CC BY
66
К.Н. РУССКОВ, А.В. ЗОЛОТАРЕВ, Е.С. МИЛЮДИН УДК 617 7-002.18:615457
Самарская областная клиническая офтальмологическая больница им. Т.И. Брошевского
Фармацевтическая композиция для профилактики пролиферативной клеточной реакции «Митомицин-О»
I Русское Константин Николаевич
врач-офтальмолог
443068, г. Самара, ул. Ново-Садовая, д. 158, тел. 8-917-104-46-77, e-mail: russkov83@mail.ru
Разработана фармацевтическая композиция «Митомицин-О» для профилактики пролиферативной клеточной реакции в офтальмологии. На донорских глазах показано, что фармацевтическая композиция в большей степени обладает дозированным локальным эффектом в сравнении с целлюлозной губкой, пропитанной раствором Митомицина-С (ММС). Применение фармацевтической композиции позволяет на 35% уменьшить зону воздействия ММС после фоторефракционной кератэктомии и на 18% — в хирургии глаукомы.
Ключевые слова: пролиферативный процесс, Митомицин-С, Митомицин-О.
K.N. RUSSKOV, A.V. ZOLOTAREV, E.S. MILYUDIN
Samara Regional Clinical Ophthalmological Hospital named after T.I. Eroshevsky
Pharmaceutical composition for the prevention of proliferative cellular response «Mitomycin-O»
Pharmaceutical composition «Mitomycin-O» for the prevention of proliferative cellular response in ophthalmology was developed. In the eyes of the donor shows that the pharmaceutical composition to a greater degree of dose has a local effect in comparison with cellulose sponge soaked in a solution of mitomycin C (MMC). The use of a pharmaceutical composition allows for 35% reduction in the impact zone after photorefractive keratectomy MMC and on 18% — in glaucoma surgery. Keywords: рroliferation control, mitomycin -C, mitomycin-G.
ЦВЕТНЫЕ ИЛЛЮСТРАЦИИ К СТАТЬЕ НА СТР. 292
Одной из основных проблем в офтальмологии является пролиферативный процесс, развивающийся в ответ на хирургическое вмешательство. Пролиферация тканей — основа восстановления в постоперационном периоде. Однако избыточная пролиферация создает больше проблем для восстановления структур глаз, чем ее недостаток. В хирургии глаукомы пролиферация тканей в зоне хирургически сформированных путей оттока приводит к повышению внутриглазного давления. Основная причина гипертензии обусловлена субконъюнктивальным фиброзом, в то время как блок внутренних отделов, нового пути оттока внутриглазной жидкости относится к вторичным факторам, развивающимся впоследствии [1]. В рефракционной хирургии одним из осложнений является субэпителиальное помутнение стромы роговицы, получившее название «хейз» или
«флер». От истинных помутнений роговицы «хейз» отличается, в первую очередь, доброкачественным течением: достигая максимальной интенсивности в течение первых месяцев, он претерпевает спонтанное обратное развитие, сохраняясь лишь в 1,3-6% случаев [2]. По данным конфокальной микроскопии, «хейз» развивается в результате отложения гликозаминогли-канов, синтеза коллагена, пролиферации и миграции активированных кератоцитов в поверхностные слои стромы в зоне фотоабляции, то есть представляет собой субэпителиальный фиброз [3].
Применение цитостатических препаратов произвело революцию в лечении целого ряда глазных болезней. Наиболее применяемым препаратом из группы цитостатиков в настоящее время является Митомицин-С (ММС) (международное непатен-
'4 (59) август 2012 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
261
тованное название МИотуап) [4]. ММС — противоопухолевый антибиотик, нарушающий образование связей между аминокислотами аденином и гуанином при синтезе цепи ДНК, поэтому к препарату более всего чувствительны быстро делящиеся клетки (опухоли, пролиферирующие фибробласты). С целью профилактики пролиферативного процесса офтальмологи активно применяют 0,02%-ный раствор ММС в хирургии глаукомы [5], птеригиума [6], рефракционной хирургии [7]. Помимо положительных качеств ММС известен своей токсичностью. Попав на лимб, ММС не только может замедлить процесс эпителизации роговицы [8], но также вызвать повреждение эндотелия сосудов [9], что увеличивает риск послеоперационных осложнений. В литературе описаны местные побочные эффекты применения высоких концентраций ММС (0,04% и выше) такие как отек, лизис, перфорация роговицы и склеры, ирит, вторичная глаукома [10]. Как правило, это вопрос дозировки и локализации действия препарата.
Рисунок 1.
Фармацевтическая композиция «Митомицин-О», окрашенная флюоресцеином
Рисунок 3.
Донорский глаз, группа А, зона распространения фармацевтической композиции «Митомицин-О», площадь прокрашивания — 14%
Рисунок 4.
Донорский глаз, Группа Б, зона распространения раствора Митомицина-С при использовании целлюлозной губки, площадь прокрашивания — 27%
Рисунок 2.
Донорский глаз, группа А, зона распространения раствора Митомицина-С при использовании целлюлозной губки, площадь прокрашивания — 49%
Известны различные способы ограничения зоны воздействия ММС на ткани глаза. Самым распространенным является использование целлюлозной губки [11]. Однако предлагаемый метод не гарантирует локального воздействия ММС, что может привести к развитию послеоперационных осложнений и, как следствие, недостижение конечного результата хирургического лечения. С этой целью на базе Самарского государственного университета, нами разработана фармацевтическая композиция «Митомицин-О», содержащая Митомицин-С, хлорид натрия и воду для инъекций, а также дополнительно в качестве загустителя — микрокристаллическую целлюлозу 101 (МКЦ). МКЦ — белый порошок без вкуса и запаха, состоящий из пористых агломерированных частиц размером 50 мкм (заявка на изобретение № 2012105183 от 14.02.2012 г.).
Цель исследования — сравнить локальный эффект фармацевтической композиции «Митомицин-О» и целлюлозной губки, пропитанной раствором ММС.
Рисунок 5.
Донорский глаз, Группа Б, зона распространения раствора Митомицина-С при использовании целлюлозной губки, площадь прокрашивания — 9%
Материал и методы
Экспериментальное исследование выполнено на 4 донорских кадаверных глазах, полученных из глазного банка Самарской областной клинической офтальмологической больницы им. Т.И. Ерошевского, которые по разным причинам не могли быть использованы в клинике. До момента выполнения эксперимента донорский материал сохранялся во влажной камере, срок консервации не более 24 часов. Для точной визуализации фармацевтическую композицию «Митомицин-О» и раствор ММС дополнительно прокрасили флюоресцеином. Эксперимент проводился в 2 группах.
В группе А выполнена фоторефракционная кератэктомия. Ножом для ФРК с поверхности роговицы произвели механическое удаление эпителия, округлой формы диаметром 10-11 мм. Эксимерлазерное воздействие выполняли на установке «Allegro WAVE Eye-Q», с диаметром оптической зоны 6,5 мм, диаметром абляции 9,0 мм, глубиной — 120 мкм. В первом случае после эксимерлазерного воздействия анатомическим пинцетом на строму роговицы на 2 минуты накладывали целлюлозную губку диаметром 9 мм, пропитанную 0,02% раствором ММС, с последующим промыванием зоны аппликации 20 мл 0,9% NaCl. Во втором — стеклянной глазной палочкой на строму роговицы на 2 минуты накладывали фармацевтическую композицию «Митомицин-О» диаметром 9 мм с последующим промыванием зоны аппликации 20 мл 0,9% NaCl.
В группе Б анализ провели на этапе выполнения анти-глаукомной операции. После формирования поверхностного склерального лоскута на обнажившиеся глубокие слои склеры в первом случае прикладывали целлюлозную губку размером 2Х2 мм, пропитанную раствором ММС, со временем экспозиции 2 минуты и с последующим промыванием зоны аппликации 20 мл 0,9% NaCl. Во втором случае использовали фармацевтическую композицию «Митомицин-О» со временем экспозиции 2 минуты и с последующим промыванием зоны аппликации 20 мл 0,9% NaCl.
Общую площадь прокрашенных флюоресцеином тканей глаза считали по фотографиям, сделанным в группе А — с 16-, в группе Б — с 25-кратным увеличением микроскопа. В графическом редакторе на фотографии накладывали сетку из 100 ячеек и проводили подсчет ячеек, в которые попали окрашенные ткани глаза.
Результаты
Фармацевтическая композиция «Митомицин-О» после смешивания компонентов обладает кашицеобразной консистенцией и не изменяется в течение 7 минут (рис. 1). Макроскопический анализ показал прокрашивание тканей глаза флюорес-цеином в обеих группах. Группа А: в первом случае наблюдали растекание раствора, прокрасились зона эксимерлазерного воздействия, интактная зона роговицы, лимб и конъюнктива, площадь прокрашивания — 49% (рис. 2). Во втором случае фармацевтическая композиция «Митомицин-О» располагалась строго в заданной зоне, прокрасилась только деэпителизиро-ванная поверхность роговицы, площадь прокрашивания — 14% (рис. 3). После промывания зоны аппликации физиологическим раствором компонентов фармацевтической композиции нами не обнаружено. Группа Б: в первом случае произошло растекание раствора, прокрашены лимб, конъюнктива, поверхностные и глубокие слои склеры, площадь прокрашивания — 27% (рис. 4). Во втором случае фармацевтическая композиция «Митомицин-О» располагалась строго в зоне сформированного склерального ложа, прокрасились только глубокие слои склеры, площадь прокрашивания — 9% (рис. 5). После промывания зоны аппликации физиологическим раствором компонентов фармацевтической композиции нами не обнаружено.
Выводы
1. Фармацевтическая композиция «Митомицин-О» обладает строго дозированным локальным эффектом в сравнении с целлюлозной губкой пропитанной раствором ММС.
2. Применение «Митомицин-О» позволит после фоторефракционной кератэктомии на 35%, а в хирургии глаукомы на 18% уменьшить зону воздействия ММС.
ЛИТЕРАТУРА
1. Molteno A.C. New implant for drainage glaucoma. Animal trial // Br J Ophthalmology. — 1969. — № 53. — Р. 161-168.
2. Румянцева О.А., Ухина Т.В. Изучение патогенеза гиперплазии эпителия и регресса рефракции после фоторефракционной хирургии // Клиническая офтальмология. — Т. 1, № 4. — С. 101-104.
3. Куренков В.В. Эксимерлазерная хирургия роговицы. — М., Медицина. — 1998. — С. 134-138.
4. Beretta G. Mitomycin C // Turin, Edizioni Minerva Medica. — 2001. — Р. 215-238.
5. Palmer S.S. Mitomycin as adjunct chemotherapy with trabeculectomy // Ophthalmology. — 1991. — Vol. 98. — Р. 317-321.
6. Wong V.A., MD, Law F.C.H., MD, FRCSC. Use of Mitomycin C with Conjunctival Autograft in Pterygium Surgery in Asian-Canadians // Ophthalmology. — 1999. — Vol. 106. — P. 1512-1515.
7. Majmudar P.A., Forstot L.S., Dennis R.F. et al. Topical Mitimycin-C for Subepithelial Fibrosis after Refractive Corneal Surgery // Ophtalmology. — 2000. — Vol. 107. — Р. 89-94.
8. Madhavan S. R. Cellular effects of mitomycin-C on human corneas after photorefractive keratectomy // J. Cataract. Refract. Surg. — 2006.
— Vol. 32. — Р. 1741-1747.
9. Smith S., D'Amore P.A., Dreyer E.B. Comparative toxicity of mitomycin C and 5-fluorouracil in vitro // Am. J. Ophthalmol. — 1994.
— Vol. 118. — P. 332-337.
10. Dougherty P. J., Hardten D.R., Lindstorm R.L. Corneoscleral melt after pterygium surgery using a single intraoperative application of mitomycin-C // Cornea. — 1996. — Vol. 15. — Р. 537-540.
11. Khoury J.M., Farah T., El-Haibi C.P. et al. Corneal light shield as a delivery system for standardized application of mitomycin C in excimer surface ablation // J. Refract. Surg. — 2007. — Vol. 23. — Р. 716-719.
