CC BY
13DOI: 10.24412/1999-6780-2024-1-60-65 УДК: 579.84: 616.9
Для цитирования: Гончарова А.Р., Гостев В.В., Краева Л.А., Полев Д.Е., Гончаров Н.Е., Саитова А.Т., Голощапов О.В., Попенко Л.Н., Круглов А.Н., Пясецкая М. Ф., Гладин Д.П., Мельникова Е.В., Сидоренко С.В. Фенотипическая и молекулярно-генетическая характеристика изолятов Acinetobacter baumannii, выделенных при нозокомиальных инфекциях с летальными исходами. Проблемы медицинской микологии. 2024; 26 (1): 60-65. DOI: 10.24412/1999-6780-2024-1-60-65
For citation: Goncharova A.R., Gostev V.V., Kraeva L.A., Polev D.E., Goncharov N.E., Saitova A.T., Goloshapov O.V., Popenko L.N., Kruglov A.N., Pyasetskaya M.F., Gladin D.P., Melnikova E.V., Sidorenko S.V. Phenotypical and molecular-genetic characteristics of Acinetobacter baumannii isolates from nosocomial infections with fatal outcomes. Problems in Medical Mycology. 2024; 26 (1): 60-65. (In Russ). DOI: 10.24412/1999-67802024-1-60-65
ФЕНОТИПИЧЕСКАЯ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИЗОЛЯТОВ ACINETOBACTER
BAUMANNIIу ВЫДЕЛЕННЫХ ПРИ НОЗОКОМИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЯХ С ЛЕТАЛЬНЫМИ ИСХОДАМИ
^"Гончарова А.Р. (м.н.с.; лаборант-исследователь; ассистент кафедры), 1,4Гостев В.В. (с.н.с.; доцент)*, 2Краева Л.А. (зав. лаб.), 2Полев Д.Е. (с.н.с.; руководитель группы), 2Гончаров Н.Е. (м.н.с.), 2Саитова А.Т. (лаборант-исследователь), 5Голощапов О.В. (зав. отд.), бПопенко Л.Н. (зав. лаб.), 7Круглов А.Н. (зав. лаб.), 8Пясецкая М.Ф. (врач-бактериолог), 3Гладин Д.П. (и.о. зав. кафедрой), Мельникова Е.В. (зав. лаб.), 1,4Сидоренко C.B. (зав. НИО; профессор кафедры)
'Детский научно-клинический центр инфекционных болезней, Санкт-Петербург; 2НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, Санкт-Петербург; 3Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург; СевероЗападный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург; Научно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. P.M. Горбачевой, Санкт-Петербург; Санкт-Петербургский научно-
исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе, Санкт-Петербург; 'Московский многопрофильный клинический центр «Коммунарка», Москва; 8Детская городская клиническая больница №5 им. Н.Ф. Филатова, Санкт-Петербург; 9Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия
Acinetobacter baumannii являются одними из наиболее значимых нозокомиальных патогенов, распространение которых представляет угрозу для пациентов, находящихся в отделениях реанимации, и иммунокомпрометирован-ных больных ввиду множественной лекарственной устойчивости и, как следствие, высокого уровня летальности от ассоциированных с ними инфекций. Целью нашего исследования было представить фенотипическую и молеку-лярно-генетическую характеристику госпитальных изо-лятов A. baumannii, выделенных в многопрофильных стационарах Санкт-Петербурга, при нозокомиальных инфекциях с летальными исходами. Анализируемые изоляты были собраны преимущественно от пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей и выделены из брон-хоальвеолярного лаважа и мокроты. Единичные штаммы получены из раневого отделяемого, материала центрального венозного катетера, гемокультуры и дренажа. Все включенные в исследование A. baumannii показали экстремально-резистентный фенотип. Наиболее активным антибактериальным препаратом оказался колистин. При анализе резистома изолятов выявили наличие широкого спектра генов устойчивости к большинству классов антибактериальных препаратов. Клональная структура представлена шестью сиквенс-типами по схеме Pasteur и восемью - по схеме Oxford, идентифицированы изоляты, относящиеся к клонам «высокого эпидемического риска». Поиск генов вирулентности показал наличие у всех изолятов генов, ответственных за адгезию, биопленкообразо-вание, уклонение от иммунных реакций организма, чувство кворума, работу эффлюксных помп и специфические системы хелатирования железа.
Ключевые слова: антибиотикорезистентность, Acinetobacter baumannii, госпитальные инфекции, вирулентность, летальность
* Контактное лицо: Гостев Владимир Валерьевич, e-mail: guestvv11@gmail.com
PHENOTYPICAL AND MOLECULAR-GENETIC CHARACTERISTICS OF ACINETOBACTER BAUMANNH ISOLATES FROM NOSOCOMIAL INFECTIONS WITH FATAL OUTCOMES
1Z3Goncharova A.R. (junior scientific researcher; research technician; teaching assistant), "Gostev V.V. (senior scientific researcher; associate professor), 2Kraeva L.A. (head of laboratory), 2Polev D.E. (senior scientific researcher; head of group), 2Goncharov N.E. (junior scientific researcher), 2Saitova A.T. (research technician), 5Goloshapov O.V. (head of department), 6Popenko L.N. (head of laboratory), 7Kruglov A.N. (head of laboratory), 8Pyasetskaya M.F. (bacteriologist), 3Gladin D.P. (acting head of department), 9Melnikova E.V. (head of laboratory), 14Sidorenko S.V. (head of the department; professor)
1 Pediatric Research and Clinical Center for Infectious Diseases, St. Petersburg; 2St. Petersburg Pasteur Institute, St. Petersburg; 3St. Petersburg State Pediatric Medical University, St. Petersburg; Northwestern State Medical University named after 1.1. Mechnikov, St. Petersburg; 5R.M. Gorbacheva Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation, St. Petersburg; 6St. Petersburg I.I. Dzhanelidze Research Institute of Emergency Medicine, St. Petersburg; 7Moscow Multidisciplinary Clinical Center «Kommunarka», Moscow; Children's City Clinical Hospital №5 named after N.F. Filato-va, St. Petersburg; 9Military Medical Academy named after S.M. Kirov, St. Petersburg, Russia
Acinetobacter baumannii is one of the most significant nosocomial pathogens, which spread constitutes a grave menace to patients in intensive care units and immunocompromised patients due to multidrug resistance and, as a consequence, a high mortality rate from associated infections. The purpose of this study was to present the phenotypic and genetic characteristics of nosocomial isolates of A. baumannii from fatal patients in multidisciplinary hospitals in St. Petersburg. The analyzed isolates were obtained principally from patients with lower respiratory tract infections and isolated from bronchoalveolar lavage and sputum samples. Several strains were received from wound, central venous catheter tip culture, blood culture and drainage. All A. baumannii included in the study showed an extremely resistant phenotype. Colistin had the highest activity against the analyzed. Resistome analysis showed the presence of a wide range of genetic determinants of resistance to most classes of antibacterial drugs. The clonal structure is represented by six sequence types according to the Pasteur scheme and eight types according to the Oxford scheme; isolates belonging to "high epidemic risk" clones were identified. Virulence factors screening showed the presence of genes responsible for adhesion, biofilm formation, immune evasion, quorum sensing, the operation of efflux pumps and specific iron chelation systems in all isolates.
Key words: antibiotic resistance, Acinetobacter baumannii, nosocomial infections, virulence, lethality
ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время из огромного многообразия микроорганизмов бактерии рода Acinetobacter spp. являются одними из наиболее значимых возбудителей инфекционных заболеваний [1-3]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) отнесла представителей этого рода к крайне приоритетной группе по уровню потребности в создании новых антибиотиков. Ацинетобактеры стали рассматриваться в качестве серьезной проблемы для здоровья человека в 1980-х годах, когда врачи столкнулись с трудностями в лечении из-за устойчивости к антибиотикам. Клинические проявления ацинетобактер-ассоциированных инфекций крайне разнообразны: возбудитель способен поражать практически все ткани организма человека, однако наиболее частой формой манифестации является вентилятор-ассоциированная пневмония и другие инфекции нижних дыхательных путей [4]. Сложность борьбы с ацинетобактериями связана с их необычайной генетической пластичностью, выражающейся в высокой способности приобретать детерминанты устойчивости к противомикробным препаратам. В частности, растет число штаммов, резистентных к карбапе-немам, которые ранее считали препаратами резерва для лечения госпитальных инфекций, однако в нынешних реалиях практически утратили свою актуальность. Способность прикрепляться к абиотическим поверхностям, формировать биопленки и сопротивляться высыханию вкупе с множественной устойчивостью к антибиотикам и дезинфектантам являются основными факторами, лежащими в основе успешности этой бактерии как нозокомиального патогена. В последнем отчете ECDC (WHO Regional Office for Europe/European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2022-2020 data) сообщается, что доля карбапенем-резистентных штаммов Acinetobac-ter spp. в 2020 г. колебалась от 1% в 3 из 38 странах (Ирландия, Норвегия, Нидерланды) до >50% - в 21 из 38 странах (в основном, Южная и Восточная Европа). В России c 2016 г. существенно увеличилось количество грамотрицательных карбапенем-резистентных штаммов, включая и Acinetobacter spp., выделяемых у пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии [5]. Устойчивость этих штаммов к фторхинолонам остается на прежнем уровне -93,4-94,7%, к аминогликозидам наблюдается рост резистентности с 75,0% в 2016 г. до 89,3% в 2020 г. Согласно данным ресурса AMRmap, на сегодняшний день доля A. baumannii среди возбудителей нозо-комиальных инфекций составляет 14,5%, что по частоте встречаемости незначительно уступает Pseudomonas aeruginosa (16,7%) и Klebsiella pneumoniae (27,2%) [5]. Тенденция к распространению множественно- и экстремально-устойчивых A. baumannii
определяет необходимость детального изучения механизмов резистентности, а также важность проведения молекулярно-генетического мониторинга.
Цель настоящего исследования: изучить анти-биотикорезистентность, факторы вирулентности и клональную структуру нозокомиальных изолятов A. baumannii, выделенных от пациентов с летальными исходами.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Бактериальные изоляты. Сбор бактериальных изолятов осуществляли в отделениях реанимации и интенсивной терапии нескольких многопрофильных стационаров в 2022-2023 гг. В качестве основного критерия включения изолятов в исследование было выделение бактериальной культуры спустя 48 ч после госпитализации пациентов. Для анализа были отобраны изоляты от пациентов с летальным исходом. Выделение и первичную видовую идентификацию проводили в локальных бактериологических лабораториях. Полученные культуры для дальнейшего изучения сохраняли в триптиказо-соевом бульоне с добавлением глицерина (30%) при -80 °С.
Идентификация и определение чувствительности к антибиотикам. Видовую реидентифика-цию выполняли с использованием MALDI-TOF масс-спектрометрии (matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry) (Microflex LT Bruker Daltonics, Германия) с очками (score) идентификации не менее 2,2 в программе MALDI Biotyper. Определение чувствительности к 14 антибактериальным препаратам осуществляли методом серийных микроразведений в бульоне Мюллера-Хинтон (BIO-RAD, США) в соответствии со стандартом ISO 20776-1:2019. Интерпретировали результаты согласно критериям EUCAST v.13.1 и CLSI M100-ED33. В качестве контрольного штамма использовали Pseudomonas ae-ruginosa ATCC® 27853.
Для экстракции геномной ДНК применяли набор DNA Mini Kit (Qiagen, Германия). Подготовку ДНК-библиотек для полногеномного секвениро-вания на платформе DNBSEQ-G50 (MGI, Китай) проводили с помощью набора MGIEasy Fast FS DNA Library Prep Set (MGI, Китай) в соответствии со стандартным протоколом. Секвенирование осуществляли в парноконцевом режиме с длинной прочтений по 150 нт каждое. Фильтрацию и оценку качества ДНК-ридов выполняли с использованием Trim Galore! (version 0.6.7) и FastQC (version 0.11.9). Сборка геномов de novo проводилась в SPAdes (version 3.13.1) с последующей оценкой качества в QUAST (version 5.2.0). Для мультилокусно-го сиквенс-типирования (МЛСТ) по схемам Pasteur и Oxford использовали скрипт MLST (https://github.com/tseemann/mlst). Определение
капсульных типов (KL) и локуса внешнего ядра ли-поолигосахарида (OCL) осуществляли при помощи Kaptive 2.0.7 [6]. Для поиска генов вирулентности и резистентности использовали скрипт ABRicate 0.9.8 (https://github.com/tseemann/abricate).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Анализируемые изоляты (n=27) были получены от пациентов с летальными исходами, очаг инфекции у большинства лиц был локализован в нижних дыхательных путях (n=12), патогены были выделены из бронхоальвеолярного лаважа (n=10) и мокроты (n=2). Остальные изоляты (n=15) были получены из раневого отделяемого, материала центрального венозного катетера, гемокультур и дренажей.
Изоляты A. baumannii характеризовались экстремально-резистентным фенотипом. Все культуры проявляли устойчивость к цефепиму (МПК >256 мкг/мл), имипенему (МПК 8 - >64 мкг/мл), меро-пенему (МПК 8 - >128 мкг/мл), дорипенему (МПК 4 - >64 мкг/мл), амикацину (МПК 64 - >256 мкг/мл) и ципрофлоксацину (МПК 32 - >64 мкг/мл). К гентамицину, согласно критериям CLSI, были устойчивы 24 изолята, умеренно резистентны -2, чувствителен - 1; по критериям EUCAST: устойчивых 26 штаммов, чувствителен - 1. К ампицил-лин-сульбактаму оказался чувствителен один изолят, к доксициклину и тетрациклину - по 19 устойчивых изолятов. Не было выявлено колистин-устойчивых изолятов (МПК <2 мкг/мл).
В ряде случаев для лечения инфекций, ассоциированных с A. baumannii, в схемы терапии off-label включают тигециклин, цефепим-сульбактам и суль-бактам. МПК50 и МПК90 для тигециклина составили 2 мкг/мл и 4 мкг/мл соответственно (диапазон МПК 0,125-8 мкг/мл), для сульбактама - 32 мкг/мл и 64 мкг/мл (диапазон МПК 8-128 мкг/мл), для цефе-пим-сульбактама (в соотношении 1:1) - 32 мкг/мл и >64 мкг/мл (диапазон МПК 8 - >64 мкг/мл).
Анализ резистома данных изолятов показал наличие генов устойчивости к широкому спектру антибактериальных препаратов. Устойчивость к бе-та-лактамным антибиотикам была опосредована наличием видоспецифичных цефалоспориназ группы ADC: у изолятов, относящихся к ST2Pas/ST195/ST1816Oxf - ADC-73 (n=17), ST19Pas/ST231Oxf - ADC-185 (n=1), ST45Pas/ST493Oxf - ADC-11 (n=1), ST78Pas/ST944/ST1961Oxf - ADC-152 (n=5), ST400Pas/ST1100Oxf - ADC-179 (n=2), ST25Pas/ST229Oxf - ADC-26 (n=1), а также бета-лактамаз широкого спектра - CARB-14 (n=5) и TEM-1D (n=8), бета-лактамаз расширенного спектра семейства PER (PER-1, n=6 и PER-7, n=1) и GES-12 (n=2). Все изоляты имели различные аллельные варианты видоспецифичной для A. baumannii сери-новой карбапенемазы OXA-51like (0XA-100 - у пред-
ставителей ST400Pas/ST1100Oxf (n=2), OXA-64 - у представителей ST25Pas/ST229Oxf (n=1), OXA-66 -у представителей ST2Pas/ST195/ST1816Oxf и ST45Pas/ST493Oxf (n=18), OXA-69 - у представите-леи ST19Pas/ST231Oxf (n=1), OXA-90 - у представи-телеи ST78Pas/ST944/ST1961Oxf (n=5). Наличие генов приобретенных карбапенемаз, относящихся к группам OXA-23 (n=18), OXA-72 (n=7), выявлено у 25 изолятов. Ко-продуцентов OXA-23 и OXA-24/40 и продуцентов металло-бета-лактамаз обнаружено не было. Резистентность к аминогликозидам у 21 изо-лята была обусловлена набором аминогликозид-модифицирующих ферментов и ферментов, отвечающих за рибосомальное метилирование. У шести ацинетобактеров было выявлено лишь по одному ферменту - амикацин-ацетилтрансфераза Aac(6')-Ian_1 (n=4) или аминогликозид-фосфотрансфераза Aph(3')-VIa_1 (n=2). Уровень МПК гентамицина коррелировал с набором аминогликозид-превращающих ферментов: изоляты с МПК гента-мицина 0,5 - 8 мкг/мл имели лишь по одному ферменту - Aac(6')-Ian_1 или Aph(3')-VIa_1, в то время как штаммы с МПК 32 - >256 мкг/мл характеризовались набором из 5-6 ферментов в разных комбинациях (Aac(3)-IIa_1, Aac(6')-Ian_1, Aph(3'')-Ib_2, Aph(6)-Id_1, ArmA_1, Aph(3')-Ia_7, AadA2_1, Ant(2'')-Ia_1). Видоспецифичный ген ant(3")-IIa был выявлен у всех изолятов A. baumannii.
Также были обнаружены гены, детерминирующие устойчивость к макролидам - mph(E) и msr(E) (n=18), тетрациклинам - tet(B)_1 (n=18) и tet(B)_2 (n=1), фениколам - catAl (n=10), cmlA1_1 (n=1), cmlA1_2 (n=2), floR (n=4) и сульфонамидам - sull (n=14), sul2 (n=15) и dfrA7(n=2).
По результатам мультилокусного сиквенс-типирования (МЛСТ) были идентифицированы шесть сиквенс-типов (ST) по схеме Pasteur и восемь ST - по схеме Oxford. Большинство изолятов A. baumannii принадлежали к ST2Pas/ST195/ST1816Oxf (n=17) международной клональной линии ICL2 (CC2) и к ST78Pas/ST944/ST1961Oxf (n=5) международной клональной линии ICL6 (CC78), представляющих собой «клоны высокого эпидемического риска». Единичные изоляты (n=2) относились к ST400Pas/ST1100Oxf, не принадлежащим к международным клональным линиям, к ST19Pas/ST231Oxf (IC1; СС1), ST25Pas/ST229Oxf (IC7, CC25), ST45Pas/ST493Oxf (IC2; СС2) - по 1 изоляту соответственно. Несоответствие ST по схемам Pasteur и Oxford объясняется тем, что наборы локусов в этих схемах пересекаются лишь частично. Схема Oxford дифференцирует большее число ST из-за высокой вариабельности генов, входящих в типирование. Однако также отметим, что данная схема предусматривает типирование по гену gdhB, который может иметь паралог gdhB2 в геномах A. baumannii [7]. По
этой причине по результатам МЛСТ у одного изолята можно получить два варианта ST.
Согласно данным типирования по капсульному антигену (KL), половина изолятов A. baumannii (n=13) относилась к KL3, 8 - к KL28, 2 - к KL15, по одному изоляту - к менее распространенным типам: KL116, KL49, KL7, KL91. Типирование по генам OCL локуса показало принадлежность большинства изолятов к OCL1 (n=25), единичные изоля-ты относились к OCL5 и OCL6.
Поиск генов вирулентности продемонстрировал наличие в вируломе всех изолятов генов, ответственных за адгезию (ompA, ata, pit), биопленкообра-зование (ade, bap, csu, pga), уклонение от иммунных реакций организма (lps, lpx), неспецифических эф-флюксных помп (ade) и систем хелатирования железа (bar, bau, bas, hemO). Подобный спектр генов не имеет корреляции с повышенной вирулентностью и характерен для всех A. baumannii.
ОБСУЖДЕНИЕ
A. baumannii является одним из важнейших патогенов, который на протяжении многих лет удерживает лидирующие позиции в структуре нозокомиаль-ных патогенов в России, что подтверждается результатами большинства многоцентровых исследований. Распространение множественно-устойчивых изоля-тов по стационарам представляет серьезную проблему для клиницистов, обуславливая сложность выбора эмпирической и этиотропной терапии. В нашем исследовании все культуры, полученные от пациентов с летальными исходами, оказались экстремально-устойчивыми и были нечувствительны к большинству основных классов антибактериальных препаратов, за исключением полимиксинов. В ряде случаев активность сохранялась у тетрациклинов и аминогликозидов. Сульбактам, проявляющий в отношении ацинетобактеров бактерицидную активность как в моноварианте, так и в комбинации с це-фепимом (1:1), также показал низкую эффективность. МПК тигециклина, который по последним рекомендациям ESCMID (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Disease) входит в список рекомендованных препаратов для лечения инфекций, связанных с карбапенем-резистентными ацинетобактерами, примерно у 40% изолятов не превышала 1 мкг/мл, что может свидетельствовать о его потенциальном успехе в лечении госпитальных инфекций [8]. Однако по данным различных авторов, монотерапия тигециклином остается спорным вопросом, поскольку в ряде исследований отмечена тенденция к более высокому уровню смертности и низким показателям эрадикации микроорганизмов [9]. Также существуют сообщения о случаях гетеро-резистентности в отношении тигециклина, что, чаще всего, упускается в рутинной лабораторной диагностике и приводит к неверной интерпретации катего-
рий чувствительности и резистентности, безусловно определяя некорректный микробиологический ответ [10]. Полимиксины остаются главным классом препаратов, устойчивость к которым распространена не так широко. Несмотря на это, многоцентровые исследования из года в год регистрируют рост количества устойчивых изолятов [11].
Молекулярно-генетическое типирование выделенных штаммов показало превалирование клона ST2Pas/ST195/ST1816Oxf среди изучаемых изолятов, что согласуется с результатами отечественных и зарубежных публикаций [12, 13]. Отметим, что коли-стин-устойчивые изоляты, по данным крупных исследований, часто относятся именно к ST2Pas [14]. В нашей выборке вторым по частоте распространения генотипом был ST78Pas/ST944/ST1944Oxf, который был впервые описан в России и для нашей страны является эндемичным [12]. В последних обзорах по молекулярной эпидемиологии A. baumannii отмечено, что экспансия клональной линии ICL6 характерна для стран Латинской и Северной Америки [13]. Для представителей данной клональной линии ранее было описано наличие хромосомно-интегрированного гена, кодирующего БЛРС CTX-M-115, однако в исследуемых нами изолятах его обнаружено не было [15]. Единичные изоляты, относящиеся к ST400Pas/ST1100Oxf, ST25Pas/ST229Oxf и
ST45Pas/ST493Oxf, не имели фенотипически значимых преимуществ за исключением штамма, принадлежащего к ST19Pas/ST231Oxf, который проявил чувствительность к ампициллин-сульбактаму и гента-мицину. Практически все исследуемые ацинетобак-теры были носителями генов приобретенных кар-бапенемаз групп OXA-23 и OXA-24/40like, однако у двух изолятов, относящихся к ST400Pas/ST1100Oxf, таковых обнаружено не было. Вероятно, именно в связи с этим МПК карбапенемов была значительно ниже и варьировала от 4 до 16 мкг/мл. Данные о соотношении распространенности различных кар-бапенемаз разнятся. В отличие от результатов исследования МАРАФОН [16], которое описывает преобладание изолятов с OXA-24/40like, среди наших культур A. baumannii чаще имели карбапенемазу OXA-23. Продуцентов NDM, VIM и IMP среди исследуемых нами культур отмечено не было, хотя сообщения о таких ацинетобактерах на территории России регистрируются [5].
В работах большинства исследователей в отношении изучения вирулентности и ее регуляции у ацинетобактеров звучат гипотезы о низком вирулентном потенциале по отношению к макроорганизму [17, 18] и об отсутствии четкой корреляции между набором генов, детерминирующих факторы вирулентности и клиническими исходами пациентов с ацинетобактер-ассоциированными инфекциями [19]. Спектр генов вирулентности у клинических изоля-тов, выделенных от пациентов с летальными исходами, в нашем исследовании является видоспеци-фическим для A. baumannii вне зависимости от генетическои линии. Исходя из этого, целесообразно рассматривать патогенность для макроорганизма в виде совокупности факторов множественной лекарственной устойчивости, факторов вирулентности, отягощающих элиминацию возбудителя и ко-морбидности пациента. Сложность формулирования конкретных маркеров, которые могли бы позволить спрогнозировать клинический исход, обуславливает необходимость проведения фундаментальных in vitro и in vivo исследований по изучению корреляции вирулентных свойств ацинетобактеров и их участия в патогенезе инфекционного процесса.
выводы
Таким образом, наибольшую опасность представляют клоны высокого эпидемического риска A. baumannii, обладающие экстремальной и панрези-стентностью, имеющие тенденцию к быстрому распространению в госпитальной среде, что, как следствие, значительно затрудняет выбор эмпирической и этиотропной терапии нозокомиальных инфекций. Необходимо дальнейшее детальное изучение маркеров вирулентности для возможного формулирования прогностических критериев течения ассоциированных с ацинетобактерами инфекций.
Исследование выполнено в рамках темы Государственного задания Минздрава России «Геномная эпидемиология множественно- и экстремально-устойчивых к антимикробным препаратам, бактериальных и грибковых возбудителей инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи» НИОКТР № 124021400014-5.
ЛИТЕРАТУРА
1. Vázquez-López R., Solano-Gálvez S.G., Juárez Vignon-Whaley J.J., et al. Acinetobacter baumannii resistance: a real challenge for clinicians. Antibiotics (Basel). 2020; 9 (4): 205. doi: 10.3390/antibiotics9040205
2. Lee C.R., Lee J.H., Park M., et al. Biology of Acinetobacter baumannii: pathogenesis, antibiotic resistance mechanisms, and prospective treatment options. Front. Cell Infect. Microbiol. 2017; 7: 55. doi: 10.3389/fcimb.2017.00055
3. Kumar S., Anwer R., Azzi A. Virulence potential and treatment options of multidrug-resistant (MDR) Acinetobacter baumannii. Microorganisms. 2021; 9 (10): 2104. doi: 10.3390/microorganisms9102104
4. Asif M., Alvi I.A., Rehman S.U. Insight into Acinetobacter baumannii: pathogenesis, global resistance, mechanisms of resistance, treatment options, and alternative modalities. Infect. Drug Resist. 2018; 11: 1249-1260. doi:
Проблемы медицинской микологии, 2024, Т.26, №1 10.2147/IDR.S166750
5. Кузьменков А.Ю., Виноградова А.Г., Трушин И.В. и др. AMRmap - система мониторинга антибиотикорези-стентности в России. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2021; 23 (2): 198-204. [Kuzmenkov A., Vinogradova A., Trushin I., et al. AMRmap - antibiotic resistance surveillance system in Russia. Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. 2021; 23(2):198-204]. doi: 10.36488/cmac.2021.2.198-204
6. Wyres K.L., Cahill S.M., Holt K.E., et al. Identification of Acinetobacter baumannii loci for capsular polysaccharide (KL) and lipooligosaccharide outer core (OCL) synthesis in genome assemblies using curated reference databases compatible with Kaptive. Microb Genom. 2020; 6 (3):e000339. doi: 10.1099/mgen.0.000339
7. Gaiarsa S., Batisti Biffignandi G., Esposito E.P., et al. Comparative analysis of the two Acinetobacter baumannii mul-tilocus sequence typing (MLST) schemes. Front. Microbiol. 2019; 10: 930. doi: 10.3389/fmicb.2019.00930
8. Paul M., Carrara E., Retamar P., et al. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) guidelines for the treatment of infections caused by multidrug-resistant Gram-negative bacilli (endorsed by European society of intensive care medicine). Clin. Microbiol. Infect. 2022; 28 (4): 521-547. doi: 10.1016/j.cmi.2021.11.025
9. Ni W., Han Y., Zhao J., et al. Tigecycline treatment experience against multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections: a systematic review and meta-analysis. Int. J. Antimicrob. Agents. 2016; 47 (2): 107-16. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2015.11.011
10. Jo J., Ko K.S. Tigecycline heteroresistance and resistance mechanism in clinical isolates of Acinetobacter baumannii. Microbiol Spectr. 2021; 9 (2): e0101021. doi: 10.1128/Spectrum.01010-21
11.Lyu C., Zhang Y., Liu X., et al. Clinical efficacy and safety of polymyxins based versus non-polymyxins based therapies in the infections caused by carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii: a systematic review and meta-analysis. BMC Infect. Dis. 2020; 20: 296. doi: 10.1186/s12879-020-05026-2
12. Чеботарь И.В., Крыжановская О.А., Алябьева Н.М. и др. Генотипы и носительство генов ß-лактамаз у кар-бапенеморезистентных штаммов Acinetobacter baumannii, выделенных в г. Москве. Антибиотики и химиотерапия. 2017; 62 (11-12): 29-34. [Chebotar I.V., Kryzhanovskaya O.A., Alyabieva N.M., et al. Genotypes and ß-lactamase gene carriage in carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii isolated in Moscow. Antibiotics and Chemotherapy. 2017; 62 (11-12): 29-34. (In Russ.)].
13. Müller C. Reuter S., Wille J., et al. A global view on carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii. mBio. 2023:e0226023. doi: 10.1128/mbio.02260-23
14. Novovic K., Jovcic B. Colistin resistance in Acinetobacter baumannii: molecular mechanisms and epidemiology. Antibiotics (Basel). 2023; 12 (3): 516. doi: 10.3390/antibiotics12030516
15. Pfeifer Y., Hunfeld K.P., Borgmann S., et al. Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii ST78 with OXA-72 carbapenemase and ESBL gene blaCTX-M-115. J. Antimicrob. Chemother. 2016; 71 (5): 1426-8. doi: 10.1093/j ac/dkv462
16. Шек Е.А., Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В. и др. Антибиотикорезистентность, продукция карбапенемаз и генотипы нозокомиальных штаммов Acinetobacter spp. в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «МАРАФОН 2015-2016». Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2019; 21 (2): 171-180. [Shek E.A., Sukhorukova M.V., Edelstein M.V., et al. Antimicrobial resistance, carbapenemase production, and genotypes of nosocomial Acinetobacter spp. isolates in Russia: results of multicenter epidemiological study "MARATHON 2015-2016". Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. 2019; 21(2):171-180.]. doi: 10.36488/cmac.2019.2.171-180
17. Shadan A., Pathak A., Ma Y., et al. Deciphering the virulence factors, regulation, and immune response to Acinetobacter baumannii infection. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2023; 13: 1053968. doi: 10.3389/fcimb.2023.1053968
18. Shelenkov A., Petrova L., Zamyatin M., et al. Diversity of international high-risk clones of Acinetobacter baumannii revealed in a Russian Multidisciplinary Medical Center during 2017-2019. Antibiotics (Basel). 2021; 10 (8): 1009. doi: 10.3390/antibiotics10081009
19. Wong D., Nielsen T.B., Bonomo R.A., et al. Clinical and pathophysiological overview of Acinetobacter Infections: a century of challenges. Clin. Microbiol. Rev. 2017; 30 (1): 409-447. doi: 10.1128/CMR.00058-16
Поступила в редакцию журнала 30.11.23 Принята к печати: 11.12.23
