CC BY
39ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ
doi: 10.1711 6/terarkh20158724-10 © Коллектив авторов, 201 5
Фармакотерапия синдрома раздраженного кишечника с позиций доказательной медицины
И.В. МАЕВ, С.В. ЧЕРЕМУШКИН, Ю.А. КУЧЕРЯВЫЙ, Н.В. ЧЕРЕМУШКИНА
ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия
Pharmacotherapy for irritable bowel syndrome in the context of evidence-based medicine
I.V. MAEV, S.V. CHEREMUSHKIN, Yu.A. KUCHERYAVYI, N.V. CHEREMUSHKINA A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia Аннотация
Представлен анализ доказательной базы по фармакотерапии синдрома раздраженного кишечника (СРК). Большое число рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (РКИ), систематизированных в ряд метаанализов, свидетельствуют об эффективности монорежимов лечения — спазмолитической терапии, антидепрессантов, пищевых волокон, полиэтиленгликоля, рифаксимина, пробиотиков и месалазина. Только отдельные РКИ оценивают эффективность комбинированной фармакотерапии СРК по сравнению с плацебо. Поскольку основа патофизиологии СРК — нарушение моторики и функции, висцеральная гиперчувствительность и, вероятно, нарушение микробиоты, мы предполагаем, что для большинства больных СРК актуальна необходимость комбинированных подходов в лечении с охватом нескольких звеньев патогенеза СРК. Таким образом, выбор фармакотерапии СРК в каждом конкретном случае является сложным решением, поскольку определяется формой СРК, доступностью апробированного лекарственного средства на внутреннем рынке, наличием показаний к применению, возможности длительного применения, высокой безопасности и свидетельств эффективности согласно результатам РКИ.
Ключевые слова: синдром раздраженного кишечника, контролируемые исследования, метаанализ, обзор, лечение.
The paper analyzes an evidence base for the pharmacotherapy of irritable bowel syndrome (IBS) A large number of randomized placebo-controlled trials (RPCTs) systematized in a number of meta-analyses suggest that monotherapy regimens with spasmolytics, antidepressants, dietary fibers, polyethylene glycol, rifaximin, probiotics, and mesalamine are effective. Only some RPCTs evaluate the efficiency of combined pharmacotherapy versus placebo for IBS. Since the basis for the pathophysiology of the latter is motility and functional disorders, visceral hypersensitivity, and, probably, impaired microbiota, we anticipate that the need to use combined approaches to treating the majority of patients with IBS, by covering a few components of its pathogenesis, is relevant. Thus, to choose pharmacotherapy for IBS in each specific case is a challenge as this is determined by the form of IBS, the availability of an approved medicine on the domestic market, the indications for use, possible long-term use, high safety, and efficacy evidence drawn from RPCTs.
Key words: irritable bowel syndrome, controlled trials, meta-analysis, review, treatment.
КЖ — качество жизни
ПИСРК — постинфекционный СРК
РКИ — рандомизированные клинические исследования
СИОЗС — селективные ингибиторы обратного захвата серо-
тонина
СИРБ — синдромом избыточного роста бактерий
СОК — слизистая оболочка кишечника
СРК — синдром раздраженного кишечника
ТЦА — трициклические антидепрессанты
ЧБНЛ — число больных, которых необходимо лечить, чтобы
предотвратить неблагоприятный исход у одного больного
Синдром раздраженного кишечника (СРК) — функциональное расстройство кишечника, при котором боль или дискомфорт в животе связаны с дефекацией, изменениями частоты и характера стула [1]. В США СРК является проблемой, затраты на решение которой в практическом здравоохранении превышают 1 млрд долларов в год. Общие ежегодные затраты на диагностические исследования, визиты к врачу, госпитализацию и лечение превосходят затраты на обслуживание пациентов без симптомов СРК [2].
Заболевание широко распространено в популяции и встречается приблизительно у 20% населения земного шара, заболеваемость в среднем составляет 1% в год. Эпидемиологические данные различных стран о распростра-
ненности СРК широко варьируют; мало того, они могут различаться в разных популяциях в пределах одной страны [3]. Очевидно, это объясняется социально-экономическим статусом пациентов, возможно, расой, уровнем развития страны проживания. Нельзя также не придавать значения врачебному аспекту, а именно различию в интерпретации определения СРК, методики, применяемой в исследовании. Несмотря на огромный интерес к проблеме СРК российского медицинского сообщества, официальных эпидемиологических данных по распространенности и заболеваемости СРК в Российской Федерации до сих пор нет.
Актуальность изучения СРК подчеркивается не только его широкой распространенностью в популяции и эко-
номическими затратами на лечение, но и влиянием на качество жизни (КЖ) больных СРК, которое значительно ниже теоретически нормального уровня по всем оцениваемым критериям [4]. Более того, оно сопоставимо с таковым при хронической сердечной недостаточности, воспалительных заболеваниях кишечника и сахарном диабете, а у больных СРК и запором снижение КЖ сопоставимо с КЖ пациентов, страдающих ревматоидным и псориати-ческим артритом [5—7].
Критерии постановки диагноза СРК остаются прежними со времен последнего пересмотра в 2006 г., носят название «Римские критерии III», не обладая при этом 100% чувствительностью и специфичностью [1]. При установке диагноза СРК необходимо помнить и о так называемых красных флагах, или критериях исключения, о большинстве из которых мы слышали еще со студенческой скамьи как о «малых» признаках онкологического или грозных симптомах органического заболевания [8].
К сожалению, несмотря на кажущуюся простоту существующих критериев, клиническая практика показывает, что «педантичность» применения последних оставляет желать лучшего. Не учитываются временные факторы, соблюдение которых позволяет в большей степени быть уверенным в диагнозе СРК. Порой игнорируется главный симптом заболевания — боль (или дискомфорт), ассоциированный с нарушением дефекации. Кроме того, в ряде случаев переоцениваются критерии исключения. В частности, наличие крови в кале при геморрое не является критерием, позволяющим категорически исключить СРК. Постановка диагноза СРК на основании данных результатов ультразвуковых, эндоскопических или рентгенокон-трастных методов диагностики (за счет «видимых» нарушений моторики) также является грубой ошибкой [9].
По результатам сопоставления преобладающей формы стула с предложенной для этого Бристольской шкалой формы стула СРК должен быть классифицирован в одну из форм, что имеет огромное значение для клинициста, эмпирически выбирающего схему терапии (например, препарат для коррекции диареи или запора). Отсутствие в современной классификации СРК формы с преобладанием боли, на наш взгляд, является принципиально важным. Следует еще раз подчеркнуть, что боль и абдоминальный дискомфорт и так являются главными симптомами заболевания и выделение их в отдельную форму СРК неправомочно и часто ведет к диагностической ошибке [10].
Патофизиология СРК хорошо изучена, однако буквально ежемесячно появляются новые интересные факты, вероятно, формирующие новый массив данных о том, что этот синдром может со временем разделиться на несколько близких в плане клинического течения и условно благоприятного прогноза заболеваний, но различающихся по этиологии и морфологическим особенностям. Абсолютно доказанными в настоящее время факторами патогенеза
Сведения об авторах:
Маев Игорь Вениаминович — д.м.н., проф., зав. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, член-корр. РАН Кучерявый Юрий Александрович — к.м.н., доц. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии
Черемушкина Наталья Васильевна — к.м.н., ассистент каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии
являются нарушения моторики и функции кишечника, висцеральная гиперчувствительность, субклиническое воспаление в слизистой оболочке кишечника (СОК), психосоматические нарушения и социальные факторы, генетическая предрасположенность к заболеванию [11]. Действительно, первые работы в области генетики показали, что у монозиготных близнецов СРК выявляется значительно чаще (17%), чем у дизиготных (8%) [12]. В недавно проведенных исследованиях выявлен повышенный риск развития СРК у лиц с различными одиночными нуклео-тидными полиморфизмами генов а-фактора некроза опухоли и других провоспалительных цитокинов [13]. Благодаря пристальному изучению постинфекционного СРК (ПИСРК) обнаружены условно специфичные воспалительные изменения в слизистой оболочке толстой кишки — выраженная инфильтрация тучными клетками с количественным увеличением секреции фактора роста нервов, причем не только при ПИСРК, что объясняет формирование висцеральной гиперчувствительности и упорное персистирование симптоматики [14].
Таким образом, гистологические исследования СОК продемонстрировали, что различия между «функциональными» и «органическими» изменениями перестали быть столь очевидными. Этот факт в последнее время находит свое отражение в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), касающихся возможности применения новых фармакологических средств при терапии СРК, рассмотренных нами в данной статье.
Общие принципы лечения больных СРК. В 2006 г. практическому здравоохранению с позиций доказательной медицины предложен исключительно симптоматический подход к терапии СРК (см. таблицу), который не всегда позволяет контролировать все симптомы заболевания. Мы располагаем доказательством эффективности лишь отдельно взятых препаратов по сравнению с плацебо, что само по себе является чрезвычайно полезным, так как эффект плацебо у этой категории «функциональных» больных очень высок и, по данным рядя исследований, достигает 50% [15].
Из данных, приведенных в таблице, видно, что часть из предложенных препаратов либо не зарегистрирована в России, либо дает серьезные побочные эффекты, что существенно ограничивает наши терапевтические возможности.
Доказательные исследования в фармакотерапии СРК.
Эффективность многих лекарственных средств, применяемых при СРК и представленных на российском фармацевтическом рынке, оценить невозможно, в связи с чем необходимо обратиться к доказательной базе, сформированной в РКИ, систематических обзорах и метаанализах РКИ.
Изменение образа жизни, диета и выбор лекарственного средства. Опираясь на данные метаанализов РКИ, проведенных специальной комиссией Американской коллегии гастроэнтерологов и Кохрейновским сообществом, можно выделить следующие уровни доказательности подходов к лечению больных с СРК:
диета — индивидуальный подбор — 2С;
Контактная информация:
Черемушкин Сергей Викторович — к.м.н., ассистент каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии; тел.: +7(499)187-1097; e-mail: svch555362@yandex.ru
Препараты для возможного купирования преобладающего симптома СРК согласно Римским критериям III (с комментариями авторов)
Симптом Лекарственное средство Доза Комментарий
Диарея Лоперамид 2—4 мг по требованию/максимально 12 мг/сут Снижает частоту стула, не влияет на симптомы СРК, нельзя принимать длительно, короткие курсы
Холестирамин 4 г во время еды Недоступен в Российской Федерации в настоящее время (ранее был зарегистрирован)
Алосетрон 0,5—1 мг При тяжелом СРК у женщин. Недоступен в Российской Федерации. Назначение возможно только врачами, аккредитованными в специальной программе
Запор Псиллиум 3,4 г во время еды 2 раза в сутки, за- Доступен в Российской Федерации. Эффек-
(исфагула) тем коррекция дозы в зависимости от стула тивность отмечена в РКИ и метаанализе
Метилцеллюлоза 2 г во время еды 2 раза в сутки, затем коррекция дозы Запрещена к использованию на территории Российской Федерации
Кальция поликарбофил 1 г 1—4 раза в сутки Не зарегистрирован на территории Российской Федерации
Лактулозы сироп 10—20 г 2 раза в сутки Индивидуальный подбор дозы. Плохо переносится больными с СРК за счет осложняющего прием метеоризма
70% сорбитол 15 мл 2 раза в сутки Индивидуальный подбор дозы. Не зарегистрирован на территории Российской Федерации как слабительный препарат
Полиэтиленгликоль 17 г на 240 мл воды 1 раза в сутки Возможно уменьшение дозы в 2 раза при хорошем эффекте. Предполагается эффект последействия («обучения кишки») после курсового лечения
Тегасерод 6 мг 2 раза в сутки Недоступен в Европе и Российской Федерации. С 2007 г. в США разрешен к применению только в рамках РКИ
Гидроксид магния 2—4 столовых ложки в сутки Серьезные ограничения длительного применения: боли в животе, диарея, трудность подбора дозы
Боли в животе Гладкомышечные миорелак-санты Согласно инструкции В Российской Федерации доступны для длительного применения: пинаверия бромид, гиосцина бутилбромид, тримебутин, альве-рина цитрат, мебеверин
Трициклические антидепрес- Начальная доза 25—50 мг, затем кор- Антихолинергические побочные эффекты
санты рекция дозы
Селективные ингибиторы об- Начало с малых доз, постепенное Возможны побочные реакции желудочно-
ратного захвата серотонина увеличение дозы кишечного тракта — тошнота, рвота, диарея
спазмолитики (гиосцин, пинавериум, циметропиум, тримебутин) — 2С; псиллиум — 2С; полиэтиленгликоль — 2С; лоперамид — 2C;
невсасывающиеся антибиотики — 1В; трициклические антидепрессанты — 1В; селективные ингибиторы обратного захвата серото-нина ^Ш) — 1В;
психотерапия — №.
Рассматривая изменение рациона в качестве метода лечения больных СРК, по всей видимости, играющего роль в поддержании персистирования симптомов СРК, можно констатировать, что крупных доказательных исследований, свидетельствующих о необходимости больным СРК строго придерживаться специальной диеты, нет [16]. Об этом свидетельствует и соответствующий уровень
надежности рекомендаций (2С). Безусловно, это обусловлено сложностью изучения и низкой ценностью таких исследований, не позволяющих экстраполировать результаты на другие этнические и географические популяции. Однако развивать данное направление необходимо, так как более чем 60% пациентов с СРК отмечают рецидив или прогрессирование симптомов после приема пищи (в течение 15 мин после еды у 28% пациентов, в течение 3 ч у 93%) [17]. Известно, что многие пациенты, не получая конкретных рекомендаций ввиду отсутствия у врачей научно обоснованных данных о питании при СРК, пытаются самостоятельно эмпирически менять свою диету (ограничение жирной пищи, молочных продуктов, овощей и фруктов, соблюдение аглютеновой диеты и т.д.), опираясь на опыт других больных, знакомых или сведений из Интернета. Длительное соблюдение подобных ограничительный диет без адекватного врачебного наблюдения или
контроля может со временем привести к развитию трофо-логической недостаточности [18].
Отдельные исследования свидетельствуют об эффективности при СРК так называемых FODMAPs-диет, имеющих высокое содержание малоферментируемых олиго-, ди- и моносахаридов, а также полииолов [19]. Существуют множественные свидетельства эффективности аглюте-новой диеты у больных с СРК без целиакии [20], объясняемые как вариант гиперчувствительности у отдельных пациентов с СРК к глютену, что подтверждено результатами отдельных РКИ [21].
Спазмолитики. Поскольку причины абдоминальной боли и дискомфорта при СРК обусловлены висцеральной гиперчувствительностью, спазмолитики и модуляторы моторики в терапии СРК целесообразно рассмотреть в первую очередь [22, 23]. В группу спазмолитиков входят несколько классов препаратов, различающихся по механизму действия: гладкомышечные миорелаксанты и анти-холинергические препараты [10].
Согласно результатам опубликованного в 2001 г. мета-анализа, объединившего 23 РКИ и 6 представителей группы гладкомышечных миорелаксантов (включая зарегистрированные и известные в нашей стране гиосцин, пина-вериум и тримебутин), совокупное влияние группы мио-релаксантов на общее состояние и уменьшение боли у пациентов с СРК отмечено в 56 и 53% случаев соответственно. Это существенно больше, чем в группе плацебо, — 38 и 41% соответственно. Особенно важно, что спазмолитическая терапия имела статистически значимое преимущество перед плацебо (р<0,01 в обоих случаях) [24].
В другом метаанализе, посвященном оценке эффективности спазмолитиков и других средств, способных регулировать моторику, опубликованном в 2008 г., авторы во главе с A. Ford пришли к выводу, что «псиллиум и спазмолитики (особенно гиосцина бутилбромид) значительно превосходят плацебо при лечении СРК». Таким образом, впервые обосновано мнение о потенциальной необходимости комбинированного лечения с использованием псиллиума и спазмолитиков [25]. Следует отметить, что при использовании гиосцина число больных, которых необходимо лечить, чтобы предотвратить неблагоприятный исход у одного больного (ЧБНЛ), составил 3,5. Следует отметить, что в данном метаанализе для определения качества исследований (по шкале Jadad) использовались различные методы; возможно, это могло привести к завышению конечной оценки.
Специальная комиссия Американской коллегии гастроэнтерологов также изучила этот вопрос, подвергнув анализу 22 клинических исследования. Оказалось, что каждое из них содержало большое количество методологических ошибок, включая используемые диагностические критерии, критерии включения, применяемый режим дозирования лекарственных препаратов, а также длительность терапии, оценку клинических исходов («конечных точек» исследования) и число пациентов, включенных в исследование (лишь в 3 из них сообщалось о более чем 100 пациентах). С учетом этих ограничений анализу подвергались данные только 1778 пациентов с СРК. Обобщение результатов показало, что коэффициент риска неэффективности спазмолитиков по сравнению с плацебо составил 0,68 (при 95% доверительном интервале — ДИ — от 0,57 до 0,81), а ЧБНЛ равнялось 5. При
оценке риска развития нежелательных явлений при приеме спазмолитиков выявлено, что они наблюдались у 1379 больных. С учетом значительной гетерогенности этой группы пациентов коэффициент риска развития побочных эффектов составил 1,62 (при 95% ДИ от 1,05 до 2,50), а ЧБНЛ — 18 (при 95% ДИ от 7 до 217). В итоге в 2009 г. Американская коллегия гастроэнтерологов, опубликовав результаты метаанализа, сделала вывод, что «некоторые спазмолитики (гиосцин, циметропиум и пинавериум) эффективны в купировании боли или дискомфорта при СРК (уровень доказательности — 2С); доказательств их длительной эффективности нет (уровень доказательности — 2В); доказательства их безопасности и переносимости ограничены (уровень доказательности — 2С)» [26].
Подобные выводы прозвучали и в Кохрейновском систематическом обзоре уже собственно не исследований, а метаанализов (что обладает еще большей доказательной «силой» выводов), опубликованном спустя 2 года, в 2011 г., в котором также главными критериями эффективности было влияние препаратов на абдоминальную боль и общее улучшение состояния. Проанализировав результаты большого числа опубликованных за последние 12 лет ме-таанализов, сравнивающих эффективность разных представителей группы спазмолитиков и плацебо, авторы пришли к выводу, что доказательства эффективности применения спазмолитиков при лечении СРК существуют, а эффективными лекарственными препаратами для купирования боли следует признать циметропиум/дици-кломин, мятное масло, пинавериум и тримебутин [27].
Контроль диареи. Возвращаясь к фармакотерапии СРК и Римским критериям III в контексте контроля диареи, можно сделать вывод, что арсенал лекарственных препаратов не обширен. Следует отметить, что в клинических исследованиях не продемонстрировано убедительного превосходства лоперамида перед плацебо по влиянию на боль, вздутие и общую симптоматику СРК, однако этот препарат высокоэффективен при лечении синдрома диареи, снижая частоту стула и улучшая его консистенцию. Таким образом, лоперамид у больных СРК и диареей может быть применен, но только кратковременно и эпизодически. Рандомизированные исследования по сравнительной оценке лоперамида с другими антидиарей-ными препаратами в литературе не представлены, а данные по безопасности и переносимости длительного использования лоперамида отсутствуют [26].
Психотропные средства. Трициклические антидепрессанты (ТЦА) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) продемонстрировали свое значительное превосходство перед плацебо, уменьшая болевой синдром и улучшая общую симптоматику у больных с СРК. Причем эффективность ТЦА в лечении СРК, особенно с преобладанием диареи, определяется их как центральным, так и периферическим действием — повышением болевого порога, изменением висцеральной чувствительности, устранением сопутствующей депрессии и изменением времени транзита по желудочно-кишечному тракту (ЧБНЛ 4 при 95% ДИ от 3 до 6). Результаты анализа 5 клинических исследований по оценке применения СИОЗС также показали превосходство этой группы перед плацебо (ЧБНЛ 3,5). Вероятно, что ТЦА потенциально более эффективны при СРК с преобладанием диареи, а в лечении больных СРК и запором следует отдавать пред-
почтение препаратам группы СИОЗС. Это обусловлено склонностью препаратов группы СИОЗС вызывать послабление стула в качестве одного из возможных нежелательных явлений [28].
Влияние на микрофлору. В последние годы появилось много исследований, оценивающих эффективность различных пробиотиков при лечении больных СРК; большая часть из этих исследований, демонстрирующих положительный эффект, проведены на моноштаммах бактерий. Однако ни один из содержащих эти штаммы пробиоти-ков, пригодность которых для терапии СРК доказана, в Российской Федерации пока не представлен. Поэтому экстраполировать положительные результаты отдельных исследований на всю группу пробиотиков, широко представленную на фармакологическом рынке в нашей стране, неправомочно. Что касается доказательной базы терапии СРК пробиотиками, то в настоящее время доступны данные метаанализов РКИ, подтверждающих эффективность препаратов этой группы в лечении функциональных заболеваний органов пищеварения у детей [29], для редукции симптомов СРК у взрослых [30, 31]. Однако к данным этих метаанализов необходимо относится с пониманием того, что не все штаммы не у всех пациентов и не всегда облегчают симптомы СРК [30]. Доказано только, что пробиотическая терапия при СРК требует изучения и по всей видимости имеет перспективы в будущем.
С ростом базы данных о потенциальной роли кишечных бактерий в патофизиологии СРК начались исследования по применению антибиотиков для нормализации кишечной микрофлоры при СРК. Действительно, связь между СРК и синдромом избыточного роста бактерий (СИРБ) в тонкой кишке вполне возможна [31, 32].
В 2011 г. опубликованы результаты 2 сходных по структуре многоцентровых плацебо-контролируемых исследований III фазы (TARGET-1 и TARGET-2), в которых пациенты с СРК (623 и 637 соответственно; всего 1260) без запора (по Римским критериям II) принимали рифаксимин 550 мг или плацебо 3 раза в день в течение 2 нед с последующим проспективным наблюдением в течение 10 нед. В обоих исследованиях продемонстрировано достоверное преимущество рифаксимина по сравнению с плацебо в купировании общей симптоматики СРК в течение как минимум 2 нед и в первые 4 нед после окончания лечения («первичная конечная точка») (в исследовании TARGET-1 40,8% против 31,2% соответственно, _р=0,01; в исследовании TARGET-2 40,6 и 32,2% соответственно, р=0,03). За этот же период показано уменьшение метеоризма при приеме рифаксимина по сравнению с плацебо (в исследовании TARGET-1 39,5% против 28,7%, р=0,005; в исследовании TARGET-2 41% против 31,9 %, р=0,02). При дальнейшем наблюдении улучшение общих симптомов также оказалось сопоставимо в обоих исследованиях [33].
В целом безопасность рифаксимина, по-видимому, аналогична таковой у плацебо [34]. Однако высокая распространенность СРК среди населения, хронический и рецидивирующий характер его течения, подразумевает высокую вероятность частого повторного использования препаратов этой группы. Поэтому остается нерешенным вопрос о потенциальной возможности роста антибиоти-корезистентности, что служит основанием для проведения дополнительных исследований. В самом деле новые
лекарственные формы не всасывающихся антибиотиков, представленные в США для применения при СРК, не одобрены. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) запросило дополнительные данные о возможности неоднократного лечения рифаксимином в виду гипотетического риска развития резистентности к антибиотикам при их повторном применении [35].
Месалазин. Информация об использовании месала-зина при СРК остается недостаточной для широкого применения у больных этой категории и регистрации официальных показаний фирмами-производителями. Однако обнадеживающие результаты РКИ, свидетельствующие о значительном уменьшении боли и других симптомов СРК, а также на способности месалазина уменьшать количество воспалительных клеток в слизистой оболочке ободочной кишки, позволяют рассматривать этот препарат в качестве резервного при лечении ПИСРК и СРК с диареей, рефрактерных к традиционной терапии [9, 36, 37].
Лечение запоров. Для медикаментозной терапии СРК с запором в последние годы в литературе рассматриваются псиллиум и полиэтиленгликоль. Однако следует отметить, что вопрос выбора препарата с позиций доказательной медицины остается не однозначным. С одной стороны, в 2009 г. рекомендации Американской коллегии гастроэнтерологов опирались на упоминавшийся нами ме-таанализ A. Ford, в котором звучали выводы об эффективности псиллиума при СРК, с ЧБНЛ, равным 6 [25]. С другой стороны, в выводах опубликованного спустя 2 года метаанализе, выполненного в рамках Кохрейновского общества, указывается на недостаточность доказательств эффективности псиллиума [27]. Однако, обобщая многочисленные публикации о клинических эффектах псилли-ума, можно констатировать универсальность препарата, которая заключается в возможности применения как при запоре, так и диарее при условии индивидуального подбора дозы, влияния на симптомы СРК. Следует также отметить и ряд других положительных свойств препарата, таких как пребиотическое и сорбирующее действие, что чрезвычайно важно для профилактики СИРБ, часто сопутствующего и значительно утяжеляющего СРК [38].
Полиэтиленгликоль — метаболически нейтральный препарат, его абсолютная эффективность при лечении хронического запора доказана (уровень 1А). Он может применяться длительно и безопасно и, кроме того, при курсовом лечении дает эффект последействия, обеспечивая нормальную работу кишечника после отмены препарата [39]. Однако единичные РКИ его использования непосредственно при СРК с запором демонстрируют отсутствие способности уменьшать болевой синдром и тем самым улучшать КЖ больных [40]. Именно по этой причине назначение полиэтиленгликоля возможно, но уровень доказательности и рекомендации составляет 2С.
Заключение
Обобщая приведенные данные, следует напомнить, что в настоящее время не существует универсальной комбинации или схемы терапии СРК с доказанной эффективностью и оценкой отдаленных результатов. Но для практикующего врача, регулярно сталкивающегося с ку-
рацией больных СРК, абсолютно понятно, что достичь глобального улучшения у них возможно только при использовании комбинированной фармакотерапии, включающий не менее 2 лекарственных средств — спазмолитика и препарата, влияющего на функцию кишечника (запор или понос). Результаты первых предварительных исследований свидетельствуют о целесообразности декларируемых нами перспектив комбинированного лечения СРК с использованием как минимум 2 подходов — регулирование моторики и функции кишечника [41, 42]. Исключение составляет, пожалуй, монотерапия ТЦА или СИОЗС, при которой за счет комплексного воздействия возможно устранение как боли, так и нарушенной функции кишечника.
Для пациентов, не отвечающих на терапию ТЦА или СИОЗС, дающих частичный положительный ответ или не нуждающихся в использовании этих средств, по всей видимости оптимальной будет комбинация пролонгированного спазмолитика или модулятора моторики и псиллиу-ма. Дальнейшая тактика ведения базируется на эффекте от проводимого лечения, наличии нежелательных явлений, психоэмоциональном статусе больного. Длительность терапии должна составлять не менее 6 мес, в ряде случаев она продолжается неопределенно долго. Пациент должен быть мотивирован на такой вариант развития событий с абсолютно благоприятным прогнозом, но необходимостью длительного применения препаратов.
В связи с недостаточной эффективностью существующих фармакологических подходов в лечении СРК появляется все больше сообщений об альтернативных методах
его лечения [43]. Однако, несмотря на появление большого количества подобных исследований, нужно с осторожностью применять подходы с недоказанной эффективностью и безопасностью, включая фитотерапию, иглоукалывание и гомеопатические средства, о чем свидетельствуют крупнейшие метаанализы, посвященные изучению этих методов лечения СРК [44, 45].
Последние исследовательские усилия по изучению патогенеза СРК направлены на роль взаимосвязи функции центральной нервной системы с кишечными расстройствами, на измененный состав кишечной микрофлоры, активацию иммунной системы с повышением количества Т-лимфоцитов и тучных клеток в СОК, а также повышение уровня провоспалительных цитокинов. Все эти механизмы приводят к формированию главного патогенетического звена СРК — висцеральной гиперчувствительности, приводящей к развитию болевого синдрома в ответ на минимальные раздражители. На основании этих фактов появляются новые возможности терапии синдрома, показывающие обнадеживающие результаты. К ним относятся такие препараты, как антагонисты тахи-кининовых рецепторов, ингибиторы гидроксилазы триптофана, секвестранты желчных кислот, агонисты и антагонисты опиоидных рецепторов [46].
С учетом пограничных расстройств психики, нежелания принимать психотропные препараты, больные СРК являются «тяжелыми» для курации и длительного лечения, но при этом каждый из них требует индивидуального отношения, что в вопросе выбора терапевтической тактики является действительно необходимым.
ЛИТЕРАТУРА
1. Drossman D.A. The Functional Gastrointestinal Disorders and the Rome III Process. Gastroenterology 2006; 130 (5): 1377—1390.
2. Talley N.J., Gabriel S.E., Harmsen W.S. et al. Medical costs in community subjects with irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 1995; 109 (6): 1736—1741.
3. Canavan C., West J., Card T. The epidemiology of irritable bowel syndrome. Clin Epidemiol 2014; 6: 71—80.
4. Andrae D.A., Patrick D.L., Drossman D.A., Covington P.S. Evaluation of the Irritable Bowel Syndrome Quality of Life (IBS-QOL) questionnaire in diarrheal-predominant irritable bowel syndrome patients. Health Qual Life Outcomes 2013; 11: 208.
5. Hahn B.A., Yan S., Strassels S. Impact of irritable bowel syndrome on quality of life and resource use in the United States and United Kingdom. Digestion 1999; 60: 77—81.
6. Mayer E.M., Hays R.D., Kilbourne A. et al. Impact of irritable bowel syndrome on health-related quality of life. Gastroenterology 1999; 116: A1038.
7. Naliboff B.D., Kim S.E., Bolus R. et al. Gastrointestinal and psychological mediators of health-related quality of life in IBS and IBD: a structural equation modeling analysis. Am J Gastroenterol 2012; 107 (3): 451—459.
8. Маев И.В., Черемушкин С.В., Самсонов А.А. и др. Синдром раздраженного кишечника (Алгоритм диагностики и лечебной тактики). Учебное пособие. М 2006.
9. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Черемушкин С.В. Эволюция представлений о синдроме раздраженного кишечника. Методическое пособие для врачей. М 2013.
10. Черемушкин С.В., Кучерявый Ю.А., Черемушкина Н.В., Криво-бородова Н.А. Возможности купирования боли при синдроме раздраженного кишечника. Фарматека 2013; 18: 84—93.
11. Spiller R., Lam C. An Update on post-infectious irritable bowel syndrome: Role of genetics, immune activation, serotonin and altered microbiome. J Neurogastroenterol Motil 2012; 18 (3): 258— 268.
12. Levy R.L., Jones K.R., Whitehead W.E. et al. Irritable bowel syndrome in twins: heredity and social learning both contribute to etiology. Gastroenterology 2001; 121: 799—804.
13. van der Veek P.P., van den Berg M., de Kroon Y.E. et al. Role of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-10 gene polymorphisms in irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 2005; 100: 2510— 2516.
14. Barbara G., Stanghellini V., De Giorgio R. et al. Activated mast cells in proximity to colonic nerves correlate with abdominal pain in irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2004; 126: 693—702.
15. Черемушкин С., Маев И., Кучерявый Ю., Черемушкина Н. Спазмолитики при синдроме раздраженного кишечника с позиций доказательной медицины. Врач 2012; 1: 45—52.
16. Hayes P.A., Fraher M.H., Quigley E.M. Irritable bowel syndrome: the role of food in pathogenesis and management. Gastroenterol Hepatol (NY) 2014; 10 (3): 164—174.
17. Chey W.D., Olden K., Carter E. et al. Utility of the Rome I and Rome II criteria for irritable bowel syndrome in U.S. women. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2803—2811.
18. Monsbakken K. W., Vandvik P. O., Farup P. G. Perceived food intolerance in subjects with irritable bowel syndrome-etiology, prevalence, and consequences. Eur J Clin Nutr 2006; 60: 667—672.
19. Raímos E.P., Power V.A., Shepherd S.J. et al. A diet low in FOD-MAPs reduces symptoms of irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2014; 146 (1): 67—75.
20. Eswaran S., Goel A., Chey W.D. What role does wheat play in the symptoms of irritable bowel syndrome? Gastroenterol Hepatol NY. 2013; 9 (2): 85—91.
21. Vazquez-Roque M, Camilleri M, Smyrk T. et al. A controlled trial of gluten-free diet in patients with irritable bowel syndrome-diarrhea: effects on bowel frequency and intestinal function. Gastroenterology 2013; 144 (5): 903—911.
22. Маев И.В., Черемушкин С.В., Кучерявый Ю.А., Черемушкина Н.В. Спазмолитическая терапия синдрома раздраженного кишечника, основанная на принципе доказательной медицины. Фарматека 2012; 10 (243): 16—22.
23. Martínez-Vázquez M.A., Vázquez-Elizondo G., González-González J.A. et al. Effect of antispasmodic agents, alone or in combination, in the treatment of irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. Rev Gastroenterol Mex 2012; 77 (2): 82—90.
24. Poynard T., Regimbeau C., Benhamou Y. Meta-analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15 (3): 355—361.
25. Ford AC, Talley N.J., Spiegel B.M. et al. Effect of fibre, antispas-modics, and peppermint oil in the treatment of irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. BMJ 2008; 337: a2313.
26. Brandt L, Chey W., Foxx-Orenstein A. et al. An evidence-based position statement on the management of irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 2009; 104 (1): 1—35.
27. Ruepert T, Quartero А., de Wit N. et al. Bulking agents, antispasmodics and antidepressants for the treatment of шйаЫе bowel syndrome. Cochrane Library 2011; 8.
28. World Gastroenterology Organization. Global Guideline. Irritable bowel syndrome: a global perspective 2009.
29. Korterink J.J., Ockeloen L., Benninga M.A. et al. Probiotics for childhood functional gastrointestinal disorders: a systematic review and meta-analysis. Acta Paediatr 2014; 103 (4): 365—372.
30. Ortiz-Lucas M, Tobías A., Saz P., Sebastián J.J. Effect ofprobiotic species on irritable bowel syndrome symptoms: A bring up to date meta-analysis. Rev Esp Enferm Dig 2013; 105 (1): 19—36.
31. Ford AC, Talley N.J., Quigley E.M., Moayyedi P. Efficacy of pro-biotics in irritable bowel syndrome: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Dis Colon Rectum 2009; 52 (10): 1805— 1806.
32. Кучерявый Ю.А., Черемушкин С.В., Маевская Е.А., Сутугина Е.А. Взаимосвязь синдромов раздраженного кишечника и избыточного бактериального роста: есть ли она? Рос журн гастроэнтерол, гепатол, колопроктол 2014; 2: 5—14.
33. Pimentel M., Lembo A., Chey W.D. et al. Rifaximin therapy for patients with irritable bowel syndrome without constipation. N Engl J Med 2011; 364: 22—32.
34. Schoenfeld P., Pimentel M., Chang L. et al. Safety and tolerability of rifaximin for the treatment of irritable bowel syndrome without constipation: a pooled analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Aliment Pharmacol Ther 2014; 39 (10): 1161 — 1168.
35. Salix receives anticipated FDA complete response letter on XI-FAXAN 500 mg tablets Non-C IBS Supplemental New Drug Application. Salix Pharmaceuticals, Inc 2011.
36. Corinaldesi R., Stanghellini V., Cremon C. et al. Effect of mesala-zine on mucosal immune biomarkers in irritable bowel syndrome: a randomized controlled proof-of-concept study. Aliment Pharmacol Ther 2009; 30 (3): 245—252.
37. Dorofeyev A.E., Kiriyan E.A., Vasilenko I.V. et al. Clinical, endo-scopical and morphological efficacy of mesalazine in patients with irritable bowel syndrome. Clin Exp Gastroenterol 2011; 4: 141—153.
38. Полевая Е.В., Вахитов Т.Я., Ситкин С.И. Энтеросорбцион-ные свойства псиллиума (Мукофалька) и возможные механизмы его действия при кишечных инфекциях. Клин пер-спект гастроэнтерол, гепатол 2012; 2: 35—39.
39. Черемушкин С., Кучерявый Ю., Гончаренко А. и др. Ретроспективная оценка эффекта последействия полиэтиленгликоля при лечении хронического запора. Врач 2013; 3: 58—62.
40. Chapman R.W., Stanghellini V., Geraint M., Halphen M. Randomized clinical trial: macrogol/PEG 3350 plus electrolytes for treatment of patients with constipation associated with irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 2013; 108 (9): 1508—1515.
41. Everitt H.A., Moss-Morris R.E., Sibelli A. et al. Management of irritable bowel syndrome in primary care: feasibility randomised controlled trial of mebeverine, methylcellulose, placebo and a patient self-management cognitive behavioural therapy website (MIBS trial). BMC Gastroentero. 2010; 10: 136.
42. Abbas Z, Yakoob J., Jafri W. et al. Cytokine and clinical response to Saccharomyces boulardii therapy in diarrhea-dominant irritable bowel syndrome: a randomized trial. Eur J Gastroenterol Hepatol 2014; 26 (6): 630—639.
43. Grundmann O., Yoon S.L. Complementary and alternative medicines in irritable bowel syndrome: an integrative view. World J Gastroenterol 2014; 20 (2): 346—362.
44. Peckham EJ, Nelson E.A., Greenhalgh J. et al. Homeopathy for treatment of irritable bowel syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2013; 11: CD009710.
45. Manheimer E., Cheng K., Wieland L.S. et al. Acupuncture for treatment of irritable bowel syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2012; 5: CD005111.
46. Catanzaro R., Occhipinti S., Calabrese F. et al. Irritable bowel syndrome: new findings in pathophysiological and therapeutic field. Minerva Gastroenterol Dieto. 2014; 60 (2): 151—163.
Поступила 29.05.2014
