CC BY
88
ЕЯ ЛЕКЦИИ
Феохромоцитома: современные подходы к диагностике и лечению
Мохорт Т.В., Велесевич Е.И., Мохорт Е.Г.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Mokhort TV., Velesevich E.I., Mokhort E.G.
Belarusian State Medical University, Minsk
Pheochromocytoma: new approaches to diagnosis
and management
Резюме. Одной из наиболее сложных проблем эндокринологии считается лечение больных с опухолями, секретирующими катехоламины. Многообразие патофизиологических механизмов развития заболевания, вызванное действием гормонов, вырабатываемых опухолью, обусловливает широкую вариабельность симптоматики и сложности в диагностике. При этом своевременная диагностика непосредственно влияет на прогноз и качество жизни пациентов.
Ключевые слова.: феохромоцитома, катехоламины, надпочечники, диагноз, лечение.
Медицинские новости. — 2016. — №4. — С. 3—10. Summary. One of the most difficutt problems of endocrinology is the treatment of patients wtth catecholamines secreting tumors. The variety of pathophysiological mechanisms of the disease caused by hormones action leads to wide variability of symptoms and difficulty in diagnosis. This early diagnosis directly affects the prognosis and quality of life of patients. Keywords: pheochromocytoma, catecholamines, adrenal glands, diagnosis, management. Meditsinskie novosti. - 2016. - N4. - P. 3-10.
Первое описание феохромоцитомы (ФХ) датируется 1886 г. Принадлежит оно немецкому патологоанатому Франкелю (Frankel), который при аутопсии обнаружил опухоль в двух надпочечниках у 18-летней девушки, внезапно умершей от коллапса. Однако до сих пор одной из наиболее сложных и интересных проблем эндокринологии считается лечение больных с опухолями, секретирующими катехоламины (КА). Многообразие патофизиологических механизмов развития заболевания, вызванное действием вырабатываемых опухолью гормонов, обусловливает широкую вариабельность симптоматики и сложности в диагностике. При этом своевременная диагностика непосредственно влияет на прогноз и качество жизни пациентов.
В последние десятилетия произошли изменения в диагностической и лечебной тактике при ведении ФХ, которые нашли отражение в клинических рекомендациях Европейского общества эндокринологов 2014 г. [1].
Феохромоцитома - гормонально активная опухоль хромаффинных клеток симпато-адреналовой системы надпо-чечниковой или вненадпочечниковой локализации, секретирующая избыточное количество КА (адреналина, норадре-налина (НА), дофамина). Параганглио-ма - опухоль, происходящая из вненад-почечниковых хромаффинных клеток симпатического паравертебрального ганглия грудной клетки, брюшной полости и таза или парасимпатических ганглиев
(нехромаффинная ткань), расположенных вдоль языкоглоточных и вагусных нервов шеи и основания черепа; они не производят катехоламины. ФХ - частный случай параганглиом, и может являться составляющей синдрома множественной эндокринной неоплазии (МЭН) [2].
Клетки диффузной симпатической нервной системы, симпатических пара-вертебральных, паравазальных ганглиев и мозгового вещества надпочечников
имеют единое происхождение - из ней-роэктодермальных клеток, из которых возможно развитие ФХ. Кроме того, диффузные очаги хромаффинной ткани располагаются в оболочках различных органов (перикард, стенка мочевого пузыря, менингеальные оболочки), в околопрямокишечной клетчатке, простате, в glomus carotis. Небольшие группы хромаффинных клеток могут располагаться практически в любой области туловища, головы и шеи человека (рис. 1). На дооперационном этапе, и даже интраоперационно, иногда невозможно четко определить органную принадлежность хромаффинной опухоли. Например, опухоль, по результатам топических исследований казавшаяся исходящей из надпочечника, во время
интраоперационной ревизии оказывается к нему тесно прилежащей, расположенной в области ворот почек.
Говорить об абсолютной прижизненной диагностике хромаффинных опухолей надпочечников пока рано. Есть мнение, что приблизительно у 1/3 больных диагноз ФХ при жизни установить не представляется возможным. ФХ встречается у 0,2-0,6% пациентов с постоянной формой артериальной гипертензии (АГ), особенно
диастолическим АД. В общей популяции ФХ встречаются сравнительно редко -менее 1:200000 в год, а заболеваемость составляет не более 1 человека на 2 млн населения. При оценке выявления ФХ по данным аутопсии их распространенность составляет 0,05-0,1%. Опухоль может возникнуть в любом возрасте (чаще между 20 и 40 годами), с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Множественные опухоли обнаруживаются в 8-10% случаев [2, 3].
В 80% случаев ФХ возникают спорадически, в 10-20% случаев носят семейный характер. По данным проспективных и ретроспективных генетических исследований на больших выборках пациентов с хромаффинными опухолями, до 25-30% больных имеют генетические дефекты,
Феохромоцитома (ФХ) - гормонально активная опухоль хромаффинных клеток симпато-адреналовой системы надпочечниковой или вненадпочечниковой локализации, секретирующая избыточное количество катехоламинов (адреналина, норадреналина, дофамина). ФХ - частный случай параганглиом, и может являться составляющей синдрома множественной эндокринной неоплазии
Рисунок 1
I Топическая локализация ФХ и параганглиомы. A, B - from WM Manger, RW Gifford RW, Clinical and experimental pheochromocytoma. Cambridge, Blackwell Science, 1996; C - from GG Glenner, PM Grimley. Tumors of the extra-adrenal Paraganglion system (including chemoreceptors). Atlas of Tumor Pathology, 2nd Series, Fascicle 9. Washington, DC, AFIP, 1974
передающиеся по аутосомно-доминантно-му типу. Именно эти мутации ответственны за фенотипическую реализацию ФХ, поэтому единственный надежный метод диагностики наследственного характера заболевания - генетическое типирование, которое должно быть доступно, так как необходимо для определения лечебной тактики [1-6]. ФХ могут быть проявлением нескольких наследственных заболеваний, передающихся по аутосомно-доминантно-му типу, в том числе:
- МЭН 2А, или синдром Сиппла (в сочетании с медуллярным раком щитовидной железы (ЩЖ) и (редко) с гиперплазией и/ или аденомами околощитовидных желёз, а также кожным амилоидозом);
- МЭН 2В, или синдром Горлина (в сочетании с медуллярным раком ЩЖ, кожными невриномами, артериальной гипертензией, морфаноподобной внешностью (кифосколиозом или лордозом, гипермобильностью суставов), множественными ганглионевромами слизистой желудочно-кишечного тракта);
- синдром фон Хиппеля - Линдау (в сочетании с гемангиоматозом сетчатки, спинномозговыми гемангиомами и ге-мангиобластомами, реже - со светлокле-точным раком почки, множественными кистами почек, поджелудочной железы, опухолями среднего уха и др.);
- нейрофиброматоз 1-го типа (в сочетании с множественным нейрофибро-матозом, костными аномалиями, глиомами центральной нервной системы, макроцефалией, когнитивным дефицитом).
В клетках ФХ синтезируются КА, выброс которых может провоцироваться изменениями кровотока, некрозом в ткани опухоли и другими причинами, которые и определяют симптоматику заболевания. Кроме того, ФХ секретируют большое число пептидов, в том числе эндогенные опиоиды, адреномедуллин, эндотелин, эритропоэтин, нейропептид Y (мощный вазоконстриктор) и др. Разнообразие адренергического рецепторного аппарата, большое количество органов, в которых он представлен, возможность смешанной опухолевой секреции - факторы, объясняющие разнообразие клинических проявлений. Не случайно ФХ образно называют «великим имитатором», «истинной фармакологической бомбой», «импрессионистской опухолью».
ФХ обычно дебютирует признаками, связанными с избыточной продукцией КА и их системным действием на органы и системы с преобладанием, как правило, сердечно-сосудистых изменений. Однако далеко не всегда гемодинамические колебания при ФХ оказываются прямым следствием повышенной выработки ка-
техоламинов непосредственно опухолью. К факторам, влияющим на колебания АД при ФХ, относится наличие значительного запаса КА в окончаниях симпатических нервов. Норадреналин (НА), выделяемый этими окончаниями, действует на рецепторы эфферентных клеток в синапсе. Поэтому любая стимуляция симпатической нервной системы может спровоцировать криз, вызванный нейрогенными эффектами НА, выброшенного из синаптических депо, а не из хромаффинной опухоли. В этом случае не наблюдается значительного повышения концентрации КА в крови, вектор и амплитуда изменения частоты сердечных сокращений вариабельны и индивидуальны, неоднозначна и реакция сосудов на гиперсекрецию КА.
Патофизиологические изменения при ФХ включают развитие централизации кровообращения и уменьшение объема циркулирующей жидкости в результате повышения периферического сосудистого сопротивления и эффекта шунтирования. Гиповолемия усугубляется выходом жидкости из сосудистого русла в так называемое «третье пространство» из-за изменения проницаемости сосудистой стенки вследствие формирования фибро-мускулярной дисплазии при длительном сосудистом спазме в результате стойкой вазоконстрикции. Развитие гиповолемии
усугубляют потливость и хронические запоры. Гиповолемия при ФХ - один из ведущих синдромов, определяющих тяжесть состояния больного, кроме того, она маскирует результаты измерения периферического АД, что приводит к диагностическим ошибкам. Синдром гиповолемии в значительной степени отвечает за нарушения микроциркуляции в жизненно важных органах.
На фоне избытка КА развиваются морфологические изменения в миокарде. Часто при поздней диагностике ФХ ставят диагноз «ишемическая болезнь сердца», который не подтверждается специфическими электрокардиографическими и лабораторными признаками разрушения кардиомиоцитов. Изменения, возникшие в результате прямого воздействия КА на миокард (такие как аритмии, некрозы миокарда, лабораторный цитолитический синдром, электро- и эхокардиографические), при ФХ в подавляющем большинстве не связаны с изменениями коронарного кровообращения. Термины «инфаркт», «стенокардия» не следует применять при ФХ, так как трофический (сосудистый) фактор в этой ситуации не является лидирующим в повреждении миокарда [2, 3, 5, 6].
Кардиотоксические изменения при избытке КА обусловлены метаболическими нарушениями, в итоге развивается токсическая катехоламиновая миокар-диодистрофия. Высокая постнагрузка на фоне некоронарогенной миокардио-дистрофии или некроза миокарда может вызвать острую левожелудочковую недостаточность (сердечную астму, отек легких). При длительном анамнезе ФХ и прогрессирующем кардиосклерозе на фоне гипертрофии миокарда возникает концентрическая, а затем дилатационная кардиомиопатия, приводящая к хронической сердечной недостаточности. Пароксизмы нарушения сердечного ритма у этих больных становятся фактором высокого риска внезапной сердечной смерти.
На фоне учащения эпизодов выброса КА в кровоток и увеличения интенсивности их секреции может возникнуть состояние «неуправляемой гемодинамики», при котором происходит частая и беспорядочная смена эпизодов повышенного и пониженного АД, что практически не корректируется медикаментозно или отмечается парадоксальный ответ на введение препаратов. Главная угроза в этом состоянии - возможность внезапного развития катехоламинового шока, который отличается от состояния «неуправляемой гемодинамики» тем, что при его развитии отмечается стойкая неуправляемая арте-
риальная гипотензия на фоне нарушений сердечного ритма и неэффективного сердечного выброса. Это явление обусловлено изменением чувствительности адренорецепторов на фоне постоянной интенсивной стимуляции, истощением клеток проводящей системы сердца, а также изменением механизмов инактивации КА. К прогрессированию артериальной ги-потензии приводит гиповолемия, прямо пропорциональная интенсивности и продолжительности КА-интоксикации [5, 7, 8].
Причины синдрома «неуправляемой гемодинамики»: любые оперативные
вмешательства, травмы, роды в случае недиагностированной ФХ или при известной ФХ без проведения адекватной предоперационной подготовки, неправильные диагностические или лечебные решения.
При ФХ может развиться «вторичный» сахарный диабет, что обусловлено ускорением гликогенолиза в печени и уменьшением выработки инсулина (в результате стимуляции а-адренорецепторов поджелудочной железы), однако наиболее часто встречается предиабет или стрессовая (пароксизмальная) гипергликемия на фоне гипертензивного криза (10-40%).
О классическом течении ФХ говорят при наличии гипертонических кризов с внезапным повышением систолического АД, которое может достигать 300 мм рт. ст. Кризы могут провоцироваться незначительной физической нагрузкой, пальпацией живота, иногда приемом р-адреноблокаторов, а при локализации Фх в стенке мочевого пузыря - мочеиспусканием; сопровождаются учащенным сердцебиением (до 180/мин), аритмиями и/или изменениями на электрокардиограмме по типу острой коронарной ишемии. Также во время приступа нередко отмечаются тремор, шум в ушах, беспокойство или страх, бледность кожных покровов, особенно кистей и стоп (возможен синдром Рейно), расширенные зрачки, потливость, боли в груди или животе, тошнота или рвота. Продолжительность приступа варьирует от нескольких минут до нескольких часов; заканчивается обычно внезапно.
Дополнительные симптомы ФК: ортостатическая гипотония, потливость, постоянные головные боли, ощущение внутренней дрожи, беспокойство, общая слабость, снижение трудоспособности.
Осложнения ФХ: сердечная недостаточность, аритмии, тахикардия, кате-холаминовый шок, нарушение мозгового кровообращения, почечная недостаточность, гипертоническая энцефалопатия, ишемический колит, расслаивающая аневризма аорты, остановка кровообращения во время введения в общую анестезию; у беременных - лихорадка, эклампсия, шок, смерть матери или плода.
Многократные попытки создания моделей клинического течения ФХ в зависимости от преобладающего типа гормональной секреции не увенчались
успехом. Это объясняется вариабельностью развития рецепторного аппарата к КА в различных органах; избыточным депонированием КА благодаря механизму обратного нейронального захвата в пресинаптических окончаниях симпатической нервной системы; расстройством рецепторной чувствительности на фоне длительно существующей гиперкате-холаминемии; нарушением системного контроля за гемодинамикой в условиях относительной гиповолемии.
Макроскопически опухоль имеет вид узла шаровидной формы, на разрезе бурого или буровато-серого цвета различных размеров (более 20 см в диаметре). ФХ небольших размеров (1-3 см в диаметре), иногда не имея четкой капсулы, переходят в окружающее мозговое вещество надпочечника. Примерно 10-15% ФХ злокачественные. Вероятность злокачественности повышается при увеличении экскреции дофамина с мочой, размерах опухоли более 6 см и признаках вненадпочечнико-вого роста. Признаки малигнизации могут проявиться спустя несколько лет после хирургического вмешательства.
В международной гистологической классификации (Женева, ВОЗ, 2000) категория злокачественной ФХ отсутствует, так как морфологические критерии ее злокачественности не определены. Раньше считали, что инвазия капсулы и сосудов, ядерный и клеточный полиморфизм, выраженная митотическая активность, наличие очагов некроза являются вполне достаточными признаками для верификации злокачественной ФХ. В настоящее время единственным абсолютным доказательством злокачественности ФХ признается метастазирование в анатомические области, в которых отсутствуют параганглии
Дополнительные симптомы ФК: ортостатическая гипотония, потливость, постоянные головные боли, ощущение внутренней дрожи, беспокойство, общая слабость, снижение трудоспособности
ИЯЭЯЯВЯ Лекарства, прием которых может вызывать побочные реакции в виде ускорения развития криза у пациентов с феохромоцитомой (Diagnosis and Treatment of Pheochromocytoma and Paraganglioma, 2014)
Класс лекарственных средств Примеры
Антагонисты допамина D2-рецепторов (в том числе некоторые противорвотные препараты и нейролептики) Метоклопрамид, сульпирид, амисульприд, тиаприд, аминазин,прохлорперазин, дроперидол
р-адреноблокаторы Пропранолол, соталол, тимолол, надолол, лабетолол
Симпатомиметики Эфедрин, псевдоэфедрин, фенфлурамин, метилфенидат, фентермин, дексамфетамин
Опиоидные анальгетики Морфин, петидин, трамадол
Ингибиторы обратного захвата норадренали-на (в том числе трициклические антидепрессанты) Амитриптилин, имипрамин
Ингибиторы обратного захвата серотонина Пароксетин, флуоксетин
Ингибиторы моноаминоксидазы Транилципромин, моклобемид, фенелзин
Глюкокортикоиды Дексаметазон, преднизолон, гидрокортизон, бетаметазон
Пептиды АЩ глюкагон
Миорелаксанты Сукцинилхолин,тубокурарин, атракуриум
(наиболее часто - лимфатические узлы, кости, легкие, печень) [1, 2, 4-7].
Диагностика и рекомендуемые
клинические исследования
Основанием для обязательного обследования с целью исключения или подтверждения диагноза ФХ являются следующие симптомы (как изолированные, так и обнаруженные в любой комбинации):
- гипертонические кризы с очень высоким АД, обычно проходящие без лечения;
- АГ у детей;
- гипертонические кризы, провоцируемые приемом лекарств (таблица), наркозом, физической нагрузкой, мочеиспусканием, дефекацией или иными факторами;
- инциденталома надпочечников;
- множественные ганглионевромы слизистых оболочек ЖКТ нейрофиброматоз кожи, гемангиоматоз сетчатки;
- ФХ в анамнезе или у родственников.
Диагностика ФХ основана на результатах лабораторных исследований и топической диагностики опухоли.
Лабораторная диагностика ФХ включает [9-11]:
определение концентрации КА (адреналина, норадреналина (НА)) или их метаболитов (ванилилминдальной и го-мованилиновой кислот) в моче, собранной за сутки или за 3 часа, прошедших после начала приступа. Метод недостаточно специфичен, поэтому в настоящее время не рекомендуется экспертами;
определение свободных КА в плазме (перед забором крови больной должен спокойно лежать на спине не менее 30 минут). Метод недостаточно надежен из-за быстрого разрушения КА (в течение 10-15 секунд), а также из-за низкой специфичности;
«золотой стандарт» в диагностике ФХ - определение концентрации мета-нефрина и норметанефрина в плазме или в суточной моче (чувствительность метода достигает 99%, специфичность - 85-89%). Даже при невысоком уровне КА в крови уровень метанефринов в крови при ФХ всегда повышен. Метанефрины устойчивы в течение 24 часов, поэтому их определение не связано по времени с моментом выброса гормонов опухолью. Высокая диагностическая точность определения свободных метанефринов в плазме подтверждена независимыми исследованиями [11]. У пациентов с ФХ в подавляющем большинстве случаев повышен хотя бы один показатель (норметанефрин выше 400 нг/л [2,2 нмоль/л] или метанефрин выше 236 нг/л [1,2 нмоль/л]).
Ложноположительные результаты тестирования могут быть обусловлены использованием лекарственных препаратов (трициклические антидепрессанты, фенок-сибензамин, леводопа, мочегонные в высокой дозе), другими веществами (кофе, никотин, контрастные вещества, злаковые) или состояниями (застойная сердечная недостаточность, стресс, депрессия, панические расстройства), которые могут влиять на саму методику определения
концентрации КА или на их метаболизм. Таким образом, отрицательный результат определения концентрации КА на фоне приема вышеперечисленных препаратов, веществ и состояний можно считать своего рода высокочувствительным тестом, особенно при проведении исследования методом жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим или электрохимическим методом [1].
Для подтверждения гормональной активности опухоли длительное время использовались провокационные (гистамин, глюкагон, метоклопрамид, физическая нагрузка) и подавляющие (клонидин, фентоламин) тесты. Провокационные пробы сопряжены с большим количеством осложнений, поэтому практически не используются.
Центральные агонисты а-адрено-рецепторов понижают тонус сосудодвига-тельного центра продолговатого мозга и подавляют импульсацию в симпатическом звене периферической нервной системы на пресинаптическом уровне, однако неспособны подавить секрецию КА опухолью. Согласно стандартной методике, первый забор крови проводят для определения базальной концентрации метанефринов, повторный - через 3 часа после приема клонидина в дозе 0,3 мг на 70 кг массы тела. Критерием исключения диагноза ФХ считают снижение концентрации нормета-нефрина в плазме крови до нормальных значений. Специфичность метода достигает 100%, чувствительность - 98%. Таким образом, тест с клонидином в комбинации с определением концентрации норметанеф-рина в крови или в моче - эффективный и надежный метод исключения ложнополо-жительных результатов [12].
В сомнительных случаях целесообразно определить концентрацию хромо-гранина А в крови; она повышена у 86% пациентов с ФХ. Данный анализ часто используют при ведении пациентов со злокачественной ФХ как маркёр наличия опухоли и прогрессирования болезни. Концентрация хромогранина А выше 225 нг/ мл свидетельствует о положительном результате исследования. Специфичность метода в отношении ФХ достигает 89%, чувствительность - 87% [13].
Иногда причиной диагностических ошибок при ФХ небольшого размера становится увеличение концентрации аль-достерона. Если при этом не исследована активность ренина плазмы, повышение которой указывает на вторичную природу гиперальдостеронизма, - возможна постановка ошибочного диагноза альдостеро-мы. К клинически значимым проявлениям
Рисунок 2
Алгоритм генетического тестирования при диагностике параганглиомы
вторичного гиперальдостеронизма при ФХ относится гипокалиемия, требующая предоперационной коррекции.
С учетом преобладающего типа секреции необходимо корректировать показания к генетической диагностике [14-18]. При изолированном повышении концентрации метанефрина и нормальном содержании норметанефрина практически отсутствует вероятность вненадпочечни-ковой локализации опухоли; актуально типирование гена RET поиск мутации VHL (вызывает синдром von Hippel - Lindau), а типирование гена SDH (сукцинатдегидро-геназы, чаще субъединицы D, хотя описаны и другие субъединицы)нецелесообразно. И, напротив, при изолированном повышении концентрации норметанефрина и нормальном содержании метанефрина практически отсутствует вероятность синдрома МЭН 2, не показано секвениро-вание RET но необходимо исследование VHL и SDH. При смешанном типе секреции необходимо исследование всего спектра возможных мутаций, в том числе гена мик-ассоциированного фактора (MAX), гена трансмембранного протеина 127 (TMEM127), гена фактора, индуцируемого гипоксией-2-альфа (HIF2A) и др. [19].
Экспертами предложен алгоритм генетического тестирования, основанный
на локализации патологического процесса и особенностях клинических проявлений (рис. 2) [6].
Топическая диагностика ФХ - сложный и необходимый процесс окончательной диагностики. При сонографическом исследовании в большинстве наблюдений ФХ надпочечниковой локализации при обнаружении выглядит как гетерогенная (по сравнению с нормальной тканью надпочечника) опухоль округлой или овальной формы, что обусловлено наличием опухолевых кровоизлияний, некрозов, очагов фиброза и кальцификацией.
Согласно международным рекомендациям, эксперты отдают предпочтение именно Кт, а не МРТ, как варианту визуализации первой линии с отличным пространственным разрешением для грудной клетки, живота и таза. КТ с контрастированием обладает высокой чувствительностью (88-100%). МРТ рекомендуется лицам с метастатическими хромаффиномами для обнаружения образований у основания черепа и шеи, с хирургическими клипсами, в результате которых видны артефакты, при невозможности выполнения КТ а также у лиц, у которых уровень радиационной нагрузки должен быть ограничен (дети, беременные,
пациенты, недавно подвергнутые большой дозе облучения) [20].
Несмотря на высокую чувствительность КТ и МРТ в некоторых наблюдениях крайне важна идентификация хромаф-финной природы опухоли. Для точности диагностики и КТ и МРТ могут быть использованы в комбинации с однофотонно-эмиссионным КТ (single-photon emission CT или SPECT). Наибольшая специфичность функциональной топической диагностики отмечена при применении сцинтиграфии с метайодбензилгуанидином (МИБГ MIBG), который концентрируется в клетках хромаффинной ткани и интегрируется в процесс синтеза КА. Через 1, 3 и 6 часов после внутривенного введения препарата при сканировании неизмененная над-почечниковая ткань редко поглощает изотоп, но его поглощают 90% ФХ. Отрицательные стороны метода: высокая лучевая нагрузка, длительность, сложность четкой дифференцировки опухоли из-за накопления препарата в кишечнике, печени, желчном пузыре. Накопление МИБГ может быть уменьшено при приеме симпатомиметиков, трициклических антидепрессантов, блокаторов кальциевых каналов и некоторых комбинированных а- и p-адреноблокаторов (лабеталол), в связи с чем большинство этих препаратов необходимо постепенно отменить примерно за 2 недели до проведения сцинтиграфии [21, 22].
В последние годы накапливается информация о применении позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) при ФХ. Этот метод сочетает преимущества томографического исследования и сцинти-графии. При проведении ПЭТ используют различные специфичные радиофармпрепараты. Рекомендуется использование 18Рфтордезоксиглюкозы (1^ФДГ), так как на клетках хромаффином экспрессиро-ваны рецепторы транспортера глюкозы. Поскольку на клетках опухоли есть и другие экспрессированные рецепторы, ведутся исследования по оценке возможности использования 18FDOFA (рецепторы ДОФА), 133In-DTPA pentetreotide, 68Ga-DOTA (рецепторы соматостатина), 121/131йодме-табензилгуанидина, 181-флуородопамина, 11С-гидроксиметанефрина [23, 24].
Лечение
Единственный радикальный метод лечения ФХ - хирургический. В связи с высоким риском осложнений удаление опухоли должно быть проведено в короткие сроки после диагностики, но операция может быть отложена в случаях острых состояний (нарушение коронарного или мозгового кровообращения, выраженная сердечно-
сосудистая недостаточность). Перед операцией необходимо стабилизировать АД и восполнить объем циркулирующей крови, что может быть достигнуто за несколько дней. Удаление опухоли рекомендуется производить в клиниках, имеющих опыт ведения больных с ФХ, чтобы снизить риск послеоперационной летальности.
Для проведения стабилизирующей терапии у пациентов с ФХ необходимо оценить тяжесть состояния, определить приоритеты и критерии адекватности предстоящего лечения. Следует учитывать, что у данных больных размер опухоли, «стаж» АГ амплитуда и частота гипертензивных кризов - ненадежные критерии. В большей степени на интра- и послеоперационный прогноз влияет функциональное состояние органов-мишеней КА - сердца, почек, головного мозга. Основная стратегическая цель предоперационной подготовки - увеличение функциональных резервов органов-мишеней перед предстоящей операцией и неизбежными гемодинамическими кризами.
Состояние «неуправляемой гемодинамики» - относительное противопоказание для экстренной операции. Смертность при экстренных вмешательствах достигает 30%. Позволяет избежать экстренного вмешательства правильное проведение предоперационной подготовки с использованием максимальных доз блокаторов а-адренорецепторов длительного действия (10-16 мг доксазозина) перорально или через зонд, восполнением в кратчайшие сроки объема циркулирующей крови под контролем центрального венозного давления, ЭКГ, баланса жидкости. После купирования состояния «неуправляемой гемодинамики» продолжают плановую подготовку к операции.
Применение селективных а-адреноблокаторов ассоциировано с более значимым снижением предоперационного диастолического давления, интра-операционной тахикардии и артериальной гипотензии после «отключения» опухоли от центрального кровотока на этапе перевязки центральной вены надпочечника и лучшими послеоперационными гемодинамически-ми эффектами, а также с более низкой частотой побочных эффектов (реактивная тахикардия и послеоперационная гипо-тензия) по сравнению с неселективными адреноблокаторами [25, 26].
До недавнего времени считалось, что пролонгированные блокаторы а-адренорецепторов и препараты, влияющие на синтез КА, должны быть отменены накануне плановой операции. Эта рекомендация была связана с риском
коллапса после «отключения» опухоли от центрального кровотока на этапе перевязки центральной вены надпочечника. Дополнительным аргументом в пользу такой тактики было отсутствие возможности применить в момент коллапса миметики а-адренорецепторов на фоне их блокады. Сейчас критерием адекватности подготовки к операции считается стабильное отсутствие гипертензивных кризов не менее 2 недель, нормализация «фонового» АД, отсутствие гиповолемии (клинически - по результатам ортостатической пробы и объективно - по результатам измерения центрального венозного давления).
При проведении адекватной подготовки применение блокаторов
а-адренорецепторов пролонгированного действия непосредственно перед операцией снижает число и амплитуду интра-операционных гипертензивных кризов, уменьшает риск и амплитуду артериальной гипотензии после «отключения» опухоли от центрального кровотока.
Типичные ошибки при проведении предоперационной подготовки. Наиболее частая ошибка - отмена или снижение дозы а-адреноблокаторов при постураль-ной артериальной гипотензии или тахикардии. Эти явления связаны с патогенетически обусловленным дефицитом объема циркулирующей жидкости, а не с прямым действием препаратов. В начале лечения необходимо соблюдать строгий постельный режим в течение 2-3 дней, после чего происходит компенсация гиповолемии. Купировать артериальную гипотензию путем введения жидкости без применения блокаторов а-адренорецепторов нецелесообразно, при этом дозу препарата необходимо ежедневно постепенно повышать до достижения целевых показателей.
Наличие исходной артериальной гипо-тензии ошибочно считают противопоказанием к применению а-адреноблокаторов в связи с опасностью усугубления гипотензивного эффекта. Однако наиболее тяжелое состояние наблюдается у пациентов со стойкой артериальной гипотензией или тенденцией к ней в межприступном периоде. Средством выбора для этих больных считают пероральные пролонгированные а-адреноблокаторы, позволяющие избежать состояния «неуправляемой гемодинамики» и катехоламинового шока.
Критерии эффективности предоперационной подготовки при ФХ:
• уменьшение (исчезновение) гипер-тензивных приступов;
• купирование гиповолемического синдрома (клинически и по результатам предоперационного измерения центрального венозного давления);
• нивелирование нарушений ритма;
• коррекция метаболических расстройств.
Анестезиологическое пособие при ФХ имеет значимые особенности. Наиболее часто подъемом АД сопровождаются введение в наркоз, интубация трахеи, поворот больного на операционном столе и практически всегда - этап хирургического
выделения опухоли. Принципиально отмечается необходимость прямого или опосредованного контроля за объемом сердечного выброса на операционном столе. При проведении анестезиологического пособия по поводу ФХ необходимо мониторировать оксигенацию крови, частоту сердечных сокращений, ЭКГ, проводить капнографию, инвазивно измерять АД и центральное венозное давление, контролировать диурез.
При выборе препаратов для обезболивания во время операции следует руководствоваться их влиянием на симпатоадре-наловую систему. Анестетиков, способных предупредить развитие тяжелой гиперка-техоламинемии или блокировать действие КА на адренорецепторы, нет. Но если при нейролептанальгезии и наркозе галотаном наблюдается лишь незначительное повышение концентрации адреналина и НА, то кетамин оказывает выраженное симпато-миметическое действие. Описаны случаи развития симпатоадреналового криза после введения дроперидола, а галотан, в свою очередь, сенсибилизирует миокард к воздействию КА, что может спровоцировать желудочковую экстрасистолию и/ или пароксизм желудочковой тахикардии. Важным вопросом анестезиологического пособия при ФХ остается выбор препарата эффективного контроля интраоперацион-ной гемодинамики, который должен обеспечить быстрый гипотензивный эффект при ультракоротком времени действия. На современном этапе отдается предпочтение периферическим вазодилататорам (нитропруссид натрия) или блокаторам а-адренорецепторов (фентоламин, тро-
Препаратами выбора для обезболивания пациентов с ФХ считаются пропофол, гексобарбитал, тиопентал натрия, диазепам, фентанил. Применяют также современные ингаляционные анестетики - изофлуран, севофлуран. Обладая мощным анестезирующим действием, они практически лишены аритмогенного эффекта
подифен). Использование нитропруссида обеспечило анестезиологов мощным, быстро титруемым препаратом для управления внезапными колебаниями АД. Применяемые а-адреноблокаторы и титруются не так легко, как нитропруссид натрия. Период полураспада нитропруссида натрия - несколько секунд; фентола-мина, троподифена - 19 минут. Очевидно, что следовой эффект после введения а-адреноблокаторов может усугубить артериальную гипотензию, возникающую после «отключения» опухоли от центрального кровотока. Использование ганглиоблокаторов нецелесообразно, а при развитии криза их применение неэффективно [2, 3].
Интраоперационные нарушения кар-диального ритма (тахикардия, надже-лудочковые экстрасистолы) купируются а-адреноблокаторами (оптимальное средство, сочетающее кардиоселективность и короткий период действия, - эсмолол), а при желудочковой экстрасистолии показано введение лидокаина.
Удаление ФХ, как никакая другая операция, требует четкого взаимодействия хирурга и анестезиолога, так как изменение АД непосредственно зависит от действий оперирующего врача. Хирург должен сообщать анестезиологу о ходе операции, особенно о моменте пережатия центральной надпочечниковой вены. В этот момент концентрация КА быстро снижается (хотя остается значительно выше нормы), и происходит дилатация артериол, что приводит к резкому увеличению объема сосудистого русла при прежнем объеме циркулирующей крови. АД при этом может резко снизиться. В связи с временной рефрактерностью
к КА любые попытки стабилизировать гемодинамику применением вазопрессоров без коррекции объема циркулирующей жидкости бесперспективны. Адекватная предоперационная подготовка делает риск развития критической артериальной гипотензии после отключения опухоли от центрального кровотока близким к нулю. После перевязки центральной надпочеч-никовой вены под контролем центрального венозного давления струйно вводят плаз-мозамещающие препараты, свежезамороженную плазму, растворы глюкозы и полиионные смеси. После нормализации АД скорость введения уменьшают.
При длительной и травматичной операции по поводу множественных опухолей (двусторонних ФХ) или повторных операциях на контрлатеральном надпочечнике необходима заместительная гормональная терапия глюкокортикостероидами.
Хирургический доступ определяется локализацией опухоли. В связи с развитием эндоскопической хирургии у больных с ФХ до 10 см в диаметре операцией выбора считается лапароскопическая адреналэкто-мия, которая может осуществляться транс-перитонеально или ретроперитонеально в зависимости от предпочтений хирурга [27]. При билатеральной ФХ пытаются провести не тотальное удаление надпочечников, а резекцию минимально пораженного.
При определении объема оперативного вмешательства руководствуются разделением ФХ на две группы.
- 1-я: опухоли, имеющие высокую вероятность истинного рецидива: наличие регионарных или отдаленных метастазов, местное распространение опухоли на капсулу прилежащих органов или крупные сосуды, двустороннее поражение надпочечников или мультицентрические опухоли, генетически детерминированные ФХ;
- 2-я: опухоли, имеющие только морфологические признаки опухолевого роста: ядерный и клеточный полиморфизм и атипия; наличие сосудистой и капсуляр-ной инвазии.
Наибольшую опасность в отношении истинного рецидива опухоли при субтотальных резекциях надпочечника представляют опухоли 1-й группы. Сохранение ткани надпочечника позволяет избежать надпочечниковой недостаточности, но не снижает риск возникновения местного
рецидива опухоли, а оперативное лечение в условиях рубцового процесса несет в себе большую вероятность осложнений, чем при первичных операциях.
Рецидив ФХ чаще всего обусловлен герминальными и соматогенными мутациями, для которых свойственна высокая фе-нотипическая пенетрантность тотального поражения мозгового слоя надпочечников. При мультицентрической ФХ надпочечника любого происхождения (генетически обусловленного или спорадического), даже если количество резидуального мозгового вещества надпочечников минимально, существует высокая вероятность рецидива.
При органосохраняющих операциях невозможно не сохранить часть мозгового слоя надпочечников, что обусловлено конгруэнтностью расположения мозгового и коркового вещества надпочечников.
Приведенные факты определяют «золотой стандарт» объема оперативного вмешательства при ФХ - адреналэктомия с опухолью. Для отдельных пациентов возможно проведение парциальной адреналэктомии, например при наследственной семейной форме ФХ, с небольшими опухолями, после адреналэктомии с противоположной стороны, чтобы по возможности сохранить кору надпочечников и предотвратить необратимый гипокортицизм, требующий ежедневной заместительной терапии.
Смертность в специализированных учреждениях составляет от 1 до 4%. Основные причины смерти - инфаркт миокарда, инсульт, катехоламиновый шок, отек легких, отек мозга и др. на операционном столе. В послеоперационном периоде наиболее часто причиной смерти становится нерадикальность операции (ненайденная опухоль, отдаленные метастазы и др.).
После хирургического лечения ФХ рекомендуется пожизненно ежегодно определять уровень метанефринов плазмы крови или мочи у прооперированных пациентов для оценки вероятности рецидива заболевания или метастазирования.
В течение 5 лет после операции по поводу ФХ выживают обычно более 95% больных, частота рецидивов менее 10%. Серьезную проблему представляет ложный рецидив ФХ, связанный не с метастатическим процессом, а с ростом генетически детерминированных опухолей. С учетом того, что около 25-30% больных с ФХ имеют генетически обусловленную форму заболевания, ситуация представляется крайне непростой. Если при синдроме МЭН-2 локализация опухолевого процесса ограничивается, как правило, мозговым слоем надпочечников, то при таких мутациях, как SDH-B, SDH-D и VHL, локализация поражения может быть вненадпочечниковой и множественной. Зачастую такое распространенное поражение интерпретируют как метастатическое поражение, и пациентов ошибочно считают инкурабельными [2].
Лучевую терапию опухолей из хро-маффинных клеток до последнего времени считали неэффективной. Однако появляются сообщения об успешном лечении метастазов ФХ радиофармпрепаратом метайодбензилгуанидином (МШ, МИБГ), при этом отмечается уменьшение размеров опухоли и увеличение продолжительности жизни у 2/3 пролеченных больных.
В течение 5 лет после операции по поводу ФХ выживают обычно более 95% больных, частота рецидивов менее 10%. Серьезную проблему представляет ложный рецидив ФХ, связанный не с метастатическим процессом, а с ростом генетически детерминированных опухолей
Злокачественные ФХ трудно поддаются лечению, однако на этом пути достигнуты определенные результаты. Стандартная химиотерапия неэффективна, а радиотерапия обоснована в лечении, прежде всего, костных метастазов. После обнаружения в хромаффинных опухолях экспрессии сома-тостатиновых рецепторов появилась возможность целевого назначения радионуклидов, связанных с аналогами соматостатина. Возможно, знание уникальных генетических характеристик ФХ поможет в лечении агрессивных форм этой болезни [2, 3].
При доброкачественных ФХ и отсутствии осложнений тяжелых гипертонических кризов (таких как ишемическая болезнь сердца и сердечная недостаточность, нарушения мозгового кровообращения, отслойка сетчатки, - отмечающихся в запущенных случаях заболевания) трудоспособность больных после хирургического лечения восстанавливается.
Очевидно, что успех в ведении категории пациентов с «великим имитатором» - ФХ может быть обеспечен только мультидисциплинарными усилиями: активной работой терапевтов по выявлению
пациентов высокого риска ФХ, адекватной диагностикой заболевания эндокринологами с привлечением генетиков, проведением рациональной предоперационной подготовки и хирургического лечения хирургами, анестезиологами и адекватного лечения злокачественных форм ФХ онкологами.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Lenders J.W.M., Duh Q.-Y, Ebenhofer G. et al. // J. Clin. Endocrin. Metab. - 2014. - Vol.99(6). - P.1915-1942.
2. Эндокринная хирургия. Практическое руководство / под ред. И.И. Дедова, Н.С. Кузнецова, Г.А. Мельниченко. - М.:ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 338 с.
3. Дедов И.И, Бельцевич Д.Г., Кузнецов Н.С., Мельниченко Г.Л. Феохромоцитома. - М.: Практич. медицина, 2005. - 216 с.
4. Панькив В.И. // Междунар. эндокринол. журн. -2011. - №8 (40).- С.123-130.
5. Lenders J.W., EisenhoferG, Mannelli M, Pacak K. // Lancet. - 2005. - Vol.366. - P.665-675.
6. Martucci V.L, Pacak K. // Curr. Probl. Cancer. -2014. - Vol.38. - P.7-41.
7. Fonseca V., Bouloux P.M.-P. // Baillieres Clin. Endocrin. Metab. - 1993. - Vol.7. - P.509-544
8. Manger W.M., Gifford Jr. // Clin. J. Med. - 1993. -Vol.60. - P.365-378.
9. Eisenhoier G, Keiser H, Friberg P. et al. // J. Clin Endocrin. Metab. - 1998. - Vol.83. - P.2175-2185.
10. Unger N, Pitt C., Schmidt I.L. et al // Eur. J. Endocrin. - 2006. - Vol.154. - P.409-417.
11. Hickman P.E., Leong M., Chang J. et al. // Pathology. - 2009. - Vol.41. - P.173-177.
12. Darr R., Lenders J.W., Stange K. et al. // Dtsch. Med. Wochenschr. - 2013. - Vol.138. - P.76-81.
13. Algeciras-Schimnich A, Preissner CM, Young W.Fet al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol.93. - P.91-95.
14. Woodward E.R., Eng C, McMahon R. et al. // Hum. Mol. Genet. - 1997. - Vol.6. -P.1051-1056.
15. Gimenez-Roqueplo A.P., Dahia P.L., Robledo M. // Horm. Metab. Res. - 2012. - Vol.44. - P.328-333.
16. Bar М., Friedman E., Jakoboviz O. et al. // Clin. Endocrinol. - 1997. - Vol.47. - P.707-712.
17. Amar L., Baudin E., Burnichon N. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol.92. - P.3822-3828.
18. JairiM., Whitworth J., Rattenberry E. et al. // Clin. Endocrinol. (Oxf.). - 2013. - Vol.78. - P.898-906.
19. Qin Y, Yao L., King E.E. et al. // Nat. Genet. -2010. - Vol.42. - P.229-233.
20. LumachiF, TregnaghiA., Zucchetta P. et al. // Nucl. Med. Commun. - 2006. - Vol.27. - P.583-587.
21. Maurea S., Cuocolo A., Reynolds J.C. et al. // J. Nucl. Med. - 1993. - Vol.34. - P.173-179.
22. Furuta N, Kiyota H, Yoshigoe Fet al. // Int. J. Urol. -1999. - Vol.6. - P.119-124.
23. van Berkel A., Pacak K., Lenders J.W. // Clin. Endocrin. (Oxf.). - 2014. - Vol.81(3). - P.329-33.
24. King K.S., Chen C.C., Alexopoulos D.K. et al. // J. Clin. Endocrin. Metab. - 2011. - Vol.96. - P.2779-2785.
25. Prys-Roberts C., Farndon J.R. // World J. Surg. -2002. - Vol.26. - P.1037-1042.
26. Hoffman B.B. Catecholamines, sympathomimetic drugs, and adrenergic receptor antagonists. In: J.G. Hardman, L.E. Limbird, eds. Goodman and Gillman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. -Philadelphia: McGraw-Hill, 2001. - P.215-268.
27. Dickson P.V., Alex G.C., Grubbs E.G. et al. // Surgery. - 2011. - Vol.150. - P.452-458.
Поступила 01.07.2015 г.
Я^Шш3 Международные Обзоры! (ги^мшм Уважаемые коллеги! Многие даже очень хорошие идеи, технологии, передовой опыт остаются незамеченными и невостребованными научным сообществом и практическим здравоохранением, если не приложить усилий к их продвижению. В век новых информационных технологий все больше профессионалов, в том числе в медицине и здравоохранении, предпочитают получать свежую информацию, что называется, «здесь и сейчас», т.е. из Интернета и электронных носителей. В связи с этим ЧИУП «ЮпокомИнфоМед» - известный белорусский издатель научных медицинских журналов для врачей и руководителей здравоохранения, стремясь расширить читательскую аудиторию своих изданий, привлекает самые современные электронные информационные ресурсы. Теперь для достижения максимальной эффективности научной публикации (клинической статьи, лекции, научного обзора, информационного материала), традиционно размещаемой в печатных научных журналах «Медицинские новости»* и «Современная стоматология», редакция имеет возможность дублировать ее в виде электронной версии, выбирая из вариантов электронного или интерактивного размещения и распространения. V 1-й вариант. Размещение полного текста опубликованной в «Медицинских новостях» или «Современной стоматологии» научной статьи или информационного материала на сайте www.mednovosti.by в разделах «Архив «Медицинские новости» или «Архив «Современная стоматология» (посещаемость сайта www.mednovosti.by - более 320 000 в месяц из 114 стран мира). V 2-й вариант. Публикация научных статей любого жанра и информационных материалов в электронном журнале «Международные обзоры: клиническая практика и здоровье», издаваемом в режиме перелистывания страниц на мониторе и содержащем мультимедийные материалы: цветные иллюстрации в научных статьях, слайд-шоу, видеоролики, звук. Каждый номер журнала находится в свободном доступе на главной странице сайта www.mednovosti.by. Внимание! По международной бесплатной подписке журнал «Международные обзоры: клиническая практика и здоровье» рассылается на 2,5 тысячи ведомственных и индивидуальных электронных адресов. Кроме того, журнал размещается в открытом доступе в крупнейших электронных библиотеках России (КиберЛенинка и eLIBRARY.ru), что автоматически в десятки раз повышает читаемость и цитируемость научных статей. V 3-й вариант. Опубликованные в «Медицинских новостях» или «Современной стоматологии» клинические или информационные статьи в обязательном порядке размещаются в базе данных Научной электронной библиотеки eLIBRARY.ru (Москва), что способствует расширению круга читателей, распространению научных знаний и существенно повышает цитируемость авторов статей. V 4-й вариант. Опубликованные в наших журналах статьи активно распространяются через социальные сети.
*Научный рецензируемый журнал для врачей и руководителей здравоохранения «Медицинские новости» издается в Минске с 1995 г. и входит в перечень периодических изданий, утвержденных ВАК Республики Беларусь для публикации фрагментов диссертационных исследований. Журнал «Медицинские новости» занимает почетное 85-е место по цитируемости в рейтинге SCIENCE INDEX, 2012 и первое место среди медицинских научных журналов Беларуси.
