоих исследованиях было отмечено увеличение частоты желудочно-кишечных кровотечений [22, 23]. Таким образом, последовательное ухудшение функции почек, от начальных стадий ХБП к ТПН, соответственно, увеличивает риск развития внутричерепных и желудочно-кишечных кровотечений, а также общую смертность.
Учитывая, что риск развития ИИ и тромбоэмболии тесно переплетается с риском кровотечения у пациентов с ХБП (додиализный период) и ФП, то, возможно, они могут получить потенциально большее снижение абсолютного риска ИИ или системной тромбоэмболии в результате применения антикоагулянтов, польза от применения которых может превышать риск развития серьезных кровотечений [24, 25].
Применение антикоагулянтной терапии у пациентов с ХБП
Решение вопроса о лечении антикоагулянтами пациентов с ХБП, имеющих ФП, должно основываться на оценке риска тромбоэмболических осложнений
и риска кровотечения. Целесообразно использовать шкалу CHA2DS2-VASc для оценки риска инсульта и системных тромбоэмболий, а также шкалу HAS-BLED для оценки риска кровотечений [5, 9, 25].
Использование антагониста витамина К (АВК) варфарина
Результаты исследований BAFTA и WASPO, а также метаанализ L.V.Andersen свидетельствуют в пользу того, что у пожилых пациентов варфарин (при достижении целевого МНО 2-3) по эффективности заметно превосходит антитромбоцитарные средства, в частности аспирин, в профилактике ИИ, при этом, не увеличивая риск геморрагических осложнений. Однако также подчеркивается, что для эффективности варфарина необходим постоянный мониторинг, ключевым показателем которого является достижение величины МНО в пределах 2-3 [26-29].
Основные положения современных рекомендаций говорят, что варфарин может использоваться у пациентов с ХБП 1-4-й стадий, однако c большой осторожностью должен применяться у пациентов с ХБП 5-й стадии. Крупных многоцентровых клинических исследований эффективности варфарина у больных с ХБП 5 стадии и ФП нет, также нет и убедительных данных об эффективности и безопасности варфарина у больных, получающих лечение гемодиализом [5, 9, 25].
Новые пероральные антикоагулянты (НОАК)
НОАК имеют механизмы действия и свойства, отличающиеся от таковых у АВК, оказывают более быстрый и выраженный антикоагуляционный эф' ект [26, 30]. В группу НОАК входит прямой инги-итор тромбина - дабигатран и ингибиторы фактора Ха - ривароксабан, апиксабан, эдоксабан. НОАК не требуют регулярного мониторинга коагуляции, меньше взаимодействуют с пищей или другими лекарствами. В настоящее время основным их недостатком по сравнению с АВК является высокая стоимость. Однако имеются данные в пользу экономической эффективности НОАК для пациентов с ФП высокого риска за счет снижения числа осложнений, госпитализаций и отсутствия необходимости мониторинга МНО [30]. Дабигатран, ривароксабан и апиксабан в настоящее время доступны к клиническому применению в США, Европе и России. Все они, по меньшей мере, не уступают варфарину в профилактике ИИ и системной эмболии. Лечение любым НОАК в исследованиях сопровождалось выраженным снижением частоты внутричерепного кровоизлияния по сравнению с варфарином [26, 30].
Согласно современным клиническим рекомендациям, данных об эффективности и безопасности да-бигатрана, ривароксабана и апиксабана у пациентов с ТПН, получающих лечение гемодиализом нет, следовательно, они не могут быть рекомендованы у этой категории больных. Дабигатран не ^пользуется при СКФ <30 мл/мин/1,73 м2, ривароксабан не ^пользуется при СКФ <15 мл/мин/1,73 м2, при СКФ от 15 до 49 мл/мин/1,73 м2 доза составляет 15 мг 1 раз в сутки. Апиксабан не ^пользуется при СКФ <25 мл/мин/1,73 м2, при креатинине сыворотки >133 мкмоль/л доза составляет 2,5 мг 2 раза в сутки. Однако выпущенные в 2014 г. рекомендации AHA/ACC/HRS (объединенные рекомендации американских кардиологического колледжа и ассоциации сердца) отметили возможность назначения при неклапанной форме ФП и тяжелых нарушениях функции почек (ХБП 4-й стадии) ривароксабана в
о
г-С
го
-О
•н
.CP
о
PQ т-н
s о
I—
rC
ro
-O
.CP
дозе 15 мг 1 раз в сутки и дабигатрана в дозе 75 мг 2 раза в день [25, 30, 32].
Рассматривая вопросы выбора между различными НОАК, следует подчеркнуть, что поскольку прямые сравнительные исследования отсутствуют, приходится опираться на непрямое сравнение препаратов и результаты исследований, полученные к настоящему времени в реальной клинической практике.
Так, в одном из недавно проведенных анализов S.Schneeweiss и соавт, для того чтобы «уравнять» не вполне сопоставимые популяции пациентов из крупнейших исследований RE-LY, ROCKET-AF и ARISTOTLE, изучавших эффективность дабигатра-на, ривароксабана и апиксабана, соответственно, решили сравнить только тех пациентов, которые имели 3 и более баллов по шкале CHADS2. Сравнение НОАК по эффективности у пациентов, имеющих 3 и более баллов по шкале CHADS2, позволило выявить значимо большую эффективность апиксабана и дабигатрана (150 мг/сут), по сравнению с рива-роксабаном [31]. Однако, несмотря на то, что рандомизированные клинические исследования являются «золотым стандартом» доказательной медицины и характеризуются в высшей степени контролируемыми условиями (с заранее оговоренными характеристиками пациентов и длительностью наблюдения, обычно ограниченной), данные повседневной клинической практики всегда охватывают более широкий спектр пациентов с различной сопутствующей патологией. Опыт применения в реальной клинической практике может дать дополнительную очень полезную информацию о профилях эффективности и безопасности препаратов в том виде, в котором они применяются в реальности (включая ошибки в лечении и возможные пропуски приема лекарства), позволяя выяснить, можно ли при повседневном использовании препарата наблюдать те же результаты, которые были описаны в «классических» рандомизированных клинических исследованиях. С момента окончания исследования RE-LY были проанализированы данные более чем 200 000 пациентов с целью оценки безопасности и эффективности дабигатрана в реальной клинической практике. На настоящий момент клинический опыт применения дабигатрана превышает опыт назначения любого другого НОАК и имеет важное подтверждение того, что клинический профиль препарата соответствует ожиданиям, в том числе в группах наиболее тяжелых пациентов с ХБП [32-35].
Опубликованный в июне 2015 г. субанализ исследования RE-LY, посвященный оценке изменений почечной функции у пациентов с ФП, показал значимость негативного влияния использования АВК (варфарина) и длительного интервала времени нахождения пациента вне целевых значений МНО на ухудшение показателей СКФ и прогрессии ХБП [37]. Для обеих дозировок дабигатрана, использовавшихся в исследовании RE-LY (110 и 150 мг 2 раза в сутки) было показано достоверно меньшее влияние на снижение СКФ, а самое значительное преимущество дабигатрана, в сравнении с варфарином, отмечалось к 30-му месяцу наблюдения в подгруппе пациентов с умеренным нарушением функции почек (50-80 мл/мин) с разницей >2 мл/мин (р<0,0001) для обеих дозировок. Также было отмечено достоверно меньшее снижение функции почек у пациентов с сахарным диабетом, получающих дабигатран 150 мг 2 раза в сутки в сравнении с варфарином.
Таким образом, необходимо подчеркнуть, что основываясь на результатах крупных рандомизиро-
ванных клинических исследований, можно утверждать, что НОАК предпочтительнее варфарина для подавляющего большинства пациентов с неклапанной ФП, так как обеспечивают лучшую эффективность, безопасность и удобство лечения, по сравнению с варфарином. При выборе антикоагулянтной терапии следует учитывать согласованное мнение экспертов, представленное в текстах действующих Европейских и Российских рекомендаций по лечению ФП. Однако учет новых данных, полученных в результате оценки проведенных крупных исследований или длительного применения в условиях реальной повседневной клинической практики, как это описано среди НОАК пока только для дабигат-рана, может дать врачам ценную информацию и знания, которые помогают при лечении пациентов.
Литература
1. Ronco C., McCullough P., Anker S. Cardio-renal syndromes: report from the consensus conference of the Acute Dialysis Quality Initiative. Eur Heart J. 2010; 31: 703-711.
2. Sarnak M.J., Levey A.S., Schoolwerth A.C. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Hypertension. 2003; 42: 1050-65.
3. Segura J., Garcia-Donair J., Praga M. Chronic kidney disease as a situation of high added risk in hypertensive patients J Am Soc Nephrol. 2006; 17: Suppl 2: 136-40.
4. Go A.S., Chertow G.M., Fan D. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med. 2004; 351: 1296-1305.
5. Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардио-нефропротекции. Российский кардиологический журнал. 2014; 8 (112): 7-37. / Serdechno-sosudistyj risk i hronicheskaja bolezn' pochek: strategii kardio-nefroprotekcii. Rossijskij kardiologicheskij zhurnal. 2014; 8 (112): 7-37. [in Russian]
6. WHO-FIC Network at the annual meeting in Trieste, October 2007. http://www.who.int/classifications/icd/ICD-10%20Upda-tes%202007.pdf
7. Matsushita K., van der Velde M., Astor B.C. Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis. Lancet. 2010; 375 (9731): 2073-81.
8. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Lipid Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2013; 3: 1-305.
9. Смирнов А.В., Шилов Е.М., Добронравов В.А., Каюков И.Г., Бобкова И.Н., Швецов М.Ю., Цыгин А.Н., Шутов А.М. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. Нефрология. 2012; 16: 1: 89-115 / Smirnov A.V., Shilov E.M., Dobronravov V.A., Kajukov I.G., Bobkova I.N., Shvecov M.Ju., Cygin A.N., Shutov A.M. Nacional'nye rekomendacii. Hronicheskaja bolezn' pochek: osnovnye principy skrininga, diagnostiki, profilakti-ki i podhody k lecheniju. Nefrologija. 2012; 16: 1: 89-115. [in Russian]
10. Watanabe H., Watanabe T., Sasaki S. Close bidirectional relationship between chronic kidney disease and atrial fibrillation: the Niiga-ta preventive medicine study. Am Heart J. 2009; 158 (4): 629-636.
11. Iguchi Y, Kimura K., Kobayashi K. Relation of atrial fibrillation to glomerular filtration rate. Am. J. Cardiol. 2008; 102 (8): 1056-1059.
12. Tsagalis G., Bakirtzi N., Manios E., Chouliaras I., Papagiannidou P., Stamellou E., Akrivos T., Makris F., Psimenou E., Koutroubas G., Xi-nos K., Vemmos K. Atrial fibrillation in chronic hemodialysis patients: prevalence, types, predictors, and treatment practices in Greece. Artif Organs. 2011 Oct; 35: 916-922.
13. Alonso A., Lopez F.L., Matsushita K., Loehr L.R., Agarwal S.K., Chen L.Y, Soliman E.Z., Astor B.C., Coresh J. Chronic kidney disease is
>-
о о
о
сс <
<-J
о о
О.
<
associated with the incidence of atrial fibrillation: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Circulation. 2011 Jun 28; 123 (25): 2946-53.
14. Zimmerman D., Sood M.M., Rigatto C., Holden R.M., Hiremath S., Clase C.M. Systematic review and meta-analysis of incidence, prevalence and outcomes of atrial fibrillation in patients on dialysis. Nephrol Dial Transplant. 2012; 27: 3816-22.
15. Go A.S., Fang M.C., Udaltsova N., Chang Y, Pomernacki N.K., Bo-rowsky L., Singer D.E.; ATRIA Study Investigators. Impact of protei-nuria and glomerular filtration rate on risk of thromboembolism in atrial fibrillation: the anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation (ATRIA) study. Circulation. 2009; 119: 1363-9.
16. Olesen J.B., Lip G.Y, Kamper A.L. Stroke and bleeding in atrial fibrillation with chronic kidney disease. N Engl J Med. 2012 Aug 16; 367 (7): 625-35.
17. Tsagalis G., Akrivos T., Alevizaki M., Manios E., Stamatellopoulos K., Laggouranis A., Vemmos K.N. Renal dysfunction in acute stroke: an independent predictor of long-term all combined vascular events and overall mortality. Nephrol Dial Transplant. 2009; 24: 194-200.
18. Kumai Y, Kamouchi M., Hata J., Ago T., Kitayama J., Nakane H., Su-gimori H., Kitazono T.; FSR Investigators. Proteinuria and clinical outcomes after ischemic stroke. Neurology. 2012; 78: 1909-15.
19. Yahalom G., Schwartz R., Schwammenthal Y, Merzeliak O., Toashi M., Orion D., Sela B.A., Tanne D. Chronic kidney disease and clinical outcome in patients with acute stroke. Stroke. 2009; 40: 1296-303.
20. Bukowska A., Lendeckel U., Krohn A. Atrial fibrillation down-regulates renal neutral endopeptidase expression and induces profibrotic pathways in the kidney. Europace. 2008; 10 (10): 1212-1217.
21. Bos M.J., Koudstaal P.J., Hofman A., Breteler M.M. Decreased glo-merular filtration rate is a risk factor for hemorrhagic but not for isc-hemic stroke: the Rotterdam Study. Stroke. 2007; 38: 3127-32.
22. Shimizu Y, Maeda K., Imano H., Ohira T., Kitamura A., Kiyama M., Okada T., Ishikawa Y, Shimamoto T., Yamagishi K., Tanigawa T., Iso H. Chronic kidneydisease and drinking status in relation to risks of stroke and its subtypes: the Circulatory Risk in Communities Study (CIRCS). Stroke. 2011; 42: 2531-7.
23. Apostolakis S., Lane D.A., Buller H., Lip G.Y Comparison of the CHADS2, CHA2DS2-VASc and HAS-BLED scores for the prediction of clinically relevant bleeding in anticoagulated patients with atrial fibrillation: The AMADEUS trial. Thromb Haemost. 2013 Oct 31; 110 (5): 1074-9.
24. Friberg L., Rosenqvist M., Lip G.Y Evaluation of risk stratification schemes for ischaemic stroke and bleeding in 182 678 patients with atrial fibrillation: the Swedish Atrial Fibrillation cohort study. Eur Heart J. 2012; 33: 1500-10.
25. Сулимов В.А., Голицын С.П., Панченко Е.П., Попов С.В., Ревиш-вили А.Ш., Шубик Ю.В.. Явелов И.С. Национальные рекомендации. Диагностика и лечение фибрилляций предсердий. Российский кардиологический журнал. 2013; 4 (102): приложение 3 / Sulimov V.A., Golicyn S.P., Panchenko E.P., Popov S.V., Revishvi-li A.Sh., Shubik Ju.V.. Javelov I.S. Nacional'nye rekomendacii. Diag-nostika i lechenie fibrilljacij predserdij. Rossijskij kardiologicheskij zhurnal. 2013; 4 (102): prilozhenie 3. [in Russian]
26. Heidbuchel H., Verhamme P., Alings M. et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2013; 15 (5): 625-51.
27. Mant J., Hobbs F.D., Fletcher K. et al.; BAFTA investigators; Midland Research Practices Network (MidReC). Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial. Lancet. 2007; 370 (9586): 493-503.
28. Rash A., Downes T., Portner R. et al. A randomised controlled trial of warfarin versus aspirin for stroke prevention in octogenarians with atrial fibrillation (WASPO). Age Ageing. 2007; 36(2): 151-156.
29. Andersen L.V., Vestergaard P., Deichgraeber P. et al. Warfarin for the prevention of systemic embolism in patients with non-valvular atrial fibrillation: a meta-analysis. Heart. 2008; 94 (12): 1607-1613.
30. Harrington A.R., Armstrong E.P., Nolan P.E. Jr., Malone D.C. Cost-effectiveness of apixaban, dabigatran, rivaroxaban, and warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation. Stroke. 2013; 44: 1676-1681.
31. Schneeweiss S., Gagne J.J., Patrick A.R., Choudkhry N.K., Avorn J. Comparative efficacy and safety of new oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Cardiovasc Qual Outcomes. 2012; 5 (4): 480-86.
32. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. AHA/ACC/HRS 2014; January: 124.
33. Graham at al. Cardiovascular, bleeding and mortality risks in elderly Medicare patients treated with dabigatran or warfarin for nonvalvu-lar atrial fibrillation. Circulation. 2015; 131: 157-64.
34. Seeger at al. Safety and effectiveness of dabigatran relative to warfarin in routine care. Circulation. 2014; 130: A16227.
35. Villines at al. The comparative safety and effectiveness of the oral anticoagulant (OAC) dabigatran versus warfarin utilized in a large healthcare system in non-valvular atrial fibrillation (NVAF) patients. Circulation. 2014; 130: A18353.
36. B^m M. at al. Changes in Renal Function in Patients With Atrial Fibrillation. An Analysis From the RE-LY Trial. Journal of American College of Cardiology. 2015; 65: 23: 2482-93.
Сведения об авторе:
Шишкова В.Н. - к.м.н., старший научный сотрудник ГУ Центр патологии речи и нейрореабилитации, Москва
О
гС
го
-О
•н
.а.
