CC BY
13nopiBHHHO з И величиною в фол^лярну фазу МЦ; товщина правого яечника у дiвчат екто-мезоморфного соматотипу статистично значуще (р<0,05) ме-нша в люте!нову фазу МЦ порiвняно з !! величиною в фолшулярну фазу МЦ; об 'ем правого яечника у дiвчат загально!' групи i рiзних соматотитв статистично значуще (р<0,05-0,001) бшьший в люте!нову фазу МЦ порiвняно з його величиною в фол^ля-рну фазу МЦ; товщина лгвого яечника у дiвчат загально! групи i рiзних соматотипiв статистично значуще (р<0,05-0,01) бiльша в люте!нову фазу МЦ по-рiвняно з И величиною в фол^лярну фазу МЦ; об 'ем лгвого яечника у дiвчат загально! групи i мезоморфного соматотипу статистично значуще (р<0,05-0,001) бiльший, а у дiвчат екто-мезоморфного соматотипу - мае тенденщю (р=0,063) до бшь-ших значень в люте!нову фазу МЦ порiвняно з його величиною в фол^лярну фазу МЦ. Результати даного дослiдження важливо враховувати для дiагностики первинно! дисменоре! у дiвчат пубертатного вiку для подальшого зниження розвитку ускладнень та клшчних проявiв у репродуктивному вiцi.
Лггература
1. Маркевич Б.О. Дискримiнантнi моделi мо-жливостi виникнення первинно! дисменорея у дiв-чат 14-18 рошв в залежностi ввд особливостей роз-мiрiв тiла або сонографiчних параметрiв матки i яе-чник1в та гормонального фону в рiзнi фази менструального циклу// «Biomedical and biosocial anthropology», № 28, - 2017. - С. 59-63.
2. Г. В. Чайка, Б. О. Маркевич, О. М. Кучеренко. Сучасш погляди на етюлогш первинно! аме-
норе! (огляд лиератури) //Актуальш питания педiа-трii, акушерства та пнекологи. №2 2, - 2015. - С. 183186.
3. Г. В. Чайка, Б. О. Маркевич. Особливосп статевого розвитку у дiвчат пубертатного вшу рiз-них соматотитв, хворих на первинну дисменорею //"Вюник Вiнницького нацiонального медичного ушверситету" Т.22, -№1, -2018. - С. 33-38.
4. Чайка, Г. В. Конституцюнальш закономiр-ностi становлення жшочо! статево! системи у практично здорових оаб пiдлiткового та юнацького вiку. (Дис. д. мед. наук). Вшницький нацiональний унiверситет iм. М. I. Пирогова, Вiнниця. -2011. - 501 с.
5. Чайка, Г. В. Медична "норма" та обгрунту-вання необхiдностi розробки нормативних морфо-функцюналь- них показникiв репродуктивного здо-ров'я дiвчат пiдлiткiв на рiзних етапах статевого до-зрiвання. //Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения. 2008. - Т.144 (IV), - С. 247351.
6. Дисменорея та ендометрюз у шдлитав. По-гляд комггету експертiв Американського коледжу акушерiв i гiнекологiв // Здоровье женщины. - 2019. - № 2. - С. 122-128.
7. Галич С. Р. Дисменорея: патогенез, клиника, лечение // Здоровье женщины. - 2014. - № 4. -С. 13-20.
8. Ю. В. Цисар, О. А. Андаець. Цитошновий статус дiвчат-пiдлiткiв хворих на пубертатш мено-рраги, асоцшоваш з патолопею щитоподiбноi за-лози // Клiнiчна та експериментальна патолопя. -2013. - Т. 12, № 2. - С. 185-187.
ФЕРМЕНТНЫЕ БИОМАРКЕРЫ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Палий М.И.
Национальный Институт рака, Киев, Украина
Ливенцова Е.В.
Донецкий национальный медицинский университет, Лиман, Украина
Синяченко О.В.
Донецкий национальный медицинский университет, Лиман, Украина
Ермолаева М.В.
Донецкий национальный медицинский университет, Лиман, Украина
Столярова О.Ю. Национальный Институт рака, Киев, Украина
ENZYMED BIOMARKERS OF PROSTATE CANCER
Paliy M.
National Cancer Institute, Kyiv, Ukraine Liventsova K.
Donetsk National Medical University, Lyman, Ukraine
Syniachenko O.
Donetsk National Medical University, Lyman, Ukraine
Iermolaieva M.
Donetsk National Medical University, Lyman, Ukraine
Stoliarova O.
National Cancer Institute, Kyiv, Ukraine
АННОТАЦИЯ
Цель: при разных вариантах рака предстательной железы (РПЖ) определить в крови исходные уровни ферментных опухолевых маркеров (кислой простатической фосфатазы - APP, щелочной фосфатазы - AP, гликозилгидролазы - GH), оценить их клинико-прогностическую значимость. Повышение уровня изученных маркеров наблюдается в крови 100-76% от числа больных, что зависит от распространенности, размеров, локализации, стадии и степени дифференциации опухолевого процесса, характера его метастазирова-ния в лимфатические узлы, отдаленные органы и скелет, определяет осложнения проводимой радиотерапии, а параметры активности АР и АРР обладают прогностической значимостью. Особенности медицинской технологии проведения радиотерапии у больных РПЖ оказывают влияние на интегральные изменения маркеров опухолевого процесса, в частности, на восстановление показателей в крови активности АРР.
ABSTRACT
Objective: for different variants of cancer prostate (CP) determine the initial levels of tumor markers in the blood (acid prostatic phosphatase - APP, alkaline phosphatase - AP, glycosyl hydrolase - GH) in different variants of the disease, to assess their clinical and prognostic significance. An increase in the level of the studied prostate cancer markers is observed in the blood of 100-76% of the patients, which depends on the expansion, size, localization, stage and degree of differentiation of the tumor process, the nature of its metastasis in lymph nodes, distant organs and skeleton, determines the complications of radiotherapy, and the AP and APP activity parameters have prognostic significance. Particulars of the medical technology of radiotherapy in patients with PC have an effect on integral changes in tumor markers, in particular, on the restoration of the blood parameters APP activity.
Ключевые слова: рак, предстательная железа, биомаркери, ферменты.
Keywords: cancer, prostate, biomarkers, enzymes.
Введение. В структуре онкологической патологии у мужчин рак предстательной железы (РПЖ) занимает первое место [1, с. 252; 2, с. 660], при этом является второй по частоте причиной смерти от злокачественных новообразований [3, с. 131; 4, № 2723; 5, с. 848]. Заболеваемость и смертность от РПЖ во всем мире ежегодно увеличиваются [6, с. 114; 7, с. 422].
К основным опухолеассоциированным маркерам РПЖ относятся простатический специфический антиген [8, № 30150], а при определенных вариантах течения заболевания диагностическая и прогностическая значимость отводится показателям в крови гормона тестостерона [9, с. 169; 10, № 30202]. Обсуждаются и энзимные биомаркеры РПЖ (простатическая кислая фосфатаза - АРР [11, с. 98; 12, с. 655; 13, № 545], щелочная фосфатаза -АР и гликозилгидролаза - GH [14, с. 3191; 15, № 151]), но их клинико-патогенетическая значимость требует уточнения, не выяснена динамика параметров такой ферментемии в процессе лечения заболевания.
Цель исследования: оценить клинико-про-гностическое значение ферментных опухолевых маркеров (APP, AP, GH) в крови больных РПЖ.
Материал и методы. В разработку вошли пациенты, которым выполнена простатэктомия, после чего через разные сроки выполняли лучевую терапию (ЛТ). Критериями исключения были больные до 2-й стадии патологического процесса и те лица, которым не проводили простатэктомию. Под наблюдением находились 195 мужчин с РПЖ в возрасте от 52 до 82 лет (в среднем 66,3±6,89 лет). Длительность РПЖ от момента диагностики заболевания составила от 5 месяцев до 17 лет (в среднем 3,2±0,19 лет).
рТ2 стадия рака установлена у 27,7% от числа больных, рТ2а - у 3,1%, рТ2Ь - у 7,7%, рТ2с - у 20,0%, рТ3 - у 13,9%, рТ3а - у 3,1%, рТ3Ь - у 20,0%, рТ3с - у 3,1%, рТ4 - у 4,6%. Показатели рМ, рШ и
рШ соответственно обнаружены у 21,5%, 9,2% и 7,7%, рМ1 и рМ2 - у 26,2% и 16,9%.
Параметры распространенности рака составили 3,2±0,12 баллов, размера опухоли - 1,9±0,06 баллов, критерия Глисона (GS) - 6,4±0,08 баллов. Соотношение периферической к центральной форме РПЖ было 3:1, локализация опухоли в заднем отделе простаты констатирована в 56,9% случаев, в боковых - в 36,9%, в переднем - в 6,2%. Аде-нокарцинома диагностирована нами у 93,9% от числа обследованных больных, а у 6,2% - гиганто-клеточная карцинома. Показатель STT составил 3,0±0,07 у.е., GDT - 2,5±0,05 баллов, IWT -17,2±1,18 о.е.
Для диагностики РПЖ и его метастазов использовали аппараты «Multix-Compact-Siеmens» (Германия), «Somazom-Emotion-6-Siemens» (Германия), «Gygoscan-Intera-Philips» (Нидерланды), «Envisor-Philips» (Нидерланды). Активность в сыворотке крови АPР исследовали иммунофермент-ным анализом (ридер «PR2100-Sanofi diagnostic pasteur», Франция) с тест-системой «Immulite-Siemens-AG)» (Германия), активности АР и GH) - с помощью биохимического анализатора «Olympus-AU640» (Япония). В качестве контроля обследованы 30 практически здоровых мужчин возрасте от 50 до 73 лет (в среднем 64,7±2,52 лет).
Статистическая обработка полученных результатов исследований проведена с помощью компьютерного вариационного, непараметрического, корреляционного, одно- (ANOVA) и многофакторного (ANOVA/MANOVA) дисперсионного анализа (программы «Microsoft Excel» и «Statistica-Stat-Soft», США). Оценивали средние значения (M), их стандартные ошибки (SE) и отклонения (SD), коэффициенты параметрической корреляции Пирсона (r) и непараметрической Кендалла (т), критерии дисперсии (D), однородности дисперсии Брауна-Форсайта (BF) и множественного анализа Уилкок-
сона-Рао (\¥11), различий Стьюдента (I) и Макне-мара-Фишера (Г2), а также достоверность статистических показателей (р). Подсчитывали степень прогнозирования предлагаемого результата модели (PPV), а также 5-летнюю выживаемость больных по методу Каплана-Мейера
Результаты исследования. Исходный уровень биомаркеров РПЖ представлен в табл. 1. По сравнению со здоровыми мужчинами контрольной
группы установлено повышение показателей активности APP в 2,7 раза, AP - в 2,1 раза и GH - на 60%, а изменения этих параметров (>M+SD здоровых) соответственно обнаружено у 99,5%, 99,0% и 76,4% от числа обследованных пациентов. Различия трехмерных интегральных гистограмм активности ферментов (APP+AP+GH) у здоровых и больных представлены на рисунке.
Таблица 1
Показатели маркеров РПЖ в крови здоровых людей контрольной группы и обследованных больных _(М±5Р±5Б)_
Показатели Группы обследованных Отличия
здоровые(п=30) больные (п=195) t P
APP, нг/мл AP, Е/л GH, Е/л 2,1±0,67±0,12 79,0±33,67±6,15 93,7±39,12±7,14 5,7±1,80±0,13 164,5±22,03±1,58 149,8±39,58±2,84 10,72 18,28 7,23 <0,001 <0,001 <0,001
16,8205+17,8694*х+0,3946*у-5,6413*х*х+0,1262*х*у+0,002*у*у
-46,3521 +17,7454*х+1,8498*у-1,65*х*х+0,0342*х*у-0,0066*у*у
Здоровые Больные
Рисунок. Различия трехмерных гистограмм интегральных показателей активности ферментов (АРР+АР+ОИ) у здоровых мужчин и больных РПЖ.
Мы отобрали те показатели маркеров опухолевого процессы, которые одновременно имели достоверные дисперсионные связи Брауна-Форсайта и корреляционные непараметрические Кендалла с параметрами течения РПЖ. Оказалось, что АРР имеет позитивные связи с метастазами в мезентери-альных лимфатических узлах и печени, AP - c метастазами в позвоночник.
Таблица 2.
Показатели маркеров РПЖ в крови больных с наличием и отсутствием метастазов (M±SE)_
Метастазы Показатель Наличие метастазов Отличия
отсутствуют имеются t P
Печень APP, нг/мл 5,5±0,13 7,5±0,60 7,06 <0,001
Позвоночник AP, Е/л 157,2±1,85 178,0±2,12 3,87 <0,001
По результатам многофакторного дисперсионного анализа Уилкоксона-Рао, на интегральное состояние маркеров опухолевого процесса при РПЖ оказывают влияние показатели рТ, р^ рМ, распространенность и размер опухоли, GS, центральная форма РПЖ, STT, GDT, развитие метастазов в лимфатических узлах, отдаленных органах и скелете.
У больных с метастазами в позвоночник (табл. 2) установлены достоверно большие (на 13%) показатели активности АР, а с метастазами в печень - на 36% активности АРР. Корреляционный анализ Пирсона продемонстрировал прямые связи STT с АР и GH, а ^Т - с GH. C учетом выполненной статистической обработки данных обследования сделано следующее заключение, имеющее практическую направленность: показатель активности APP>7,5 нг/мл (>M+SD больных РПЖ) является
прогнознегативным в отношении метастазов в печень (РРУ=75,0%), а AP>190 Е/л - метастазов в позвоночник (PPV=87,0%).
Все больные после простатэктомии получали ЛТ, 84,6% из них - антиандрогенную гормонотерапию (ГТ). Из медикаментозных средств ГТ в 32,7% случаев использовали лейпролеин со средней дозой 4,9±0,24 мг/сут, в 54,6% - золадекс (16,1±1,12 мг/сут), в 33,3% - бикатеро (58,3±2,56 мг/сут).
У 21,0% больных обнаружены те или иные осложнения ЛТ. Как свидетельствует однофактор-ный дисперсионный анализ, на общее число осложнений терапии оказывает воздействие исходная активность в крови АР, которая, к тому же, определяет случаи миелодепрессии. От исходного уровня от APP зависит развитие желтухи, от GH - лучевого дерматита.
Спустя 6 месяцев от выполненной простатэк-томии уровень активности АРР уменьшился на
16%, AP - на 7%, что нашло свое отражение в табл. 3. Мы отобрали те маркеры РПЖ, которые одновременно имели достоверные связи своих изменений с характером ЛТ по результатам выполненного дисперсионного анализа Брауна-Форсайта и непараметрического корреляционного Кендалла. Оказалось, что динамика значений активности АРР обратно соотносится с суммарной дозой облучения, а GF - прямо связана с мощности ЛТ на первичную опухоль.
Таблица 3.
Показатели в крови больных РПЖ маркеров опухолевого процесса в процессе лечения (M±SE±SD)
Показатели Этап обследования (n=195) Отличия
исходный уровень уровень в процессе лечения t p
APP, нг/мл 5,7±1,80±0,13 4,8±0,10 6,09 <0,001
AP, Е/л 164,5±22,03±1,58 153,3±1,78 6,10 <0,001
GH, Е/л 149,8±39,58±2,84 149,1±2,59 0,26 0,794
При суммарной дозе облучения <70 Гр активность АРР в сыворотке крови больных РПЖ достоверно сократилась на 11%, а при >70 Гр - на 17%. Подчеркнем, что при облучении первичной опухоли в дозе <70 Гр и >70 Гр активность GH в крови изменялась несущественно. После выполненного вариационного, дисперсионного и корреляционного анализа сделано следующее заключение, имеющее практическую направленность: уровень активности в сыворотке крови АРР>7,5 нг/мл (>M+SD больных РПЖ) является показанием для проведения ЛТ в дозе >70 Гр.
Выводы.
1. Повышение уровня изученных ферментных маркеров РПЖ (APP, AP, GH) наблюдается в крови 100-76% от числа больных, что зависит от распространенности, размеров, локализации, стадии и степени дифференциации опухолевого процесса, характера его метастазирования в лимфатические узлы, отдаленные органы и скелет, определяет осложнения проводимой радиотерапии.
2. Показатель активности APP>7,5 нг/мл является прогнознегативным в отношении метастазов в печень, а AP>190 Е/л - метастазов в позвоночник.
3. В процессе проводимых лечебных мероприятий уменьшается активность в крови APP и AP, что определяется характером исходного течения заболевания.
4. Активность в сыворотке крови АРР>7,5 нг/мл является показанием для проведения ЛТ в дозе >70 Гр.
Литература
1. Gesmundo I, Di Blasio L, Banfi D, Villanova T, Fanciulli A, Favaro E et al. Proton pump inhibitors promote the growth of androgen-sensitive prostate cancer cells through ErbB2, ERK1/2, PI3K/Akt, GSK-3p signaling and inhibition of cellular prostatic acid phosphatase. Cancer Lett 2019;449(1):252-62. doi: 10.1016/j.canlet.2019.02.028.
2. Ouellette V, Côté MF, Gaudreault RC, Tajmir-Riahi HA, Bérubé G. Second-generation testos-terone-platinum(II) hybrids for site-specific treatment of androgen receptor positive prostate cancer: Design,
synthesis and antiproliferative activity. Eur J Med Chem 2019;29(179):660-6. doi:
10.1016/j.ejmech.2019.06.090.
3. Cheaito KA, Bahmad HF, Hadadeh O, Saleh E, Dagher C, Hammoud MS et al. EMT markers in locally-advanced prostate cancer: predicting recurrence? Front Oncol 2019;11(9):131. doi: 10.3389/fonc.2019.00131.
4. Lang R, Rolny V, Leinenbach A, Karl J, Swiatek-de Lange M, Kobold U et al. Investigation on core-fucosylated prostate-specific antigen as a refined biomarker for differentiation of benign prostate hyperplasia and prostate cancer of different aggressiveness. Tumour Biol 2019;41(3):27223. doi: 10.1177/1010428319827223.
5. Xiong T, Li J, Chen F, Zhang F. PCAT-1 : A novel oncogenic long non-coding RNA in human cancers. Int J Biol Sci 2019;15(4):847-56. doi: 10.7150/ijbs.30970.
6. Xu W, Qian J, Zeng F, Li S, Guo W, Chen L et al. Protein kinase Ds promote tumor angiogenesis through mast cell recruitment and expression of angiogenic factors in prostate cancer microenvironment. J Exp Clin Cancer Res 2019;38(1):114-9. doi: 10.1186/s13046-019-1118-y.
7. Zhao JG, Nie L, Chen XQ, Chen N, Zeng H. The subgroup analysis of the prognostic value of the intraductal carcinoma of the prostate in patients with metastatic prostate cancer. Zhonghua Wai Ke Za Zhi 2019;57(6):422-7. doi: 10.3760/cma.j.issn.0529-5815.2019.06.006.
8. Hugosson J, Roobol MJ, Mânsson M, Tam-mela TLJ, Zappa M, Nelen V et al. ERSPC investigators. A 16-yr follow-up of the european randomized study of screening for prostate cancer. Eur Urol 2019;26(2):30150-2. doi: 10.1016/j.eu-ruro.2019.02.009.
9. Cheung AS, Gray HA, Schache AG, Ho-ermann R, Bicknell J, Joon DL et al. Biomechanical leg muscle function during stair ambulation in men receiving androgen deprivation therapy. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2019;16(7):169. doi: 10.1093/ge-rona/glz169.
10. Morote J, Comas I. Serum testosterone level is a useful biomarker for determining the optimal treatment for castration-resistant prostate cancer. Urol Oncol 2019;22(6):30202-9. doi: 10.1016/j.urolonc.2019.05.016.
11. Fredj Z, Ben Ali M, Abbas MN, Dempsey E. Determination of prostate cancer biomarker acid phosphatase at a copper phthalocyanine-modified screen printed gold transducer. Anal Chim Acta 2019;30(1057):98-105. doi: 10.1016/j.aca.2018.12.058.
12. Quiroz-Munoz M, Izadmehr S, Arumugam D, Wong B, Kirschenbaum A, Levine AC. Mechanisms of osteoblastic bone metastasis in prostate cancer: role of prostatic acid phosphatase. J Endocr Soc 2019;3(3):655-64. doi: 10.1210/js.2018-00425.
13. Xu H, Wang F, Li H, Ji J, Cao Z, Lyu J et al. Prostatic acid phosphatase (PAP) predicts prostate cancer progress in a population-based study: The renewal of PAP? Dis Markers 2019;23(1):7090545. doi: 10.1155/2019/7090545.
14. Kobayashi T, Namitome R, Hirata YU, Shi-ota M, Imada K, Kashiwagi E et al. Serum prognostic factors of androgen-deprivation therapy among japanese men with de novometastatic prostate cancer. Anticancer Res 2019;39(6):3191-5. doi: 10.21873/anti-canres.13457.
15. Ranasinghe L, Cotogno P, Ledet E, Bordlee B, Degeyter K, Nguyen N et al. Relationship between serum markers and volume of liver metastases in castration-resistant prostate cancer. Cancer Treat Res Commun 2019;20(1):100151. doi: 10.1016/j.ctarc.2019.100151.
