CC BY
64
о
АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ПРИМЕНЕНИЯ НОАК ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИНСУЛЬТА У ПАЦИЕНТОВ С ФИБРИЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ
НОВЫЕ ПЕРОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ У БОЛЬНЫХ НЕКЛАПАННОЙ ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК
Е.П. ПАНЧЕНКО, д.м.н., профессор
Институт кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ РФ
Хроническую болезнь почек (ХБП) находят примерно у 10% взрослого населения, а ее наличие ассоциируется с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая и фибрилляцию предсердий (ФП). Результаты длительного наблюдения за больными с почечной недостаточностью обнаружили отчетливую связь между степенью почечной недостаточности и риском развития ФП. По данным результатов исследования ARIC [1], относительный риск развития ФП у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) 15-29 мл/мин составляет 3,2 (95% ДИ 2,0-5,0), а у больных с нормальной СКФ 1,3 (95% ДИ 1,1-1,6), р < 0,0001. Снижение СКФ является независимым предиктором развития ФП. Механизмы взаимосвязи почечной недостаточности и риском развития ФП до конца не ясны.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: пероральные антикоагулянты, дабигатрана этаксилат, ривароксабан, апиксабан, неклапанная фибрилляция предсердий, хроническая болезнь почек
Частота выявления ФП и ХБП увеличивается с возрастом, поэтому у пожилых больных эти две патологии встречаются особенно часто. Возможно, что отмечающаяся при ХБП артериальная гипертония, перегрузка жидкостью и патологическая активация ренин-ангиотензин-альдостеро-новой системы могут способствовать развитию очагов фиброза в миокарде и быть причиной развития ФП. Установлено, что риск инсульта у больных ФП возрастает по мере снижения СКФ, анализ 10 908 больных с ФП [2] показал, что ОР инсульта у больных со СКФ менее 45 мл/мин составил 4,2 на 100 че-ловеко/лет.
Несмотря на высокий риск инсульта, большинство больных ФП и ХБП не получают антагонистов витамина К, что связано с опасе-
нием возникновения геморрагических осложнений. Несмотря на то что варфарин не имеет почечного пути выведения, во многих исследованиях установлена взаимосвязь частоты кровотечений, возникающих при его назначении, с клиренсом креатинина [3]. Новые пероральные антикоагулянты (НПАКГ): дабигатрана этаксилат, ривароксабан и апиксабан, появившиеся в течение последних лет, продемонстрировали лучший при сравнении с варфарином профиль безопасности в отношении внутричерепных кровотечений и как минимум не худшую эффективность в отношении профилактики ИИ и ТЭ и тенденцию к снижению общей смертности.
Особенностью НПАКГ является наличие у них почечного пути выведения. У дабигатра-
на почечный путь выведения достигает 80%, у ривароксабана 35%, у апиксабана 25%. Очевидно, что у больных ХБП период полужизни НПАКГ в крови может удлиняться и потенциально приводить к увеличению числа кровотечений. Следует подчеркнуть, что в исследования с НПАКГ не включались пациенты с КлКр <25-30 мл/мин (ХБП IV-V стадий), и нам ничего не известно об их эффективности и безопасности у данной категории больных. Однако в исследованиях с НПАКГ оказалось достаточно больных с умеренной почечной недостаточностью (ХБП III стадии).
В исследовании с дабигатраном — RELY [4] снижение клиренса креатинина с величины «>80 мл/мин» до «<50 мл/мин» вне зависимости от антикоагулянтной терапии ассоциировалось с увеличением частоты ИИ и ТЭ, крупных кровотечений и смертности за год соответственно: 0,88 и 2,16%; 1,98 и 5,48%; 2,25 и 7,13%. Дабигатран 110 мг у больных с сохраненной функцией почек имел преимущество перед варфарином в отношении крупных кровотечений, но при снижении КлКр менее 50 мл/мин оно исчезало. В отношении снижения риска инсульта и тромбо-эмболий эффекты дабигатрана 150 мг в сравнении с варфарином у больных сКлКр 30-49 мл/мин сохранялись при отсутствии увеличения крупных кровотечений. Частота ИИ/ТЭ, а также крупных кровотечений в группе дабигатрана 110 мг не отличалась от группы варфарина.
С апиксабаном у больных неклапанной ФП было выполнено два исследования: ARISTOTLE (сравнение апиксабана и варфарина) и AVERROES (сравнение апиксабана и аспирина у больных с невозможностью приема АВК).
В исследовании ARISTOTLE [5] по условию протокола дозу апиксабана снижали с 5 мг х 2 раза в день до 2,5 мг х 2 раза в день при на-
личии как минимум двух причин: креатини-на сыворотки >133 ммоль/л, возраста >80лет и массы тела £60 кг. Нижней границей КлКр как критерия исключения была величина <25 мл/мин. Анализ 3017 больных с КлКр 25-50 мл/мин обнаружил преимущества апиксабана перед варфарином в отношении частоты ИИ/ТЭ соответственно: 2,11 и 2,67% (0,79, 95% ДИ 0,55-1,14) и крупных кровотечений соответственно: 3,21 и 6,44% (0,50, 95% ДИ 0,38-0,66).
В исследовании AVERROES [6] оказалось 1697 больных с ХБП III стадии. Субанализ этих пациентов подтвердил преимущества апиксабана по сравнению с аспирином: снижение относительного риска ИИ/ТЭ в группе апиксабана составило 68%, при этом частота крупных кровотечений в группе апиксабана не отличалась от группы аспирина (2,5 и 2,2% в год).
Ривароксабан был сравнен с варфарином (МНО 2,0-3,0) у 14 264 больных с неклапанной ФП в исследовании ROCKET-AF [7]. Принимая во внимание частичный (35%) почечный путь выведения препарата, в исследование не включали больных со СКФ <30 мл/мин, а у больных со СКФ 30-49 мл/мин доза ривароксабана уменьшалась с 20 до 15 мг в сутки. Дизайн исследования был максимально приближен к реальной клинической практике, именно поэтому пациенты, вошедшие в исследование, имели достаточно высокий риск инсульта и тромбоэмболий (сумма баллов по шкале CHADS2 составила 3,5 балла, а 55% больных переносили в прошлом инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА). Ривароксабан не отличался от варфарина в отношении профилактики ИИ/ТИА и был лучше варфарина при анализе больных в период активного лечения. Частота кровотечений на ривароксабане в целом оказалась сравнима с варфарином, од-
нако ривароксабан имел преимущества в отношении внутричерепных и фатальных кровотечений.
По условиям протокола больные с клиренсом креатинина (КлКр) менее 30 мл/мин в исследование изначально не включались, однако оставались в нем, если происходило снижение в ходе исследования. У больных с КлКр от 30 до 49 мл/мин доза ривароксабана уменьшалась до 15 мг. Подобных больных с умеренной почечной недостаточностью в исследовании оказалось 20,7%.
Эффективность и безопасность уменьшенной дозы ривароксабана (15 мг) у больных с умеренной почечной недостаточностью в сравнении варфарином была изучена в специальном заранее запланированном субанализе исследования ROCKET AF [8], включившем 2950 больных ФП с КлКр 30-49 мл/мин. Целью этого анализа было сравнить эффективность и безопасность уменьшенной дозы ривароксабана у больных ФП с КлКр 30-49 мл/мин с больными ФП, имевшими КлКр более 50 мл/мин и принимавшими стандартную дозу ривароксабана в 20 мг.
Уменьшение дозы ривароксабана у больных ФП с КлКр от 30 до 49 мл/мин было вызвано тем, что назначение дозы 20 мг у данной категории пациентов вызывало повышение концентрации препарата в сыворотке крови на 23-30%.
Результаты данного анализа подтвердили известные данные о том, что по мере снижения функции почек нарастает тяжесть пациентов ФП. Пациенты с ФП и умеренной почечной недостаточностью оказались старше больных с сохраненной функцией почек (79 лет против 71 года), имели большую сумму баллов по шкале CHADS2 (3,7 против 3,4 балла), у них чаще встречалась хроническая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в анамнезе и атеросклеротическое поражение
периферических артерий, а индекс массы тела был меньше (25 против 29 кг/м2).
Частота первичной конечной точки (инсульт и тромбоэмболия) у больных с КлКр от 30 до 49 мл/мин оказалась выше, чем у пациентов с сохраненной функцией почек, в группах ривароксабан/варфарин соответственно: 2,32/2,77; ОР 0,84 (95% ДИ 0,57-1,23) и 1,57/2,0; ОР 0,78 (95% ДИ 0,63-0,98), значение р для отсутствия взаимодействия 0,76. Перечисленные выше исходы не противоречат основным результатам исследования ROCKET AF, в котором частота первичной конечной точки в группе ривароксабана составила 1,71% в год, а в группе варфарина 2,15% в год. Анализ различных модификаций тром-ботических исходов, включивший инсульт, тромбоэмболию, ИМ и сосудистую смерть, также не обнаружил достоверных различий в группах больных с КлКр менее и более 50 мл/мин. Иными словами, снижение дозы ри-вароксабана до 15 мг в сутки у больных ФП и КлКр от 30 до 49 мл/мин не сказывалось на эффективности профилактики инсультов и тромбоэмболий.
Как и следовало ожидать, кровотечений у больных ФП и КлКр от 30 до 49 мл/мин оказалось больше, чем у пациентов с сохраненной функцией почек вне зависимости от принимаемого антикоагулянта. Частота крупных кровотечений в группах риварокса-бан/варфарин соответственно составила: 4,49/4,70; ОР 0,95 (95% ДИ 0,72-1,26) и 3,39/3,17; ОР 1,07 (95% ДИ 0,91-1,26), значение р для отсутствия взаимодействия 0,48. Следует особо подчеркнуть, что увеличения кровотечений у больных, принимавших обе дозы ривароксабана, по сравнению с больными, принимавшими варфарин, не было. Более того, у больных с КлКр от 30 до 49 мл/мин, принимавших 15 мг ривароксабана, реже встречались критические кровотечения
в различные органы и фатальные кровотечения. Анализ кровотечений по локализации выявил большую частоту ЖКТ кровотечений в группе ривароксабана у больных с клиренсом менее 50 мл/мин. Преимущества в отношении геморрагического инсульта в группе ривароксабана обнаружены только у больных с сохраненной функцией почек ОР 0,58 (95% ДИ 0,36-0,94). У пациентов с КлКр от 30 до 49 мл/мин снижения риска геморрагического инсульта в группе ривароксабана обнаружено не было ОР 0,58 (95% ДИ 0,23-1,47).
Данный анализ подтвердил данные о том, что больные с ФП и ХПН имеют повышенный риск инсультов и тромбоэмболий вне зависимости от принимаемого антикоагулянта, кроме того, эта категория больных имеет повышенный риск кровотечений. Анализ эффективности и безопасности в подгруппах больных ФП, сформированных на основе функции почек, не обнаружил различий с основными результатами исследования ROCKET AF. Уменьшение дозы ривароксабана до 15 мг в сутки у больных с умеренной почечной недостаточностью не привело к снижению эффективности препарата, не способствовало увеличению кровотечений и даже уменьшало фатальные кровотечения.
В соответствии с данными многих регистров больные с ФП и ХПН, с одной стороны, имеют наиболее высокий риск инсульта, а с другой — реже других пациентов с ФП получают антикоагулянты, в связи с этим результаты анализа эффективности и безопасности ривароксабана в дозе 15 мг у больных с умеренной почечной недостаточностью имеют большое практическое значение, т. к. расширяют возможности антикоагулянтной терапии у данной категории больных. Удобен также и однократный прием препарата.
Стоит упомянуть о результатах двух мета-анализов, в которых эффективность и безо-
пасность НПАКГ была проанализирована в зависимости от функции почек. В первом, Nielsen и соавт., 2014 [9], были проанализированы почти 73 000 пациентов ФП (5 рандомизированных исследований). Оказалось, что преимущества НПАКГ перед АВК у больных ФП и ХБП незначительны как по ишеми-ческим, так и по геморрагическим исходам, а кровотечения не зависели от величины клиренса. Сравнение (непрямое) НПАКГ между собой не обнаружило существенных преимуществ.
В метаанализе Lega и соавт., 2014 [10], в котором оказалось 12 272 больных со СКФ менее 50 мл в минуту, были найдены преимущества апиксабана и ривароксабана по сравнению с АВК в отношении крупных кровотечений, снижение относительного риска составило 39°% (95°% ДИ 0,51-0,74). Риск кровотечений у пациентов, получавших дабигатран (почечный путь выведения — 80%), не отличался от риска кровотечений на варфарине. Авторам удалось найти прямую линейную зависимость между риском кровотечений и величиной почечной экскреции НПАКГ.
В этой связи следует упомянуть субанализ 9183 больных ФП [11] из исследования RELY, которым была измерена концентрация даби-гатрана в крови. Данный анализ обнаружил зависимость ишемических и геморрагических исходов от концентрации препарата в плазме крови. Связь концентрации дабигат-рана с исходами больных ФП определялась двумя факторами: возрастом больных и функцией почек. Авторы делают вывод о том, что функция почек является определяющим фактором в содержании дабигатрана в плазме.
В практических рекомендациях Европейской ассоциации аритмологов 2013 г. [12] указано, что НПАКГ представляются резонным выбором у больных легкой и умерен-
ной почечной недостаточностью. Одинаковое с варфарином отношение польза/риск было обнаружено при использовании уменьшенной дозы ривароксабана в 15 мг у пациентов с КлКр <50 мл/мин. Апиксабан в целом оказался безопаснее варфарина в отношении крупных кровотечений, а кроме того, увеличение кровотечений по мере снижения почечной функции было существенно меньше, чем у варфарина. При этом необходимо учесть, что у больных с КлКр <50 мл/мин в 24% случаях доза апиксабана была уменьшена и составляла 2,5 мг х 2 раза (по условиям протокола такая доза предписывалась больным с креатинином сыворотки более 133 мкмоль/л в сочетании с возрастом более 80 лет или массой тела менее 60 кг). Эксперты считают, что у больных с Ш-^ стадиями почечной недостаточности дабигатран из соображений безопасности не является препаратом первой линии, хотя, с другой стороны, специальный анализ [13] соотношения польза/риск у дабигатрана и варфарина в зависимости от функции почек
не обнаружил каких-либо различий. При назначении НПАКГ больным с КлКр <50 мл/мин дозу ривароксабана следует снизить до 15 мг в день, а апиксабана — до 2,5 мг х 2 раза в день [14].
Всем больным, получающим НПАКГ, рекомендовано один раз в год контролировать функцию почек, а при снижении СКФ менее 60 мл/мин эту процедуру следует выполнять каждые 6 месяцев.
В России разрешено применять апиксабан и ривароксабан у больных со СКФ 15-29 мл/мин, а дабигатран — только при СКФ >30 мл/мин, но следует еще раз подчеркнуть, что ни у одного перорального антикоагулянта эффективность и безопасность не изучена у больных со СКФ 15-29 мл/мин и, следовательно, неизвестна. Наличие сопутствующей ХБП у больных неклапанной ФП является одновременно фактором риска инсульта и кровотечений, и это обстоятельство следует иметь в виду при назначении лечения любым пероральным антикоагулянтом.
ИСТОЧНИКИ
1. Alonso et al. Chronic kidney disease is associated with the incidence of atrial fibrillation. The Atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. Circulation, 2011. 123: 2946-2953.
2. Go et al. Impact of proteinuria and glomerular filtration rate on risk of thromboembolism in AF. Circulation, 2009. 119: 1363-1369.
3. Reinecke et al. Dilemmas in the management of atrial fibrillation in chronic kidney disease. J Am SocNephrol, 2009. 20: 705-711.
4. Ziad Hijazi et al. Efficacy and Safety of Dabigatran Compared With Warfarin in Relation to Baseline Renal Function in Patients With Atrial Fibrillation. Circulation, 2014. 129: 961-970.
5. Hohnloser SH, Hijazi Z, Thomas L, Alexander JH, Amerena J, Hanna M, Keltai M, Lanas F, Lopes RD, Lopez-Sendon J, Granger CB, Wallentin L. Eur Heart J. 2012. 33(22): 2821-30.
6. Connolly SJ et al. for the AVERROES Steering Committee and investigetors. Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011. 364: 806-817.
►
7. Patel et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation N Engl J Med. 2011. 365(10): 883-891.
8. K. Fox et al. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. Eur Heart J, 2011. doi:10.1093/eurheartj/ehr342
9. Nielsen PB et al. Renal function and non-vitamin K oral anticoagulation in comparison with warfarin on safety and efficacy outcomes in atrial fibrillation patients: a systemic review and meta-regression analysis. Clin Res Cardiol, 2014. DOI 10.1007/s00392-014-0797-9.
10. Lega JC et al. Consistency of safety profileof new oral anticoagulants inpatients with renal failure. Thromb Haemost, 2014. 12(3): 337-43.
11. P. A. Reilly et al. The effect of dabigatran plasma concentration and patients characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients. JACC, 2014. 63(4): 321-8.
12. H. Heidbuchel et al. European Heart Rhythm Association bPractical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2013. 15: 625-51.
13. Eikelboom JW et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation an analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy (RELY) trial. Circulation, 2011. 123: 2363-72.
14. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ Российский кардиологический журнал, 2013. 4(102), приложение 3.
