CC BY
64
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
© ИГНАТОВИЧ О.Н., 2018 УДК 616.71-007.1-085
Игнатович О.Н.
ФЕНОТИПИЧЕСКИЕ хАРАКТЕРИСТИКИ ДЕТЕЙ С НЕСОВЕРшЕННЫМ
остеогенезом
ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, г. Москва, Россия, Ломоносовский просп., 2, стр. 1
Несовершенный остеогенез (НО) - гетерогенное наследственное заболевание, характеризующееся низкой плотностью костной ткани и частыми переломами. Около 90% пациентов имеют мутации в генах коллагенаI типа (COL1A1 и COL1A2); описано также множество других генов, связанных с коллагеном I типа. Цель работы - определить особенности клинических проявлений у детей с НО и сопоставить с вытвленныти генетическими мутациями в генах COL1A1 и COL1A2.
Материалы и методы. Представлены данные молекулярно-генетического исследования и оценка клинических данных 45 детей с установленным диагнозом НО I, III и IV типов.
Результаты. Мутации в генах COL1A1 и COL1A2 были выявлены у 43 (95,6%) пациентов. Большая часть мутаций (74,4%) быта локализована в гене COL1A1 (n=32), меньшая (25,6%) - в гене COL1A2 (n=11). Замена Gly на Ser триплетной последовательности спирального домена Gly-X-Y быта самой распространенной заменой в нуклеотидной последовательности в генах коллагена среди часто встречающихся качественных мутаций (миссенс-мутаций). Выявлено, что качественные мутации определяют более тяжелое течение заболевания и встречаются чаще при III и IVтипах НО, чем в группах детей с I и IVтипами.
Заключение. У большинства больнык НО быти выявлены мутации в коллагеновых генах. Самой распространенной мутацией являлась миссенс-мутация, часто выявляемая у детей с III типом НО, имеющим тяжелое течение, приводящая к качественному нарушению коллагена.
Ключевые слова: несовершенным остеогенез, дети, коллаген I типа, гены COL1A1, COL1A2.
Для цитирования: Игнатович О.Н. Фенотипические характеристики детей с несовершенным остеогенезом. Российский педиатрический журнал, 2018; 21 (5): 266-271.
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2018-21-5-266-271.
Ignatovich O.N.
PHENOTYPIC CHARACTERISTICS IN OSTEOGENESIS IMPERFECTA PATIENTS
National Medical Research Center of Children's Health, 2, Building 1, Lomonosov avenue, 119991, Moscow, Russian Federation
Osteogenesis imperfecta (OI) is a heterogeneous hereditary disease characterized by low bone density andfrequentfractures. There are presented data of molecular genetic study and examination of 45 children with a clinically established diagnosis of types I, III and IV.
The aim of investigation. To study the variety of clinical manifestations in OI children with and to compare with the identified genetic mutations in the genes COL1A1 and COL1A2.
Materials and methods. The data of molecular genetic research and evaluation of clinical manifestations of 45 children with diagnosis OI of types I, III and IV is presented.
Results. In the study, mutations in the genes COL1A1 and COL1A2 were detected in 43 (95.6%). The most of the mutations (74,4%) were found to be localized in the gene COL1A1 (n=32), smaller (25.6%) - in the gene COL1A2 (n=11). Glycine-to-serine substitutions in the Gly-X-Y triplet are the most frequent type of mutation among missense mutations. In children with type I qualitative mutations were found to be less common than in types III and IV (representing clinically severe and moderate, respectively).
Conclusion. Majority of OI patients had mutations in the collagen genes. The most frequent mutation was the missense mutation, the most often detected in children with OI type III having a severe course, leading to a qualitative violation of collagen.
Keywords: osteogenesis imperfecta; I type collagen; genes COL1A1; COL1A2; next-generation sequencing (NGS).
For citation: Ignatovich O.N. Phenotypic characteristics in osteogenesis imperfecta patients. Rossiiskii Pediatricheskii Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2018; 21(5): 266-271. (In Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2018-21-5-266-271.
For correspondence: Olga N. Ignatovich, MD, Postgraduate Student of the Department of Neurological, Metabolic Diseases and Renal Replacement Therapy of the National Medical Research Center for Children's Health, Moscow, Russia, E-mail: pochka_nczd@mail.ru
Information about authors:
Ignatovich O.N., https://orcid.org/0000-0002-6265-7281
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgment. The study had no sponsorship.
Received 06.12.2018 Accepted 14.12.2018
Для корреспонденции: Игнатович Ольга Николаевна, аспирант отделения нефроурологических, метаболических болезней и заместительной почечной терапии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, E-mail: pochka_nczd@mail.ru
ORIGINAL ARTICLE
Несовершенный остеогенез (НО) - это редкое клинически и генетически гетерогенное заболевание, приводящее к нарушению формирования костной ткани и в первую очередь характеризующееся низкой костной массой, что приводит к высокому риску переломов костей и нарушению роста [1]. Дополнительные фенотипические проявления включают голубые склеры, несовершенный дентиногенез и нарушения слуха [2].
Фенотипы НО данного заболевания варьируют от легкой остеопении до тяжелых деформаций или даже смерти [2]. В 1979 г. были описаны 4(ЬГУ) типа заболевания на основе клинической и рентгенологической картины [3]. Опубликована обновленная классификация, в которой описаны ещё три дополнительных типа, характеризующиеся специфическими гистологическими изменениями костной ткани (У-УП) [2, 4-7]. Генетическая классификация НО рассматривает каждый ген, затронутый при данном заболевании, как отдельный тип НО и включает по данным разных классификаций типы ЬХУП [2, 8, 9].
I тип заболевания часто встречается. Пациенты с данным типом редко имеют врожденные переломы, которые могут возникать при вертикализации ребенка и совпадают обычно с началом его активности (характерны переломы вследствие падения с высоты собственного роста). У таких больных отмечается большое число переломов, не приводящих к тяжелым деформациям скелета, может наблюдаться несовершенный дентиногенез, голубые склеры, нарушение слуха [2].
II тип - летальный - является самым тяжелым, приводит к карликовости, хрупкости и деформации костей, в том числе ребер, характерна внутриутробная или перинатальная смерть [2].
III тип - прогрессирующе деформирующий -проявляется выраженными деформациями длинных трубчатых костей вследствие множественных переломов, в том числе и внутриутробных, часто приводящих к отсутствию способности к самостоятельному передвижению, низким ростом, низким физическим развитием и даже тяжелой дыхательной недостаточности, что характеризует этот тип как тяжелый. Могут также наблюдаться голубые склеры, нарушение дентиногенеза, потеря слуха [2].
VI тип заболевания может быть прогрессирующим и деформирующим, но, как правило, деформации при этом типе менее выражены, чем при III типе несовершенного остеогенеза [2].
V тип заболевания встречается редко и клинически характеризуется невозможностью пронации и супинации, вследствие одно- или двухсторонней кальцификации межкостной мембраны предплечья. Кроме того при V типе заболевания отмечается избыточное образование гиперпластичных костных мозолей [2, 10].
Причиной данного заболевания является наличие мутаций в генах, влияющих на формирование коллагена I типа и приводящие к нарушению костеобразо-вания и соединительной ткани в организме в целом. НО можно разделить более чем на 17 типов на основе генетических мутаций и различных клинических
проявлений. Известно, что в 90% случаев НО вызван мутациями в генах COL1A1 и COL1A2, кодирующих цепи проколлагена а1 и а2 [2, 11, 12], тогда как лишь 10-15% мутаций при НО находятся в неколлагеновых генах [4, 6, 12, 13].
Несмотря на то, что НО относят к редким наследственным заболеваниям, характеризующимся хрупкостью костей, все же среди редких врожденных скелетных дисплазий данное заболевание является одним из часто встречающихся [11]. Распространенность НО 1 случай на 10-20 тыс. новорожденных [12].
Выдвинута гипотеза, что из-за наличия двух цепей а1 и одной цепи а2 в тройной спирали коллагена ген COL1A1 более восприимчив к мутации, так как в коллагеновых фибриллах реализуется больше цепей а1 [2]. Первичная структура коллагена отличается обязательным наличием в каждой третьей позиции остатков глицина ^1у), имеющая ^1у-Х^) п повторов, где X и Y - случайные аминокислоты [5]. Существуют две группы мутационных дефектов коллагена I типа. Первая группа - количественные мутации (нонсенс-мутации, мутации сдвига рамки считывания, сплайсинговые мутации), которые характеризуются преждевременным образованием стоп-кодона в кодирующей последовательности белка. Вторая группа - качественные мутации (миссенс-мутации), приводящие к синтезу неполноценных молекул коллагена со структурными аномалиями, чаще всего вызванные замещением Gly в триплете Gly-X-Y [5, 14].
Замена Gly, расположенного в центре тройной спирали, другой аминокислотой мешает образованию межцепочечной водородной связи между аминогруппой Gly и карбоксигруппой аминокислоты в Х-положении соседней цепи. Кроме того, замещение остатков Gly разветвленными неполярными или заряженными аминокислотами приводит к формированию громоздкой и неструктурированной спирали [14]. Таким образом, уменьшаются прочность и стабильность спирали, что критически важно для нормального функционирования белка [14, 15]. Описано более 2000 независимых мутаций в обеих цепях коллагена I типа [16, 17].
Для структурных мутаций коллагена I типа корреляция между генотипом и фенотипом была слабой. Летальные мутации оказались более вероятными для цепи а1, в которой около трети известных замен глицина приводили к летальному типу НО, в отличие от цепи а2, в которой летальные мутации представлены в 20% [18-20]. Тем не менее обе цепи содержат значительное число мутаций, вызывающих полный спектр фенотипических НО. Связь генотип-фенотип при НО осложняется многочисленными вариантами экспрессии генов. Пациенты с одинаковыми генетическими мутациями часто имеют различные клинические проявления. Однако все еще мало данных о том, как определенная мутация в генах, отвечающих за формирование НО, приводит к определенному фенотипу.
В связи с этим нами были определены фенотипиче-ские особенности детей с НО и их связь с выявленными генетическими мутациями в генах СОЫА1 и СОЫА2.
оригинальная статья
Материалы и методы
Все пациенты, включенные в исследование, наблюдаются в ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» МЗ РФ. Все исследования проводились после получения информированного согласия родителя или законного представителя пациента. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом.
Проведено проспективное исследование детей с клинически установленным диагнозом НО. Критерии включения в исследование: клинически установленный диагноз НО; возраст до 18 лет. Всем пациентам было проведено обследование, включающее анализ анамнеза, оценку физического развития, клинические, лабораторные и инструментальные исследования. В нашей когорте оказались пациенты, соответствующие по течению болезни трем типам НО - I, III и IV.
При постановке диагноза определяли следующие клинические характеристики: частоту переломов костей, не соответствующих воздействующей силе; наличие деформаций костей при рождении и/или их развитие в последующем; наличие голубых склер; нарушения слуха; наличие несовершенного денти-ногенеза; низкое физическое развитие; наличие признаков остеопении или остеопороза с определением SDS (Z-score). Диагноз - несовершенный остеогенез ставился при наличии у пациента 2-х или более признаков.
Всем пациентам было проведено молекулярно-генетическое исследование с использованием метода секвенирования нового поколения. Панель несовершенный остеогенез, включала в себя исследование таргетных областей генов BMP1, COL1A1, COL1A2, CREB3L1, CRTAP, FKBP10, IFITM5, MBTPS2, P4HB, PLOD2, PLS3, SEC24D, PPIB, P3H1, SP7, SERPINF1, SERPINH1, SPARC, TMEM38B, WNT1. Панель была валидирована. Исследование проводилось на сек-
венаторе MiSeq, Illumina (США) в лаборатории молекулярной генетики и клеточной биологии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России (зав. -канд. биол. наук К.В. Савостьянов).
Все полученные данные обработаны статистически с помощью пакета прикладных программ «Statis-tica 6.0 for Windows» (StatSoft Inc.). Различия считались статистически значимыми при р<0,05.
Результаты
В исследовании приняли участие 45 пациентов с клинически установленным диагнозом НО (16 девочек (37,2%) и 29 мальчиков (62,8%)) в возрасте от 3 мес до 17 лет 11 мес, трое из которых являлись членами одной семьи.
Большинство наших пациентов 21 (48,8%) клинически имели I тип заболевания, 15 случаев (34,9%) составили пациенты с клинически установленным III типом заболевания и дети с IV типом НО составили 7 человек (16,3%) (табл. 1).
По результатам секвенирования (45 образцов венозной крови) генетически данное заболевание было подтверждено у 44 пациентов - 97,8%. В табл. 1 показана взаимосвязь между фенотипическими характеристиками пациентов и типами НО. Ни у одного из пациентов II тип не был диагностирован. Значимых групповых различий в распространенности голубых склер выявлено не было, нарушение дентиногенеза чаще встречалось у пациентов с I типом НО, а значимое снижение минеральной плотности костной ткани - при I и III типах заболевания, однако отмечено, что деформации нижних конечностей были более выражены у пациентов с III типом, также при анализе числа переломов костей у пациентов с III типом было выявлено большее число переломов, чем у пациентов с I и IV типами НО (табл. 2).
Таблица 1
Фенотипические характеристики пациентов с НО
Тип НО, п (%) I тип III тип IV тип
Признак, п (%) _ 21 (48,8) Р 15 (34,9) Р 7 (16,3) Р
СОЫА1/СОЫА2 18/3 0,001 10/5 0,197 4/3 0,705
пол (м/ж) 13/8 0,275 8/7 0,796 6/1 0,059
голубые склеры 18 (85,7) 0,001 12 (80) 0,020 7(100)
несовершенный дентиногенез 5 (23,8) 0,016 4 (26,7) 0,071 4 (57,1) 0,705
деформация нижних конечностей 7 (33,3) 0,127 14 (93,3) 0,001 5 (71,4) 0,257
деформация верхних конечностей 9 (60) 0,439
деформация позвоночника 6 (28,6) 0,050 6 (40) 0,439 2 (28,6) 0,257
низкое физическое развитие 9 (42,9) 0,513 15 (100) 5 (71,4) 0,257
остеопения/остеопороз 16 (76,2) 0,016 15 (100) 4 (57,1) 0,705
гипермобильность суставов 17 (81) 0,005 9 (60) 0,439 4 (57,1) 0,705
269
ORIGINAL ARTIcLE
Таблица 2
Сравнительный анализ частоты переломов костей у детей с I, III и IV типами НО
Число переломов
Тип НО Число пациентов (n) Среднее Стдандарт. отклонение Стдандарт. ошибка среднего Min Max р (U-критерий Манна-Уитни)
1 21 4,71 2,61 0,57 1,00 11,00 1тип-3тип 0,002
3 15 12,07 10,98 2,84 0,00 47,00 1тип-4тип 0,343
4 l 3,43 1,51 0,57 1,00 5,00 3тип-4тип 0,009
Всего 43 7,07 7,60 1,16 0,00 47,00
В 95,6% случаях (43 пациента) мутации, приводящие к НО, были выявлены в генах COL1A1 и CO-L1A2, при этом мутации в гене COL1A1 встречались чаще - 32 ребенка (74,4%) из них детей с I типом заболевания - 18 (85,7%), с III типом - 10 пациентов (66,7%) и с IV типом - 4 пациента (57,1%), чем мутации в гене COL1A2 - 11 детей (25,6%), из них I и IV типы заболевания были диагностированы у 3 детей (14,3% и 42,8%, соответственно), III тип - у 5 детей (33%). Также в одном случае было выявлено наличие мутации в неколлагеновом гене, отвечающем за формирование НО VI типа - SERPINF1 и еще в 1 случае мутация отсутствовала вовсе.
Замена Gly в нуклеотидной последовательности Gly-X-Y в молекуле коллагена I типа была выявлена в 20 случаях - это 83,3% всех миссенс-мутаций (24 случая), которые охватывают 55,8% всех выявленных мутаций в нашем исследовании, из них 7 миссенс-мутаций выявлено в группе больных с I типом, 10 - в группе больных с III типом заболевания и 7 - у детей с IV типом заболевания. Отмечено также, что Ser являлся частой аминокислотой (11 из 24 случаев), на которую был заменен Gly в миссенс-мутациях. Также выявлено, что миссенс-мутации, вызывающие структурные нарушения цепей коллагена и соответствующие более тяжелому течению заболевания, в группе больных с III типом заболевания встречаются чаще (р=0,016), чем в группах детей с I и IV типами.
О бсужде ние
В нашем исследовании наличие мутаций в генах COL1A1 и COL1A2 было выявлено у 95,6% пациентов. При этом мутации в гене COL1A1 у обследованных детей встречались чаще - 32 ребенка (74,4%), чем мутации в гене COL1A2 - 11 детей (25,6%), аналогичные значения были получены в исследовании R. Pollitt и соавт., по представленным данным 77% мутаций отмечены в гене COL1A1 и 23% мутаций -в гене COL1A2 (n=83) [21], подобные данные представлены в исследованиях эстонского, финского и шведского населения с НО: 77 и 23%, 78 и 22%, 79 и 21%, соответственно [14, 22, 23]. Хотя в более поздних исследованиях были описаны многие новые генетические причины развития НО, мутации в генах COL1A1 и COL1A2 остаются самыми распростра-
ненными для НО [1, 6, 16, 24 - 26]. Наши данные о частоте выявленных генетических мутаций при НО намного выше, чем в исследовании, проведенном ранее в нашем центре (процент выявления генетических мутаций методом секвенирования нового поколения составил 56%) [27]. Как известно, мутации в гене COL1A1 являются более патогенными и вызывают НО чаще, чем мутации в гене COL1A2 [22, 23, 2830]. В большинстве случаев качественные мутации (миссенс-мутации) в нашем исследовании характеризовались замещением Gly внутри последовательности Gly-X-Y триплета спирального домена коллагена в гене COL1A1, что согласуется с ранее опубликованными данными [17]. Также были опубликованы данные, что Gly более часто замещается Ser в обоих генах коллагена COL1A1 и COL1A2 [27, 30].
Нами установлено, что для детей с III типом заболевания частыми являлись качественные мутации (миссенс-мутации), которые способствовали формированию тяжелых фенотипических проявлений, в отличие от I и IV типов, что согласуется с данными литературы [28,29]. Интересно отметить, что в полученных данных у 30% детей с I типом также были выявлены миссенс-мутации..
Голубые склеры один из специфических признаков при НО обычно наблюдается у пациентов с I типом заболевания [23]. У пациентов с НО III и IV типов голубые склеры могут быть при рождении, однако голубоватый цвет исчезает с возрастом [23]. Средний возраст пациентов с НО в нашем исследовании относительно молодой (7±4,7 лет), поэтому наличие голубых склер отмечается у всех больных.
Деформации костей при НО, возникающие вследствие множественных переломов, в частности длинных костей [2], чаще встречались у пациентов с качественными мутациями, чем с количественными, что согласуется с данными B. Но Duy и соавт. [28].
Сенсоневральная тугоухость чаще встречается у детей с I типом НО, чем у детей с IV типом, однако для пациентов с III типом снижение слуха не характерно вовсе, что подтверждается нашими данными - снижение слуха было отмечено у двух детей с НО I типа и одного ребенка с IV типом заболевания [2, 29].
Таким образом, самыми распространенными при НО являются мутации в гене COL1A1 при всех типах
270
оригинальная статья
заболевания, при этом миссенс-мутации у пациентов с III типом, отвечающие за формирование тяжелых клинических проявлений заболевания, выявлялись чаще. Наличие голубых склер является характерным признаком для всех трех типов заболевания. В сочетании с переломами костей этот признак может служить основанием для проведения диагностического поиска на предмет возможного наличия у ребенка НО. Несмотря на сложную генотипическую гетерогенность НО и множество новых мутаций, феноти-пические особенности заболевания по-прежнему являются основой для классификации НО.
Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА
1. Marini J.C., Forlino А., Bachinger Н.Р. Bishop N.J., Byers P.H., De Paepe A. et al. Osteogenesis imperfecta. Nat Rev Dis Primers. 2017; 18; 3:article number 17052.
2. Van Dijk F.S., Sillence D.O. Osteogenesis imperfecta: clinical diagnosis, nomenclature and severity assessment. Am J Med Genet A. 2014; 164A(6): 1470-81.
3. Sillence D.O., Senn A, Danks D. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta. J Med Genet. 1979; 16(2): 101-16.
4. Marini J.C., Blissett A.R. New genes in bone development: what's new in osteogenesis imperfecta. J Clin EndocrinolMetab. 2013; 98: 3095-103.
5. Valadares E.R., Carneiro T.B., Santos P.M., Oliveira A.C., Zabel B. What is new in genetics and osteogenesis imperfecta classification? JPediatr (Rio J). 2014; 90(6): 536-41.
6. Trejo P., Rauch F. Osteogenesis imperfecta in children and adolescentsnew developments in diagnosis and treatment. Osteoporos Int. 2016; 27: 3427-37.
7. Fratzl-Zelman N., Misof B.M., Roschger P., Klaushofer K. Classification of osteogenesis imperfecta. Wien Med Wochenschr. 2015; 165(13-14): 264-70.
8. Marr C, Seasman A., Bishop N. Managing the patient with osteogenesis imperfecta: a multidisciplinary approach. J Multidiscip Healthc. 2017; 10: 145-55.
9. Shapiro J.R. Clinical and genetic classification of osteogenesis imperfecta and epidemiology. In: Osteogenesis Imperfecta. Elsevier. 2014: 15-22.
10. Яхяева Г.Т., Маргиева Т.В., Намазова-Баранова Л.С., Савостьянов К.В., Пушков А.А., Журкова Н.В. и др. V тип несовершенного остеогенеза. Наблюдение редкого случая. Педиатрическая фармакология. 2015; 12 (1): 79-84.
11. Harrington J., Sochett E., Howard A. Update on the evaluation and treatment of osteogenesis imperfecta. Pediatr clin North Am. 2014; 61(6): 1243-57.
12. Lim J., Grafe I., Alexander S., Lee B. Genetic causes and mechanisms of osteogenesis imperfecta. Bone. 2017; 102: 40-9.
13. Van Dijk F.S., Byers P.H., Dalgleish R., Malfait F., Maugeri A., Rohrbach M. et al. EMQN best practice guidelines for the laboratory diagnosis of osteogenesis imperfecta. Eur J Hum Genet. 2012; 20(1): 11-9.
14. Lindahl K., Astrom E., Rubin C.J., Grigelioniene G., Malmgren B., Ljunggren O. et al. Genetic epidemiology, prevalence, and genotype-phenotype correlations in the Swedish population with osteogenesis imperfecta. Eur J Hum Genet. 2015; 23(8): 1042-50.
15. Makareeva, E., Mertz, E. L., Kuznetsova, N. V., Sutter, M. B., DeRidder, A. M., Cabral, W. A. et al. Structural heterogeneity of Type I collagen triple helix and its role in osteogenesis imperfecta. Journal of Biological Chemistry. 2007; 283(8), 4787-98.
16. Kang H., Aryal A.C.S., Marini J.C. Osteogenesis imperfecta: new genes reveal novel mechanisms in bone dysplasia. Transl Res. 2017; 181: 27-48.
17. Marini J.C., Forlino A., Cabral W.A., Barnes A.M., San Antonio J.D., Milgrom S. et al. Consortium for osteogenesis imperfecta mutations in the helical domain of type I collagen: regions rich in lethal mutations align with collagen binding sites for integrins and proteoglycans. HumMutat. 2007; 28(3): 209-21.
18. Mertz E.L., Makareeva E., Mirigian L.S., Koon K.Y., Perosky J.E.,
Kozloff K.M. et al. Makings of a brittle bone: Unexpected lessons from a low protein diet study of a mouse OI model. Matrix Biol. 2016; 52-4: 29-42.
19. Bardai G., Ward L. M., Trejo P., Moffatt P., Glorieux F. H., Rauch F. Molecular diagnosis in children with fractures but no extraskeletal signs of osteogenesis imperfecta. Osteoporos Int. 2017; 28(7): 2095101.
20. Bardai G., Lemyre E., Moffatt P., Palomo T., Glorieux F.H., Tung J. et al Osteogenesis Imperfecta Type I Caused by COL1A1 Deletions. Calcif Tissue Int. 2016; 98(1): 76-84.
21. Hartikka H., Kuurila K., Körkkö J., Kaitila I., Grenman R., Pynnönen S. et al. Lack of correlation between the type of COL1A1 or COL1A2 mutation and hearing loss in osteogenesis imperfecta patients. Hum Mutat. 2004; 24(2): 147-54.
22. Pollitt R., McMahon R., Nunn J., Bamford R., Afifi A., Bishop N. et al. Mutation analysis of COL1A1 and COL1A2 in patients diagnosed with osteogenesis imperfecta type I-IV. Hum Mutat. 2006; 27(7): 716.
23. Bardai G., Moffatt P., Glorieux F.H., Rauch F. DNA sequence analysis in 598 individuals with a clinical diagnosis of osteogenesis imperfecta: diagnostic yield and mutation spectrum. Osteoporos Int. 2016; 27(12): 3607-361.
24. Ishikawa Y., Bächinger H.P. A molecular ensemble in the rER for procollagen maturation. Biochim Biophys Acta. 2013; 1833(11): 2479-91.
25. Marini JC, Reich A, Smith SM. Osteogenesis imperfecta due to mutations in non-collagenous genes: lessons in the biology of bone formation. Curr OpinPediatr. 2014; 26(4): 500-7.
26. Palomo T., Vilaja T., Lazaretti-Castro M. Osteogenesis imperfecta: diagnosis and treatment. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2017; 24(6): 381-8.
27. Яхяева Г.Т., Намазова-Баранова Л.С., Маргиева Т.В., Журкова Н.В., Пушков А.А., Савостьянов К.В. Молекулярно-генетические основы наследственных заболеваний соединительной ткани, сопровождающихся частыми переломами. Вопросы современной педиатрии. 2016; 15 (2): 175-9.
28. Ho Duy B., Zhytnik L., Maasalu K., Kändla I., Prans E., Reimann E. et al. Mutation analysis of the COL1A1 and COL1A2 genes in Vietnamese patients with osteogenesis imperfecta. Hum Genomics. 2016; 10: 27.
29. Nawawi N.M., Selveindran N.M., Rasat R., Ping C.Y., Latiff Z.A., Zakaria S.Z.S. et al. Genotype-phenotype correlation among Malaysian patients with osteogenesis imperfecta. Clinica Chimica Acta. 2018; 484: 141-7.
30. Zhytnik L., Maasalu K., Reimann E., Prans E., Koks S., Märtson A. Mutational analysis of COL1A1 and COL1A2 genes among Estonian osteogenesis imperfecta patients. Hum Genomics. 2017; 15; 11(1): 19.
REFERENCES
1. Marini J.C., Forlino А., Bächinger H.P. Bishop N.J., Byers P.H., De Paepe A. et al. Osteogenesis imperfecta. Nat Rev Dis Primers. 2017; 18; 3:article number 17052.
2. Van Dijk F.S., Sillence D.O. Osteogenesis imperfecta: clinical diagnosis, nomenclature and severity assessment. Am J Med Genet A. 2014; 164A(6): 1470-81.
3. Sillence D.O., Senn A, Danks D. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta. J Med Genet. 1979; 16(2): 101-16.
4. Marini J.C., Blissett A.R. New genes in bone development: what's new in osteogenesis imperfecta. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98: 3095-103.
5. Valadares E.R., Carneiro T.B., Santos P.M., Oliveira A.C., Zabel B. What is new in genetics and osteogenesis imperfecta classification? J Pediatr (Rio J). 2014; 90(6): 536-41.
6. Trejo P., Rauch F. Osteogenesis imperfecta in children and adolescentsnew developments in diagnosis and treatment. Osteoporos Int 2016; 27: 3427-37.
7. Fratzl-Zelman N., Misof B.M., Roschger P., Klaushofer K. Classification of osteogenesis imperfecta. Wien Med Wochenschr. 2015; 165(13-14): 264-70.
8. Marr C, Seasman A., Bishop N. Managing the patient with osteogenesis imperfecta: a multidisciplinary approach. J Multidiscip Healthc. 2017; 10: 145-55.
9. Shapiro J.R. Clinical and genetic classification of osteogenesis imperfecta and epidemiology. In: Osteogenesis Imperfecta. Elsevier. 2014: 15-22.
10. Yakhyayeva G.T., Margieva T.V., Namazova-Baranova L.S.,
ORIGINAL ARTIcLE
Savostyanov K.V., Pushkov A.A., Zhurkova N.V. et al. Clinical case of rare type V osteogenesis imperfecta. Pediatricyeakaya farma-cologiya. 2015; 12 (1): 79-84. (In Russian)
11. Harrington J., Sochett E., Howard A. Update on the evaluation and treatment of osteogenesis imperfecta. Pediatr clin North Am. 2014; 61(6): 1243-57.
12. Lim J., Grafe I., Alexander S., Lee B. Genetic causes and mechanisms of osteogenesis imperfecta. Bone. 2017; 102: 40-9.
13. Van Dijk F.S., Byers P.H., Dalgleish R., Malfait F., Maugeri A., Rohrbach M. et al. EMQN best practice guidelines for the laboratory diagnosis of osteogenesis imperfecta. Eur J Hum Genet. 2012; 20(1): 11-9.
14. Lindahl K., Astrom E., Rubin C.J., Grigelioniene G., Malmgren B., Ljunggren O. et al. Genetic epidemiology, prevalence, and genotype-phenotype correlations in the Swedish population with osteogenesis imperfecta. Em J hum Genet. 2015; 23(8): 1042-50.
15. Makareeva, E., Mertz, E. L., Kuznetsova, N. V., Sutter, M. B., DeRidder, A. M., Cabral, W. A. et al. Structural heterogeneity of Type I collagen triple helix and its role in osteogenesis imperfecta. Journal of Biological chemistry. 2007; 283(8), 4787-98.
16. Kang H., Aryal A.C.S., Marini J.C. Osteogenesis imperfecta: new genes reveal novel mechanisms in bone dysplasia. TranslRes. 2017; 181: 27-48.
17. Marini J.C., Forlino A., Cabral W.A., Barnes A.M., San Antonio J.D., Milgrom S. et al. Consortium for osteogenesis imperfecta mutations in the helical domain of type I collagen: regions rich in lethal mutations align with collagen binding sites for integrins and proteoglycans. humMutat. 2007; 28(3): 209-21.
18. Mertz E.L., Makareeva E., Mirigian L.S., Koon K.Y., Perosky J.E., Kozloff K.M. et al. Makings of a brittle bone: Unexpected lessons from a low protein diet study of a mouse OI model. Matrix BoI. 2016; 52-54: 29-42.
19. Bardai G., Ward L. M., Trejo P., Moffatt P., Glorieux F. H., Rauch F. Molecular diagnosis in children with fractures but no extraskeletal signs of osteogenesis imperfecta. Osteoporos Int. 2017; 28(7): 2095101.
20. Bardai G., Lemyre E., Moffatt P., Palomo T., Glorieux F.H., Tung J. et al Osteogenesis Imperfecta Type I Caused by cOLlAl Deletions. calcif Tissue int. 2016; 98(1): 76-84.
21. Hartikka H., Kuurila K., Körkkö J., Kaitila I., Grénman R., Pynnönen S. et al. Lack of correlation between the type of cOLlAl or cOLlA2 mutation and hearing loss in osteogenesis imperfecta patients. Hum Mutat. 2004; 24(2): 147-54.
22. Pollitt R., McMahon R., Nunn J., Bamford R., Afifi A., Bishop N. et al. Mutation analysis of cOL1A1 and cOL1A2 in patients diagnosed with osteogenesis imperfecta type I-IV. hum Mutat. 2006; 27(7): 716.
23. Bardai G., Moffatt P., Glorieux F.H., Rauch F. DNA sequence analysis in 598 individuals with a clinical diagnosis of osteogenesis imperfecta: diagnostic yield and mutation spectrum. Osteoporos Int. 2016; 27(12): 3607-361.
24. Ishikawa Y., Bächinger H.P. A molecular ensemble in the rER for procollagen maturation. Biochim Biophys Acta. 2013; 1833(11): 2479-91.
25. Marini JC, Reich A, Smith SM. Osteogenesis imperfecta due to mutations in non-collagenous genes: lessons in the biology of bone formation. curr Opin Pediatr. 2014; 26(4): 500-7.
26. Palomo T., Vilaça T., Lazaretti-Castro M. Osteogenesis imperfecta: diagnosis and treatment. curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2017; 24(6): 381-8.
27. Yakhyaeva G.I., Namazova-Baranova L.S., Margieva T.V., Zhurkova N.V., Pushkov A.A., Savostyanov K.V. Molecular and genetic basis of hereditary connective-tissue diseases accompanied by frequent fractures. Voprosy sovremennoy pediatrii. 2016; 15 (2): 175-9. (In Russian)
28. Ho Duy B., Zhytnik L., Maasalu K., Kändla I., Prans E., Reimann E. et al. Mutation analysis of the cOllAl and cOL1A2 genes in Vietnamese patients with osteogenesis imperfecta. hum Genomics. 2016; 10: 27.
29. Nawawi N.M., Selveindran N.M., Rasat R., Ping C.Y., Latiff Z.A., Zakaria S.Z.S. et al. Genotype-phenotype correlation among Malaysian patients with osteogenesis imperfecta. clinica chimica Acta. 2018; 484: 141-7.
30. Zhytnik L., Maasalu K., Reimann E., Prans E., Koks S., Märtson A. Mutational analysis of COL1A1 and COL1A2 genes among Estonian osteogenesis imperfecta patients. hum Genomics. 2017; 15; 11(1): 19.
Поступила 06.12.2018 Принята в печать 14.12.2018
