CC BY
10© Коллектив авторов, 2013
Фармакотерапия ревматоидного артрита в начале XXI века: российский и международный опыт
Е.Л. НАСОНОВ, Д.Е. КАРАТЕЕВ, Г.В. ЛУКИНА
НИИ ревматологии РАМН, Москва
Pharmacotherapy for rheumatoid arthritis in the early 21st century: Russian and international experience
E.L. NASONOV, D.E. KARATEEV, G.V. LUKINA
Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Аннотация
В статье суммированы данные международных и российских исследований, касающиеся современных подходов к фармакотерапии ревматоидного артрита. Особое внимание уделено обоснованию концепции «лечение до достижения цели», эффективности и безопасности генно-инженерных биологических препаратов, включая ингибиторы фактора некроза опухоли, рецепторов интерлейкина-6, костимуляции Т-лимфоцитов и анти-В-клеточной терапии.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, ремиссия, метотрексат, цитокины, ингибиторы ФНО.
The paper summarizes the data of international and Russian studies concerning current approaches to the pharmacotherapy of rheumatoid arthritis. Particular emphasis is placed on the substantiation of the treat-to-target concept, on the efficacy and safety of genetically engineered biological agents, including the inhibitors of tumor necrosis factor, interleukin-6 receptors, T-lymphocyte co-stimulation, and anti-B-cell therapy.
Key words: rheumatoid arthritis, remission, methotrexate, cytokines, tumor necrosis factor inhibitors.
АБЦ — абатацепт
АДА — адалимумаб
АС — анкилозирующий спондилит
АЦЦП — антитела к циклическому цитруллинированному пептиду
БПВП — терапия базисными противовоспалительными
препаратами
HBV — вирус гепатита В
HCV — вирус гепатита С
ГИБП — генно-инженерные биологические препараты
ГКС — глюкокортикостероиды
ГЛМ — голимумаб
ИЛ — интерлейкин
ИНФ — инфликсимаб
КЖ — качество жизни
ЛС — лекарственные средства мАТ — моноклональные антитела МТ — метотрексат НР — нежелательные реакции ОШ — отношение шансов ПсА — псориатический артрит РА — ревматоидный артрит
РПКИ — рандомизированные плацебо-контролируемые исследования РТМ — ритуксимаб РФ — ревматоидный фактор ТЦЗ — тоцилизумаб ФНО — фактор некроза опухоли ЦЗП — цертолизумаб ЭТЦ — этанерцепт
Ревматология — одна из наиболее бурно развивающихся медицинских специальностей, которая эффективно адаптирует достижения и вносит вклад в прогресс мировой фундаментальной и клинической медицины. Последнее десятилетие ознаменовалось существенным прогрессом в изучении природы ревматоидного артрита (РА) [1, 2]. В начале XXI века РА рассматривается не только как одно из наиболее тяжелых хронических заболеваний человека, но и как модель для изучения фундаментальных механизмов патогенеза и подходов к фармакотерапии других распространенных неинфекционных
Сведения об авторах:
Каратеев Дмитрий Евгеньевич — д.м.н., зам. дир. по научной работе
Лукина Галина Викторовна — д.м.н., зав. лаб. клинической фармакологии
хронических заболеваний. Показательно, что именно для лечения РА в течение последних 20 лет специально разработано более 10 инновационных лекарственных средств (ЛС), блокирующих синтез и/или функциональную активность важнейших провоспалительных цитоки-нов и патологическую активацию иммунокомпетентных клеток, которые играют фундаментальную роль в иммунопатологии РА [3]. К ним относится класс генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), по структуре представляющих собой моноклональные антитела и ре-комбинантные белки, а также так называемые малые молекулы — синтетические вещества, модулирующие ак-
Контактная информация:
Насонов Евгений Львович — д.м.н., проф., акад. РАМН, дир. НИИР РАМН; 115522 Москва, Каширское шоссе, д. 34а; тел.: +7(499)614-4490; e-mail: sokrat@irramn.ru
тивность сигнальных путей активации синтеза цитоки-нов (ингибиторы JAK-киназ и др.).
За последнее десятилетие наряду с широким внедрением новых, эффективных ЛС произошли серьезные изменения в подходах к лечению больных РА. В развернутом виде современная концепция ведения пациентов с РА представлена в международной программе «Лечение до достижения цели» (Treat to target) [4, 5]. В этой программе сформулированы основные принципы и практические рекомендации, включающие следующие положения:
— основная цель терапии — достижение клинической ремиссии (или низкой активности);
— тщательный (каждые 1—3 мес) контроль активности болезни с использованием унифицированных комплексных клинико-лабораторных показателей;
— тесное взаимодействие врача и пациента;
— базовая составляющая стратегии — активная ранняя агрессивная терапия метотрексатом (МТ), а при недостаточной эффективности монотерапии МТ, комбинированная терапия МТ и ГИБП.
Хотя в рандомизированных плацебо-контролируе-мых исследованиях (РПКИ) и клинической практике МТ чаще назначается перорально, в настоящее время наблюдается тенденция к более широкому использованию подкожного МТ [6]. Теоретическим обоснованием для применения подкожного МТ является его более высокая биодоступность по сравнению с пероральным МТ. Это особенно важно при назначении рекомендуемых в настоящее время высоких доз препарата и быстром повышении дозы. Данные клинических исследований также убедительно свидетельствуют о высокой эффективности (высокая частота достижения ремиссии) монотерапии парентеральным (подкожным) МТ. Это позволяет снизить потребность в дорогостоящих ГИБП, особенно при раннем РА [6]. Более того, создается впечатление, что ответ на лечение МТ может быть своеобразным биомаркером, позволяющим оценить характер течения, а возможно, и отдаленный прогноз РА в отношении необходимости интенсификации терапии с использованием ГИБП. Важным преимуществом МТ (по сравнению с другими БПВП) является доказанное снижение риска кардиоваскулярных осложнений [7] и в целом летальности [8]. Очевидно, что дальнейшие исследования, касающиеся оптимизации применения МТ и ГИБП с разными механизмами действия в рамках стратегии «Лечение до достижения цели» с использованием как клинических, так и современных иммунологических и инструментальных методов исследования, являются чрезвычайно актуальными и создают предпосылки для внедрения принципов персонифицированной медицины в ревматологию [9].
Это послужило основанием для разработки протокола российского исследования РЕМАРКА (Российское ИсслЕдование МетотрексАта и биологических препаратов при Раннем аКтивном Артрите; REMARCA — Russian acronym: Russian InvEstigation of MethotrexAte and biologics in eaRIy aCtive inflammatory Arthritis) [10]. Цель исследования — определить эффективность и безопасность комбинированной терапии МТ в подкожной форме и ГИБП при использовании стратегии «Лечение до достижения цели» у больных с активным ранним и развернутом РА, имеющих факторы риска неблагоприятного прогноза.
Всем больным, включенным в исследование, назначается лечение МТ для подкожного введения (метод-жект) в начальной дозе 10 мг/нед с быстрым увеличением дозы до 20—30 мг/нед (в зависимости от переносимости). Через 3 мес от начала лечения МТ оценивается его эффективность. В случае достижения ремиссии (SDAI <3,3) или хорошего терапевтического ответа (снижение SDAI на 17 баллов от первоначального значения) терапию оставляют без изменений, и больные продолжают получать монотерапию МТ. В отсутствие этого эффекта или при непереносимости подкожного введения МТ принимается решение об интенсификации терапии с использованием ГИБП (ингибитор фактора некроза опухоли — ФНО адалимумаб). При развитии стойкой (6 мес и более) ремиссии решается вопрос об отмене ГИБП с сохранением терапии МТ.
В настоящее время в исследование включены 132 пациента с РА: 103 (78%) женщины и 29 (22%) мужчин, 81% позитивных по ревматоидному фактору (РФ), 66% позитивных по антителам к циклическому цитруллинирован-ному пептиду (АЦЦП), с ранним (п=72) и развернутым (п=60) РА. В предварительный анализ включены данные 53 пациентов (динамика через 3 мес) и 26 пациентов (динамика 6 мес). В целом низкая активность РА по DAS28 достигнута у 34 (64%) и ремиссия по DAS28 — у 17 (32%) больных. Монотерапия МТ была эффективна у 26 (49%) больных, назначение ГИБП потребовалось 27 (51%) пациентам. Непосредственные результаты у пациентов с хорошим эффектом монотерапии МТ были лучше (DAS28 низкая активность — 69%, DAS28 ремиссия — 38,5%), чем у больных, которым потребовалось назначение ГИБП (59 и 26% соответственно). У больных с ранним РА частота ремиссии была выше (35,7%), а потребность в ГИБП — ниже (28%), чем у больных с большей длительностью болезни (46,4 и 56% соответственно).
Таким образом, предварительные результаты свидетельствуют о том, что ранняя агрессивная монотерапия подкожным МТ в рамках протокола РЕМАРКА является перспективным подходом в отношении индукции ремиссии у пациентов с активным РА. Больные с ранним РА имеют более высокие шансы достичь ремиссии, чем больные с развернутым РА. Можно предположить, что пациенты, нуждающиеся в назначении ГИБП, принадлежат к более тяжелому прогностически неблагоприятному подтипу РА, резистентному к терапии.
В настоящее время к ГИБП относят класс препаратов, получивших название «ингибиторы ФНО» (этанер-цепт — ЭТЦ, инфликсимаб — ИНФ, адалимумаб — АДА, голимумаб — ГЛМ и цертолизумаб — ЦЗП); ингибитор рецепторов интерлейкина (ИЛ) 6 — тоцилизумаб (ТЦЗ); анти-В-клеточный препарат ритуксимаб (РТМ); блокатор активации Т-лимфоцитов абатацепт (АБЦ) [3]. Общая характеристика ГИБП представлена в таблице.
За последние 10 лет российская ревматология накопила уникальный опыт применения ГИБП в реальной клинической практике (открытые многоцентровые исследования, данные Российского регистра аРБИТР), подтверждающий высокую эффективность и приемлемую безопасность этих препаратов у пациентов с тяжелым РА, резистентным к стандартным БПВП (см. рисунок).
Ингибиторы ФНО. Напомним, что в патогенезе РА фундаментальное значение имеет ФНО — плейотропный
Обшая характеристика ГИБП, применяемых для лечения РА
Препарат
Характеристика
Механизм действия
Путь введения
Другие зарегистрированные показания
Основные регистрационные РПКИ
ИНФ*
АДА
ГЛМ*
ЦЗП
ЭТЦ
АБЦ
ТЦЗ
РТМ*
Химерные мАТ к ФНО
мАТ человека к ФНО
мАТ человека к ФНО
Пегилированный фрагмент Fab' гуманизированных мАТ к ФНО
Рекомбинантный рецептор 2-го типа ФНО человека, соединенный с фрагментом Fc IgG человека
Рекомбинантный внеклеточный домен CTLA-4 человека, соединенный с доменами СН2 и СН3 ^01
Гуманизированные мАТ к ИЛ-6Р
Химерные мАТ к антигену CD20 В-клеток
Ингибиция связывания ФНО с рецептором
Ингибиция связывания ФНО с рецептором
Ингибиция связывания ФНО с рецептором
Ингибиция связывания ФНО с рецептором
Ингибиция связывания ФНО с рецептором
Ингибиторы ФНО Внутривенно Болезнь Крона, язвенный колит, АС, ПсА, бляшечный псориаз
Подкожно
Болезнь Крона, язвенный колит, АС, ПсА, ЮИА, бляшеч-ный псориаз
Подкожно
АС, ПсА
Подкожно
Болезнь Крона
Подкожно
ЮИА, ПсА
Блокатор костимуляции Т-лимфоцитов Ингибиция ко- Внутривенно ЮИА
стимуляции Т-клеток АПК
Блокатор рецепторов ИЛ-6 Блокирование Внутривенно Полиартикулярный сигнализации и системный ЮИА
ИЛ-6
Анти-В-клеточный препарат Истощение Внутривенно Ассоциированный с В-клеток АНЦА васкулит
ATTRACT: ИНФ + МТ при РА, рефрактерном к МТ;
ASPIRE: ИНФ + МТ при раннем РА без предшествующей терапии МТ; START: ИНФ + МТ при РА, рефрактерном к МТ, с сопутствующими заболеваниями
ARMADA: АДА + МТ при РА, рефрактерном к БПВП; STAR: АДА + БПВП при неадекватном эффекте БПВП; PREMIER: АДА-моно, АДА + МТ при раннем РА без предшествующей терапии МТ
GO-AFTER: ГЛМ ± БПВП при РА, резистентном к ингибиторам ФНО; GO-FORWARD: ГЛМ или ГЛМ + МТ при РА, рефрактерном к МТ; GO-BEFORE: ГЛМ + МТ при раннем РА без предшествующей терапии МТ
RAPID-1: ЦЗП + МТ при РА, рефрактерном к МТ;
RAPID 2: ЦЗП + МТ при РА, рефрактерном к МТ;
FAST4WARD: ЦЗП у пациентов к резистентных к >1 БПВП TEMPO: ЭТЦ или ЭТЦ + МТ при РА, рефрактерном к МТ; COMET: ЭТЦ + МТ при раннем РА, у пациентов не получавших МТ
AIM: АБЦ +МТ при РА, рефрактерном к МТ;
ATTAIN: АБЦ + МТ при неэффективности ингибиторов ФНО
OPTION: ТЦЗ + МТ при неэффективности МТ;
TOWARD: ТЦЗ + МТ при неэффективности БПВП;
RADIATE: ТЦЗ + МТ при неэффективности ингибиторов ФНО; LITHE: ТЦЗ+МТ при неэффективности МТ
DANCER: РТМ + МТ при неэффективности БПВП, включая МТ; REFLES: РТМ + МТ при неэффективности ингибиторов ФНО; IMAGE: РТМ + МИ у пациентов, не получавших МТ
Примечание. * — разрешены к применению только в комбинации с МТ. АС — анкилозирующий спондилит; ЮИА — ювенильный идиопатический артрит; ATTRACT — Anti-TNFa Trial in Rheumatoid Arthritis with Concominant Therapy; ASPIRE — Active Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset; STAR — Safety of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis; ARMADA — Anti-tumor necrosis factor Research study program of Monoclonal Antibody adalimumab (D2E7) in Rheumatoid Arthritis; TEMPO — Trial of Etanrtcept and Methotrexate with radiological patients outcome; COMET — Combination of methotrexate and etanercept; AIM — Abatacept in Inadequate responders to Methotrexate; ATTAIN — Abatacept Study of Safety in Use with other Rheumatoid arthritis therapies; LITHE — TociLIzumab safety and THE prevention of structural joint damageж; OPTION — TOcilizumab Pivotal Trial in Methotrexate Inadequate responders; RADIATE — Rheumatoid Arthritis stuDy In Anti-THF failures; TOWARD — Study of Tocilizumab in cOmbination With traditional DMARD therapy; DANCER — Dose-ranging Assessment International Clinical Evaluation of Rituximab in RA; REFLEX — Rituximab for Rheumatoid Arthritis Refractory to Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy.
Эффективность терапии ГИБП при РА (п=2176) 24—48 нед.
цитокин, обладающий провоспалительной и иммуномо-дулирующей активностью [11, 12]. Поэтому среди широкого спектра ГИБП, применяющихся для лечения РА, ингибиторы ФНО занимают особое место. Этот класс препаратов фактически является родоначальником нового направления фармакотерапии не только для РА, но и других ревматических (спондилоартриты, псориатиче-ский артрит — ПсА, ювенильный идиопатический артрит — ЮИА) и неревматических (болезнь Крона, язвенный колит) заболеваний. Лечение ингибиторами ФНО воздействует на многие важнейшие звенья патогенеза РА, включая подавление синтеза медиаторов острофазового воспалительного ответа, деструкции костной и хрящевой ткани, ангиогенеза, блокирование миграции лейкоцитов в зону воспаления, восстановление иммунного гомеостаза, опосредуемое нормализацией функции регуляторных Т-клеток и др.
Ингибиторы ФНО подразделяются на 3 основных структурных категории: моноклональные антитела (мАТ), пегилированный Fab'-фрагмент мАТ и модифицированный рецептор ФНОР2 [12]. В большинстве случаев ингибиторы ФНО назначаются в комбинации с МТ, при недостаточной эффективности последнего и крайне редко в виде монотерапии (АДА, ЭТЦ, ЦЗТ) при плохой переносимости или противопоказаниях к назначению МТ. Однако комбинированная терапия ингибиторами ФНО и МТ превосходит монотерапию ингибиторами ФНО как по клинической эффективности, так и по влиянию на прогрессирование деструкции суставов. Хотя ингибиторы ФНО существенно различаются по фармакокинетиче-ским свойствам, иммуногенности и режиму дозирования, данные клинических исследований и их метаанализ свидетельствуют о сходной эффективности и токсичности этих препаратов. Потенциальным преимуществом ЭТЦ является более низкая иммуногенность по сравнению с мАТ, индуцирующими синтез нейтрализующих антихимерных (ИНФ) и античеловеческих (АДА) антител, а также более широким спектром биологических эффектов, например, связанных с подавлением активности провос-палительного цитокина — лейкотриена. Следует обратить
особое внимание на то, что среди клинических факторов, снижающих эффективность лечения всеми ингибиторами ФНО, наибольшее значение имеют курение и избыточная масса тела, а также, вероятно, серопозитивность по РФ и антителам к цитрулиновым остаткам белков. Увеличение дозы ИНФ или сокращение интервалов между инфузия-ми препарата может повысить эффективность терапии, в то время как увеличение дозы других ингибиторов ФНО не сопровождается повышением эффективности терапии. На фоне лечения ингибиторами ФНО клинические (индексы воспалительной активности и качества жизни — КЖ) и лабораторные (нормализация острофазовых показателей) эффекты развиваются достаточно быстро (через 2—4 нед) и достигают максимума через 12—24 нед. Примечательно, что быстрый ответ на лечение этими препаратами (через 6—12 нед) позволяет прогнозировать эффективность терапии через 48 нед и более. Накапливаются сведения о возможности длительного лечения ингибиторами ФНО (более 10 лет) без снижения эффективности.
Следует подчеркнуть, что ингибиторы ФНО (в большей степени мАТ к ФНО, чем ЭТЦ) способны вызывать реактивацию латентной туберкулезной инфекции, нередко протекающей атипично (милиарный туберкулез, вне-легочные проявления), как это наблюдается у пациентов с иммунодефицитами. Отмечено увеличение риска развития оппортунистических и бактериальных инфекций, особенно в первые 6 мес лечения и у пациентов, получающих глюкокортикостероиды (ГКС). Это диктует необходимость тщательного предварительного скринингового обследования и мониторинга пациентов (реакция Манту, интерфероновые тесты, соответствующее клиническое и инструментальное обследование). Лечение ингибиторами ФНО у носителей вируса гепатита С (НСУ) и особенно вируса гепатита В (НБУ) должно проводится с особой осторожностью и под тщательным лабораторным контролем из-за риска обострения патологии печени. Данные метаанализов, выявивших увеличение риска развития лимфом и солидных опухолей на фоне лечения ингибиторами ФНО, не подтвердились при анализе материалов национальных регистров и наблюдательных исследований. Однако сопутствующая патологии легких (хроническая обструктивная болезнь), вероятно, является фактором риска развития рака легких. К очень редким осложнениям терапии ингибиторами ФНО относят демиелинизирую-щие заболевания нервной системы (синдром Гийена— Барре, оптический неврит, рассеянный склероз), наличие которых служит абсолютным противопоказанием к лечению этими препаратами. Развитие антифосфолипидного синдрома и волчаночно-подобного синдрома наблюдается очень редко. Тем не менее увеличение концентрации антинуклеарного фактора, антител к ДНК и фосфолипи-дам наблюдается у 10—50% больных и ассоциируется с резистентностью к терапии. Хотя ингибиторы ФНО продемонстрировали высокую эффективность при ПсА и псориазе, возникновение новых случаев псориаза относится к числу специфических для класса ингибиторов ФНО нежелательных реакций (НР).
ИНФ. Применяется в России с 2001 г. Был первым ГИБП, зарегистрированным в нашей стране для лечения больных РА. С регистрации ИНФ начал работу Российский Регистр БИлогической ТеРапии ревматоидного артрита (аРБИТР). Он создан в октябре 2005 г. на базе цен-
тров терапии ГИБП, организованных в ведущих ревматологических клиниках России. В настоящем время эффективность терапии ИНФ прослежена у 396 больных. Анализ полученных результатов свидетельствует о значительном клиническом эффекте ИНФ у пациентов с РА, что проявилось в достоверном снижении средних значений индекса DAS28, начиная с 6-й недели лечения. При анализе индивидуальных результатов клиническое улучшение (хороший/умеренный эффект по критериям EULAR) достигнуто у 80,6% больных к 22-й неделе и у 83% — к 46-й неделе. Через 6 мес хороший эффект достигнут у 21% пациентов, умеренный — у 60%, а у 19% улучшения не было. При этом у 9% пациентов развилась ремиссия (DAS28 <2,6). К концу периода наблюдения (46-я неделя) хороший эффект наблюдался у 32% больных, умеренный — у 51%, отсутствие эффекта — у 17%, а низкая активность — у 14%, ремиссия — у 19% пациентов. Предикторами хорошего ответа на лечение ИНФ были мужской пол, небольшая давность болезни, серонегативность по РФ и исходная умеренная активность болезни (DAS28 <5,1) и низкое значение индекса HAQ. Специально проанализированы различия по эффективности ИНФ в зависимости от наличия у больных РФ. Через год частота развития ремиссий в группе серонегативных по РФ больных РА составила 50%, а в группе серопозитивных по РФ пациентов с РА — 10,7%. При сравнительной оценке эффективности ИНФ у пациентов с ранним (длительность менее 2 лет) РА и развернутым (более 2 лет) РА через 14 нед терапии DAS28 достоверно снизился в обеих группах (р<0,05). При развернутом РА ремиссия (DAS28 <2,6) отмечена у 14,3%, при раннем — у 33,3% пациентов, а через 22 нед — у 16 и 33,3% соответственно. Однако через 54 нед частота развития ремиссии в сравниваемых группах пациентов не различалась (17,2 и 20% соответственно). Таким образом, при раннем РА эффективность терапии выше, чем при развернутом РА.
Открытое многоцентровое исследование проведено с целью расширения опыта применения АДА в популяции пациентов с РА в России [13]. В исследование включили 100 пациентов (11 мужчин и 89 женщин) с диагнозом РА. На фоне лечения АДА наблюдалось быстрое и выраженное снижение активности болезни. Индекс DAS28-СРБ снизился с исходного 6,14+0,86 до 3,39+1,11 балла к 24-й неделе (р<0,001). При этом существенных различий по эффективности в зависимости от степени активности РА на момент исходного визита не было: в подгруппе пациентов («=84) с исходно высокой активностью (DAS28 >5,1), DAS28-СРБ снизился к 24-й неделе с 6,4+0,7 до 3,4+1,1 балла (р<0,001); в подгруппе пациентов («=16) с исходно умеренной активностью (DAS28 <5,1) DAS28-СРБ также достоверно снизился с 4,8+0,3 до 3,1+0,9 балла (р<0,001). В среднем по всей группе DAS28-СРБ снизился за время исследования на 2,74+1,18 балла. К 12-й неделе исследования 22,1% больных достигли низкой активности РА (DAS28 <3,2), 13,7% — клинической ремиссии (DAS28 <2,6). К 24-й неделе исследования низкой активности достигли 37,1% больных, клиническая ремиссия зафиксирована у 24,7%. Ответ на лечение по критериям ACR был быстрым и выраженным. Уже ко 2-й неделе исследования (после 1-й инъекции АДА) 34,3% больных продемонстрировали улучшение по критериям ACR20. Начиная с 12-й недели исследования эффект лечения (по ACR20) оста-
вался стабильно высоким — 86,3—87,9%. В то же время число больных с более выраженным ответом на лечение АДА (ACR50 и ACR70) прогрессивно увеличивалось и достигло к 24-й неделе 66,7 и 26,3% соответственно. Клиническое улучшение сопровождалось повышением функциональной активности. Индекс HAQ снизился с 1,9±0,6 балла на исходном визите до 1,1±0,641 балла к 12-й неделе и затем оставался стабильным с тенденцией к дальнейшему улучшению (1,04±0,8 балла на 24-й неделе; _р<0,001).
ЭТЦ. Представляют интерес результаты исследования ЭТЦ, полученные в рамках исследования PRESERVE (A Prospective, Randomized Etanercept Study to Evaluate Reduced dose Etanercept + MTX Vs full dose Etanercept + MTX vs MTX alone for efficacy and radiographic endpoints in a moderate RA population) [14]. Целью исследования была оценка эффективности ЭТЦ при РА с умеренной активностью и возможности поддержания ремиссии с использованием низких доз ЭТЦ или монотерапии МТ. На первом этапе исследования 834 пациента с умеренной активностью (DAS28 >3,2< и 5,1), несмотря на лечение МТ в стабильной дозе, получали ЭТЦ (50 мг/нед) в течение 36 нед. Через 36 нед на фоне комбинированной терапии ЭТЦ и МТ отмечена достоверная положительная динамика активности заболевания: индекс DAS28 снизился с 4,4 (0,4) до 2,4 (1,0), SDAI — с 19,1 (5,1) до 6,6 (6,0). Низкая активность/ремиссия по DAS28 достигнута у 85,9 и 67,4% пациентов соответственно, а по SDAI — у 84,9 и 25,4% соответственно. Нормализация HAQ отмечена у 65,7% больных. Сходные данные получены при анализе 302 пациентов из Центральной и Восточной Европы, в том числе из России [15]. Через 36 нед низкая активность (DAS28 <3,2) отмечена у 87,4%, ремиссия (DAS28 <2,6) — у 67,1%. По индексу SDAI соответствующие показатели отмечены у 90 и 30,9% пациентов, а по CDAI — у 90,4 и 332,2% соответственно. Ремиссия по критериям ACR/EULAR (Boolean) достигнута у 38,9% больных, а нормализация HAQ (<0,5)
— у 52,8%.
ЦЗП. Эффективность и безопасность ЦЗП при РА изучались нами в ряде международных РПКИ, среди которых наибольший интерес представляют исследования RAPID1 и RAPID2 [16]. В них изучалось применение ЦЗП в сочетании с МТ у больных активным РА, резистентных к МТ. Российская популяция больных в исследовании RAPID1 составила 116 человек, а в исследовании RAPID2
— 114. В исследовании RAPID1 к 24-й неделе лечения эффект по ACR20 в группах комбинированной терапии МТ и ЦЗП (200 мг) и ЦЗП (400 мг) был получен у 78,7 и 66,7%, по ACR50 — у 31,9 и 44,4%, по ACR70 — у 12,8 и 17,8% больных соответственно. В исследовании RAPID2 к 24-й неделе эффект по ACR20 в соответствующих группах пациентов достигнут у 64,4 и 65,2%; ACR50 — у 33,3 и 41,3%; ACR70 — у 17,8 и 13% соответственно. Одновременно со снижением активности болезни отмечалось торможение развития структурных изменений в суставах кистей и стоп. В подгруппе RAPID1 в динамике за 52 нед увеличение общего модифицированного индекса Шарпа (линейная экстраполяция) на фоне монотерапии МТ составил 2,8 балла, в то время как в группах комбинированной терапии МТ и ЦЗП (200 мг) и МТ и ЦЗП (400 мг) — только 0,4 и 0,2 балла соответственно (р<0,001). В подгруппе RAPID 2 в динамике за 24 нед увеличение общего модифицированного индекса Шарпа в группе монотерапии
МТ составило 1,2 балла, в то время как в группах комбинированной терапии МТ и ЦЗП (200 мг) и МТ и ЦЗП (400 мг) — 0,2 и 0,4 балла соответственно (p<0,003). В процессе лечения в обеих подгруппах наблюдалось улучшение функции суставов по индексу HAQ. В исследовании RAPID 1 через 52 нед индекс HAQ снизился на фоне монотерапии МТ на 0,13 балла, в то время как в группах МТ и ЦЗП (200 мг) и МТ и ЦЗП (400 мг) — на 0,66 и 0,71 балла соответственно (р<0,05). В исследовании RAPID 2 в динамике за 24 нед индекс HAQ снизился в группе монотерапии МТ на 0,14 балла, а в обеих группах, получавших ЦЗП и МТ в разных дозах, — на 0,5 балла (p<0,05). В открытой фазе исследования RAPID 1 участвовали 102 российских больных, исследования RAPID 2 — 105. Отмечено стабильное улучшение на протяжении всего периода: у 74,7 и 65,9% больных соответственно отмечен эффект по ACR20, у 52,5 и 50% пациентов — по ACR50 и у 22,2 и 24,5% пациентов — по ACR70.
Однако, несмотря на высокую клиническую эффективность ингибиторов ФНО у пациентов с тяжелым РА, резистентным к стандартным БПВП, опыт длительного применения этих препаратов в реальной клинической практике свидетельствует о том, что 1/3 пациентов рефрактерны к терапии, менее чем у 1/3 удается достичь ремиссии, а у отдельных больных развиваются НР, приводящие к прерыванию лечения; у некоторых пациенты имеются противопоказания к назначению ингибиторов ФНО [6]. Это послужило мощным стимулом для разработки новых подходов к лечению РА, связанных с воздействием на другие патогенетические звенья РА.
Ингибиторы ИЛ-6. Среди направлений научных исследований, связанных с разработкой так называемой ан-тицитокиновой терапии, особое внимание привлечено к ИЛ-6, который обладает широким спектром провоспали-тельных биологических эффектов, имеющих несомненное патогенетическое значение при РА.
ТЦЗ представляет собой гуманизированные моно-клональные антитела (IgG1), которые направлены не против самого цитокина-мишени, в данном случае ИЛ-6 (как мАТ к ФНО), а к мембранной и растворимой формам рецепторов ИЛ-6, что приводит к ингибиции обоих сигнальных путей зависимой от ИЛ-6 активации клеток [3]. Тот факт, что у многих больных, резистентных к ингибиторам ФНО, лечение ТЦЗ приводит к снижению воспалительной активности болезни, свидетельствует о существовании независимых от ФНО звеньев патогенеза РА. Основным показанием к применению ТЗЦ служит резистентность к ингибитором ФНО у пациентов с развернутым РА, поскольку данные, касающиеся эффективности ТЗЦ при раннем РА, отсутствуют. Как и ингибиторы ФНО, ТЦЗ эффективно тормозит прогрессирование деструкции суставов. К достоинствам ТЦЗ можно отнести быстрое развитие клинического и лабораторного (нормализация острофазовых белков) эффектов; выраженное влияние на конституциональные проявления болезни (недомогание, лихорадка, депрессия, кахексия и др.); эффективность при особых вариантах РА (болезнь Стилла взрослых) и осложнениях этого заболевания (амилоидное поражение внутренних органов; эффективность монотерапии этим препаратом, которая, вероятно, выше, чем у ингибиторов ФНО). Однако в отличие от ингибиторов ФНО ТЦЗ неэффективен при АС, ПсА и воспалительные
заболевания кишечника. К частым НР терапии ТЗЦ (как и других ГИБП) относится увеличение риска развития инфекционных осложнения. Данные, касающиеся риска реактивации туберкулезной инфекции, вирусных инфекций (включая НБУ и НСУ), а также злокачественных новообразований, отсутствуют. К характерным НР относится гиперлипидемия, хотя увеличения риска развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, длительно получавших этот препарат, пока не установлено. Тем не менее на фоне лечения ТЗЦ необходим тщательный мониторинг концентрации липидов и, при наличии соответствующих показаний, назначение статинов. Отмечено развитие не характерной для других ГИБП НР, перфорации кишечника, риск которой нарастает при со-четанном назначении ГКС и нестероидные противовоспалительные средства и при наличии скрытой патологии кишечника. Другой необычной НР является нейтропения (3,1% по сравнению с 0,4% на фоне терапии МТ). Хотя связь между развитием нейтропении и риском развития инфекционных осложнений не выявлена, на фоне лечения ТЦЗ необходим тщательный контроль общего анализа крови (не реже 1 раза в месяц). Несмотря на нередкое повышение концентрации печеночных трансаминаз, случаев развития тяжелой патологии печени не зарегистрировано.
Первое Российское 24-недельное исследование IV фазы ЛОРНЕТ (Локальное Открытое многоцентровое исследование оценки КЖ пациентов с умеренной или высокой активностью Ревматоидного артрита и НЕадекватным ответом на базисные противовоспалительные препараты при добавлении к терапии Тоцилизумаба) проведено в 27 ревматологических центрах России в 2009—2011 гг. [17]. В исследование включены 202 пациента с достоверным диагнозом РА, умеренной и высокой степени активности заболевания. Полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности терапии ТЦЗ при тяжелом РА, резистентном к стандартному лечению БПВП. Положительная динамика клинической активности нарастала после каждой инфузии и к концу наблюдения средний индекс DAS28 составил 2,6. Клиническая эффективность лечения ТЦЗ подтверждается снижением индексов активности DAS28, SDAI и CDAI начиная с 4-й недели лечения, а также высокой частотой развития ремиссии через 24 нед применения препарата. Так, к 24-й неделе ремиссия по критериям EULAR была достигнута у 51,3% больных, а низкая активность заболевания регистрировалась у 19,4%. При оценке эффективности лечения с использованием индекса SDAI частота ремиссии была несколько ниже — 21,4%, а низкая активность достигнута у 50,3% больных. По индексу CDAI ремиссия имелась у 22% пациентов, низкая активность болезни — у 48,2%. Хороший эффект (критерии EULAR) к 24-й неделе лечения достигнут у 70,4% пациентов, удовлетворительный — 28,6% и отсутствовал только у 1,1%. Эффект по ACR70 к 24-й неделе лечения регистрировался у 44% больных, а ACR50 и ACR20 — у 26 и 18% соответственно. Выраженное снижение СОЭ и концентрации СРБ до нормы отмечено через 4 нед лечения, достигнутый уровень сохранялся до 24-й недели лечения. Отличительной особенностью терапии ТЦЗ является быстрый эффект. Уже после первого введения препарата 3% пациентов достигали ремиссии (DAS28 <2,6), у 9,6% имелась низкая активность заболе-
вания (DAS28 <3,2), у 51,5% — умеренная (3,2< DAS28 <5,1). Отмечено улучшение индексов, характеризующих функциональную активность и КЖ больных. Снижение индекса HAQ через 24 нед составило 1,09, что соответствует 70% улучшению по критериям ACR. Специально проанализирована динамика иммунологических маркеров на фоне применения ТЦЗ. На фоне лечения ТЦЗ достоверное уменьшение концентрации IgM РФ в сыворотках больных, ответивших на лечение, выявлено на 2, 4, 8 и 24-й неделях. Снижение концентрации составляло 27, 32, 64 и 65% от исходного уровня. Уровень IgA РФ снижался на 35, 78 и 82% на 2, 8 и 24-й неделях терапии ТЦЗ у больных с хорошим эффектом и на 45 и 60% от исходного уровня через 8 и 24 нед у больных с удовлетворительным эффектом соответственно. Концентрация АЦЦП не менялась. Уровень АМЦВ достоверно уменьшался на 70 и 82% через 4 и 24 нед после начала применения ТЦЗ у пациентов с хорошим ответом. У пациентов с удовлетворительным эффектом лечения данный показатель достоверно не изменялся.
Анализ основных клинико-иммунологических параметров в группах пациентов с РА в зависимости от достижения ремиссии по критериям DAS 28 и CDAI (clinical disease activity index), к 24-й неделе терапии ТЦЗ выявил, что у 14 больных РА, достигших ремиссии к 24-й неделе терапии по индексу CDAI, регистрируется более высокий исходный уровень АМЦВ — 2236,1 (979,7 — 2492,8) ед/мл, чем у 28 пациентов, у которых сохранялась активность заболевания — 502,9 (49,6 — 1107,7) ед/мл; p=0,02. При проведении логистического регрессионного анализа также подтверждено, что пациенты с высокоположительными результатами определения АМЦВ в сыворотке крови с большей вероятностью достигали ремиссии заболевания по индексу CDAI на 24-й неделе терапии ТЦЗ, чем негативные по АМЦВ (отношение шансов — ОШ 18,4; р=0,03). Кроме того, была выявлена тенденция к более частому развитию ремиссии по индексу CDAI через 24 нед от начала терапии среди пациентов высоко позитивных по АЦЦП (ОШ 23,6; р=0,06).
Анти-В-клеточная терапия. Среди разнообразных иммунных нарушений, лежащих в основе развития РА (а также других аутоиммунных ревматических заболеваний), изучение дефектов В-клеточной регуляции вызывает особый интерес. Дефекты В-клеточной толерантности приводят к синтезу аутоантител, которые, активируя эффек-торные звенья иммунного ответа, индуцируют развитие воспаления и деструкцию тканей организма человека. Установлено также, что В-клетки (как и Т-клетки) участвуют в регуляции иммунного ответа как в норме, так на фоне иммуновоспалительных процессов. Все это делает В-клетки перспективными терапевтическими «мишенями» не только при РА, но и других аутоиммунных ревматических заболеваниях. Это послужило основанием для изучения эффективности препарата РТМ — химерных моноклональных антител к CD20 молекуле В-клеток, который с успехом применяться в медицине с 1997 г. для лечения В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний [3]. Истощение В-клеток оказывает существенное влияние на основные механизмы развития РА, которое заключается в модуляции антигенпрезентирующей функции В-клеток и короткоживущих аутореактивных В-клеток, лимфогенеза; активации регуляторных Т-клеток; пода-
влении синтеза провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-17А, ИЛ-21, ИЛ-22 и др.). Зарегистрированным показанием к назначению РТМ (обязательно в комбинации с МТ) служит тяжелый РА, резистентный к ингибиторов ФНО. При наличии противопоказания к назначения ингибиторов ФНО препарат может применяться в качестве первого ГИБП. Имеются данные о высокой эффективности РТМ в комбинации с МТ при раннем РА. Стандартной является доза 1000 мг, которую вводят путем внутривенных инфузий с промежутком 14 дней. Однако у многих пациентов доза препарата 500 мг, которую вводят по той же схеме, не менее эффективна, чем высокая доза. Обязателен повторный курс терапии не ранее чем через 6 мес после первой инфузии. Имеются данные об эффективности лечения РТМ в течение 7 лет (более 10 инфузий). Как и другие ГИБП, РТМ подавляет прогрессирование деструкции суставов, причем у пациентов, резистентных не только к МТ, но к ингибиторам ФНО. РТМ неэффективен при АС и ПсА. Установлено, что РТМ более эффективен при серопозитивном (РФ и АЦЦП) варианте РА, чем при серонегативном, и у больных с системными проявлениям заболевания (васкулит, синдром Шегрена). Полагают, что у больных РА, резистентных к ингибиторам ФНО, назначение РТМ является более рациональной тактикой лечения, чем переключение на другой ингибитор ФНО или ГИБП с другим механизмом действия.
К достоинствам РТМ относится очень низкий риск реактивации туберкулезной инфекции. Риск развития других инфекционных осложнений выше, чем в контроле, но не отличается от такового при использовании ингибиторов ФНО и других ГИБП. Важно, что назначение ингибиторов ФНО у пациентов, получавших курс РТМ с сохраняющейся деплецией В-клеток, не приводит к увеличению частоты развития инфекционных осложнений. Наиболее тяжелое, но крайне редкое осложнение терапии РТМ — мультифокальная лейкоэнцефалопатия. У носителей HBV РТМ должен применяться с осторожностью из-за риска потенциально фатальной реактивации инфекции, в то время как у носителей HCV применение РТМ относительно безопасно. Более того, имеются данные о высокой эффективности РТМ при ассоциированном HCV криоглобулинемическом васкулите.
Пациенты, получающие РТМ, включены в регистр аРБИТР, который в 2009 г. вошел в Сотрудничество Европейских Регистров по Ритуксимабу при Ревматоидном Артрите (Collaborative European Register for Rituximab in RA; CERERRA) [18, 19]. В проекте CERERRA наряду с Россией участвуют 11 Европейских стран (Дания, Испания, Нидерланды, Норвегия, Португалия, Румыния, Словения, Финляндия, Чехия, Швейцария, Швеция). В анализ включены данные 1239 больных РА, которые получили 1 курс РТМ. Детально проанализированы данные 3 первых курсов РТМ. При оценке клинического эффекта (критерии EULAR) после первого курса РТМ (через 24 нед) хороший и удовлетворительный результат регистрировался у 83% пациентов, после проведения второго курса — у 85%, а после третьего — у 87 % больных. Частота развития ремиссий нарастала в зависимости от количества проведенных курсов лечения и составила после первого курса 11,3%, после второго — 14,6%, а после третьего — 17,4%. Только у 18 (1,5%) пациентов РТМ был отменен в связи с недостаточной эффективностью.
При анализе эффективности РМТ в зависимости от наличия в сыворотке крови РФ и АЦЦП, установлено, что к 3-му и 6-му месяцам наблюдения у серопозитивных по РФ/АЦЦП пациентов наблюдается достоверно более выраженное уменьшение активности РА (снижение значения индекса DAS28), чем у серонегативных по этим антителам пациентов. Особенно существенные различия отмечены у пациентов, в сыворотках которых обнаружены оба типа антител («двойная позитивность»), по сравнению с пациентами без антител («двойная негативность»). Установлено также, что АЦЦП являются независимым прогностическим маркером хорошего ответа (EULAR) на РТМ: ОШ 2,86 при 95% доверительном интервале от 1,43 до 5,71) через 6 мес после курса терапии, в то время как прогностическое значение серопозитивности по РФ было менее достоверно. Эти данные подтверждают материалы РПКИ и их метаанализа более высокой эффективности терапии РТМ при серопозитивном по РФ/АЦЦП подтипе РА [7, 8] и имеют большое практическое значение в отношении персонификации терапии этого заболевания.
Анализ зависимости клинического эффекта РТМ от длительности интервала между курсами показал, что у больных, получивших повторный курс РТМ менее чем через 28 нед после первого курса, частота обострений РА (28%) была достоверно ниже, чем у пациентов с более длительным интервалом между курсами (71%).
При сравнительном анализе результатов применения высокой (РТМ1000; «=1016) и низкой (РТМ500; «=150) доз различий по клиническому эффекту 3 курсов лечения не получено. Проведен сравнительный анализ эффективности РТМ у больных ранним (длительность заболевания до 2 лет) и развернутым (длительность заболевания более 2 лет) РА. Среди больных ранним РА 24-недельный период наблюдения завершили 72, с развернутым РА — 704. В результате терапии РТМ хороший и удовлетворительный эффект (критерии EULAR) наблюдался при раннем РА у 90,3% пациентов, а при развернутой стадии болезни — у 82,2%. Более того, при раннем РА частота развития хорошего эффекта была достоверно выше и составила 33,7% по сравнению с 22,7% при развернутом РА. Частота достижения ремиссии также была существенно выше в группе больных ранним РА (20,6%) по сравнению с развернутым РА (10,5%).
Блокаторы костимуляции Т-лимфоцитов. Важным направлением в лечении РА является подавление патологической активации Т-лимфоцитов, один из подходов к которой связан с блокадой костимуляции Т-клеток.
АБЦ представляет собой растворимую гибридную белковую молекулу, состоящую из внеклеточного домена CTLA4 человека, связанного с модифицированным фрагментом Fc (областями СН2 и СН3), фрагментом IgG1 [3]. Как и нативный CTLA4, этот белок связывается с более высокой степенью сродства с CD80/86, чем с CD28, и блокирует активацию Т-клеток. Модификация фрагмента Fc обеспечивает низкую способность молекулы АБЦ индуцировать зависимую от комплемента и зависимую от антитела клеточные цитотоксические реакции. Установлено, что АБЦ подавляет пролиферацию наивных Т-клеток и Т-клеток памяти, индуцированную АПК (включая дендритные клетки), синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО и др.), связываясь с клетками — предшественниками ОК, подавляет дифференцировку моноци-
тов в ОК. Последнее объясняет «антидеструктивный» эффект при РА. Полагают также, что взаимодействие АБЦ с CD80/CD86, экспрессирующихся на антигенпредставля-ющие клетки (а также определенной субпопуляции Т-клеток), инициирует «обратный сигнал», приводящий к подавлению функциональной активности этих клеток. До последнего времени АБЦ рассматривался как препарат второго ряда при неэффективности ингибиторов ФНО. Однако, по данным недавно проведенных исследований, АБЦ не уступает по эффективности ИНФ и АДА, реже вызывает НР и может назначаться как ГИБП первого ряда у пациентов с активным РА (включая ранний), в комбинации с МТ. Достоинством АБЦ является возможность его назначения сразу после завершения терапии ингибиторами ФНО. Недавно зарегистрирована подкожная форма АБЦ, которая не уступает по эффективности внутривенной, но более удобна для пациентов. Активное участие в исследованиях этой формы АБЦ принимали российские ревматологи [9]. На фоне лечения АБЦ в большинстве случаев развивается через 12—16 нед (медленнее, чем при применении ингибиторов ФНО), но сохраняется у лиц, ответивших на лечение, в течение всего периода терапии (более 5 лет). Данные РПКИ не выявили связи между лечением АБЦ и увеличением риска развития туберкулезной инфекции и злокачественных новообразований. Создается впечатление, что частота развития инфекционных осложнений на фоне лечения АБЦ ниже, чем на фоне ингибиторов ФНО, по крайней мере ИНФ, и не отличается от других ГИБП.
В России АБЦ зарегистрирован в 2009 г. В настоящее время в регистр аРБИТР включены 54 пациента, получающие лечение этим препаратом, которые наблюдаются в 25 ревматологических центрах России. Анализ полученных результатов свидетельствует о высокой эффективности этого препарата. Так, клиническое улучшение (хороший/умеренный эффект по критериям EULAR) достигнуто у 57% больных через 3 мес лечения, у 61,5% — через 6 мес и у 75% — через 12 мес. Низкая активность отмечена у 13% больных через 3 мес, у 15,4% — через 6 мес и у 25% — через 12 мес, а ремиссия в эти сроки — соответственно у 13, 11,5 и 12,5%.
В целом материалы, касающиеся эффективности и безопасности ГИБП при РА, по данным РПКИ, и российский опыт применения этих препаратов в реальной клинической практике позволяют сделать следующие основные выводы:
1) назначение подкожно МТ позволит повысить эффективность терапии РА и должно стать обязательным компонентом «интенсивной» тактики лечения больных РА независимо от стадии заболевания;
2) все ингибиторы ФНО, АБЦ, РТМ и ТЦЗ в равной степени эффективны у пациентов, резистентных к МТ и другим БПВП;
3) РТМ, ТЦЗ и АБЦ эффективны у пациентов, резистентных к ингибиторам ФНО;
4) комбинированная терапия ГИБП и МТ более эффективна, чем монотерапия ГИБП.
Таким образом, данные международных и российских исследований свидетельствуют о том, что рациональное применение МТ и ГИБП имеет важное значение для улучшения прогноза у пациентов с наиболее тяжелыми формами РА.
ЛИТЕРАТУРА
1. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Балабанова Р.М. Ревматоидный артрит. В книге «Ревматология. Национальное руководство». Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. М: ГЭО-ТАР-Медиа 2008: 290—331.
2. Scott D.L., Wolfe F., Huizinga T.W.J. Rheumatoid arthritis. Lancet 2010; 376: 1094—1108.
3. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Под ред. Е.Л. Насонова. М: ИМА-ПРЕСС 2013.
4. Smolen J.S., Aletaha D., Bijsma J.W.J. et al. For the T2T Expert Committee. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 2010; 69: 631—637.
5. Smolen J.S., Landewe R., Breedveld F.C. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2010; 69: 964—975.
6. Насонов Е.Л. Лечение ревматоидного артрита 2012: место ме-тотрексата. Науч-практ ревмат 2012; 51 (приложение): 1—24.
7. Isaacs J.D., Cohen S.B., Emery P. et al. Effect of baseline rheumatoid factor and anticitrullinated peptide antibody serotype on rituximab clinical response: a meta-analysis. Ann Rheum Dis 2013; 72: 329—336.
8. Maneiro R.J., Salfado E., Carmona L., Gomez-Reino J.J. Rheumatoid factor as predictor of response to abatacept, rituximab and tocilizumab in rheumatoid arthritis: systemic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum 2013 [Epab ahead ofprint].
9. Genovese M.C., Covarrubias A., Leon G. et al. Subcutaneous Abatacept versus intravenous abatacept. A phase IIIb noninferiority study in patients with an inadwquate response to methotrexate. Arthritis Rheum 2013; 63: 2854—2864.
10. Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л., Муравьев Ю.В. и др. Первое Российское стратегическое исследование фармакотерапии ревматоидного артрита (РЕМАРКА). Науч-практ ревматол 2013; 2: 117—125.
11. Tracey D., Klareskog L., Sasso E.H. et al. Tumor necrosis factor antagonist mechanism of action: a comprehensive review. Pharmacol Ther 2008; 117: 244—279.
12. Taylor P.C. Pharmacology of TNF blockade in rheumatoid arthritis and other chronic inflammatory diseases. Curr Opin Pharmacol 2010; 10: 308—315.
13. Каратеев Д.Е., Насонов Е.Л., Лучихина Е.Л. и др. Эффективность и безопасность лечения адалимумабом больных активным ревматоидным артритом с резистентностью к стандартной терапии: результаты Российского национального исследования. Тер арх 2012; 8: 22—28.
14. Smolen J.S., Nash P., Durez P. et al. Maintenance, reduction or withdrawal of Etanercept: a randomized controlled trial in moderate rheumatoid arthritis patients achieving low disease activity with etanercept-methotrexate therapy. Lancet 2013; 381: (91): 918—929.
15. Pavelka K, Szekanecz Z, Damjanov N. et al. Induction of response with etanercept-methotrexate therapy in patients with moderate active rheumatoid arthritis in Central and Eastern Europe in the PRESERVE study Clinical Rheumatology (Accepted to publication).
16. Каратеев Д.Е., Насонов Е.Л., Денисов Л.Н. и др. Новые возможности терапии ревматоидного артрита: российский опыт применения цертолизумааба пэгол. Науч-практ ревма-тол 2011; 2: 104—110.
17. Панасюк Е.Ю., Амирджанова В.Н., Авдеева Ф.С. и др. Опыт применения тоцилизумаба у больных ревматоидным артритом (по данным многоцентрового исследования ЛОРНЕТ). Науч-практ ревматол 2013; 2: 104—110.
18. Chatzidionysiou K., Lie E., Nasonov E. et al. Highest clinical effectiveness of Rituximab in autoantibody-positive patients with rheumatoid arthritis and in those for whom no more than one previous TNF antagonist has failed: pooled data from 10 European registries. Ann Rheum Dis 2011; 70: 1575—1580.
19. Chatzidionysiou K., Lie E., Nasonov E. et al. Effectiveness of disease-modifying antirheumatic drug co-therapy with methotrexate and leflunomide in Rituximab-treated rheumatoid arthritis patients: results of a 1-year follow-up study from the CERERRA collaboration. Ann Rheum Dis 2012; 71: 374—377.
Поступила 13.05.2013
