CC BY
247
NK
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
УДК 615.212.7:616-006:616.8-009.7-002.2
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОПИОИДНЫХ АНАЛЬГЕТИКОВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ДЛЯ ТЕРАПИИ
ХРОНИЧЕСКОГО БОЛЕВОГО СИНДРОМА У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ
М.В. Лебедева1, С.В. Кононова1, Е.С. Введенская2, Д.Е. Баранов1,
1ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия»,
2ГБУЗНО «Нижегородский областной центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями»
Лебедева Мария Викторовна - e-mail: lemarvic@rambler.ru
В статье представлена характеристика лекарственных препаратов, применяемых для купирования хронического болевого синдрома у больных злокачественными новообразованиями в России. Обозначены основные принципы купирования хронической боли согласно рекомендациям ВОЗ и ФГБУ «МНИ онкологического института им. П.А. Герцена».
Ключевые слова: хронический болевой синдром, злокачественные новообразования,
наркотические анальгетики.
The article provides a literature review of the available drugs used for cancer chronic pain relief in Russia. It outlines the key principles of cancer chronic pain relief as recommended by the WHO and the Russian Hercen Cancer research Institute.
Key words: chronic pain, cancer, opioids.
В России ежегодно от злокачественных новообразований ( ЗНО) умирает более 300 тысяч человек, и не менее 200 тысяч больных с распространенными формами рака страдают от болей различной интенсивности [1]. Боль является одним из наиболее часто встречающихся симптомов и, несомненно, самым пугающим. По данным ВОЗ, около 70% онкологических больных страдают от боли. Если на ранних
стадиях заболевания боль встречается у 30-40% пациентов, то в стадии генерализации опухолевого процесса - у 90% [2, 3]. Наиболее часто болевой синдром развивается у больных раком желудка (20,2%), легкого (15,9%), толстой кишки (12,5%), молочной железы (10,8%), гениталий (6,6%) [4].
Системная фармакотерапия является основным методом лечения хронического болевого синдрома (ХБС) у
▲1
5щ
онкологических больных, так как лучше всего отвечает необходимым требованиям: эффективность, неинвазив-ность, удобство для длительного самостоятельного применения тяжелобольными.
Традиционно фармакотерапия ХБС у больных ЗНО проводится в соответствии с рекомендациями ВОЗ, опубликованными в кратком руководстве «Обезболивание при раке» (1996 г.):
1) неинвазивное введение препаратов (внутрь, ректаль-но, трансдермально), которое является приоритетным;
2) прием анальгетиков не «по требованию» (когда боль возобновляется или при невозможности терпеть ее), а «по часам» - строго в определенное время суток, не дожидаясь появления сильной боли;
3) применение анальгетиков «по восходящей» - от препаратов слабого действия к препаратам средней силы и затем сильного действия в соответствии с «лестницей обезболивания» ВОЗ;
4) индивидуальный выбор анальгетика и его дозы с учетом особенностей пациента, качества обезболивания и побочного действия назначаемого препарата, то есть индивидуализация назначения;
5) проведение обезболивания «с вниманием к деталям», то есть наблюдение за реакцией пациента на лечение с целью обеспечения максимального обезболивающего действия при минимуме побочного влияния [1, 2, 5]. Соблюдение этих правил обеспечивает эффективный контроль боли у 70-90% пациентов [2, 4].
Наркотические лекарственные препараты (НЛП) или наркотические анальгетики традиционно занимают ведущее место в купировании ХБС у пациентов, страдающих ЗНО, четвертой клинической группы, то есть когда требуется оказание паллиативной медицинской помощи. К опио-идным анальгетикам относятся препараты, действие которых обусловлено их взаимодействием с опиатными рецепторами. Класс современных наркотических анальгетиков опиоидной группы включает средства с разной анальгети-ческой активностью и разным спектром других дополнительных свойств, что имеет большое значение в осуществлении правильного выбора их в конкретных клинических ситуациях [6].
Специалистами называются разные причины недостаточного обеспечения онкологических больных необходимыми обезболивающими лекарственными препаратами, в том числе ограниченный ассортимент препаратов для купирования боли у онкологических больных.
Согласно списку II Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров и государственному реестру лекарственных средств ассортимент наркотических средств, оборот которых разрешен в РФ и которые в настоящее время используются для купирования ХБС, представлен шестью международными непатентованными наименованиями (дигидрокодеин; морфин; морфина гидрохлорид/ кодеин/носкапин/папаверина гидрохло-рид/тебаин; пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин; три-меперидин; фентанил).
«Лестница обезболивания» при раке, предложенная ВОЗ, предусматривает, что на начальном этапе при купировании ХБС следует использовать неопиоидные анальгетики (первая ступень), при их неэффективности дополни-
тельно назначают слабые опиоиды (трамадол, кодеин), при их недостаточном эффекте применяют сильные наркотические анальгетики (морфин, фентанил, бупренорфин) [2, 4, 7].
Все препараты и на всех ступенях обезболивания для усиления эффекта назначают в сочетании с коанальгетика-ми, то есть с лекарственными средствами разных фарма-котерапевтических групп, которые имеют другие основные показания к применению, отличные от боли, но могут применяться с целью обезболивания при определенных обстоятельствах. Эти препараты назначаются дополнительно к основным анальгетикам для того, чтобы достичь максимального обезболивающего эффекта.
На современном этапе в России препаратом выбора в лечении ХБС является трамадол (Трамал, Трамолин) благодаря его эффективности, хорошей переносимости, невысокому наркогенному эффекту. В нашей стране его используют для лечения сильной боли в качестве лекарственного препарата третьей ступени «лестницы обезболивания» ВОЗ наряду с сильными опиоидами [7], так как трамадол относится к препаратам второй ступени. Являясь опиоидным анальгетиком ненаркотического ряда, он имеет анальгетическое действием средней потенции (0,15 потенциала морфина) и седативное действие, так как тормозит обратный захват норадреналина и серотонина в структурах центральной нервной системы (ЦНС) [8]. Трамадол не входит в списки наркотических средств и психотропных веществ, контролируемых соответствующими международными конвенциями; в России он отнесен к разряду сильнодействующих средств, стоящих на предметно-количественном учете и выписывается на рецептурном бланке по форме 148 1/у-88.
Средняя продолжительность действия разовой дозы трамадола (раствор для внутримышечных и внутривенных инъекций, капсулы, капли, ректальные суппозитории) равна 6 ч., таблеток ретард - 10-12 ч. При неэффективности трамадола в дозе 400 мг в сутки при купировании ХБС у больных ЗНО следует переходить на назначение сильных опиоидных анальгетиков [7, 9]. Опиоидом средней аналь-гетической потенции является кодеин (0,1 потенциала морфина), который применяется при боли умеренной интенсивности, но он менее предпочтителен, чем трама-дол, так как вызывает упорные запоры и менее доступен ввиду принадлежности к НЛП. Наличие сильного противо-кашлевого эффекта кодеина дает возможность применять его преимущественно в виде комбинированных лекарственных препаратов для подавления сухого кашля или в составе комплексных обезболивающих средств (пентал-гин-нео, каффетин и др.).
Особый интерес представляет аналогично кодеину применяющийся полусинтетический наркотический опиоид-ный анальгетик дигидрокодеин в виде таблеток пролонгированного действия, ДГК континус, сила действия которого составляет 100-150% от силы действия кодеина. Причем дигидрокодеин имеет чрезвычайно активные метаболиты, такие как дигидроморфин и дигидроморфин-6-глюкуронид (его сила в сотню раз больше).
Синтетическим оригинальным отечественным опиоид-ным анальгетиком является пропионилфенилэтоксиэтил-пиперидин (Просидол), который по силе анальгетического
NK
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
действия превосходит трамадол, сопоставим с промедо-лом и уступает наркотическим опиоидам: морфину, фен-танилу и бупренорфину (0,3 потенциала морфина) [10]. Он эффективен как при хронической, так и при острой боли; отличается простотой использования, быстро наступающим анальгетическим действием (через 5-10 мин) при боли от умеренной до сильной, продолжающимся 4-6 ч., хорошей переносимостью; отсутствием ряда побочных эффектов, характерных для опиоидов; невысокой стоимостью. Одним из важнейших качеств просидола является наличие кроме инъекционной формы раствора для инъекций в ампулах, неинвазивной формы препарата - защечных таблеток, которые рационально использовать для лечения ХБС у онкологических больных на 2-й ступени обезболивания согласно рекомендациям противоракового общества России.
Препаратами третьей ступени «лестницы обезболивания» ВОЗ являются сильные опиоидные анальгетики, или наркотические анальгетики. Список применяемых в России препаратов данной группы включает препараты морфина, промедола, бупренорфина и фентанила.
Для длительной терапии сильного ХБС у онкологических больных следует применять таблетки морфина сульфата пролонгированного действия (МСТ-континус), длительность их обезболивающего эффекта достигает 12 ч., поэтому достаточно приема препарата 2 раза в сутки. Безопасность применения высоких доз морфина обеспечена постепенным, искусственно замедленным высвобождением препарата (в течение 12 часов) из оригинальной лекарственной формы таблетки-ретард, где морфин размещен на матрице гидроксиалкильной целлюлозы и поступает из этого депо с постоянной скоростью, вне зависимости от приема пищи и уровня кислотности желудочного и кишечного содержимого. При этом исключаются пиковые токсические концентрации морфина в крови, являющиеся причиной развития опасных побочных эффектов морфина. Таблетку морфина-ретард согласно медицинской инструкции нельзя делить, назначенная врачом доза должна быть принята в виде одной или нескольких целых таблеток.
Мощным анальгетическим действием, сопоставимым с морфином, обладает бупренорфин (бупранал, эднок, тем-гезик, транстек и др.), являющийся полусинтетическим производным алкалоида тебаина. Бупренорфин, как частичный опиоидный агонист, проявляет аналогичные морфину свойства, но отличается от морфина более длительным действием - в среднем 8 часов; наличием «потолка» анальгетического действия, т. е. после достижения определенной дозы (в среднем 3 мг/сут.) его анальгетиче-ский эффект перестает нарастать, что ограничивает возможность эффективной терапии этим препаратом ХБС. Для лечения ХБС препарат назначают в форме трансдер-мальной терапевтической системы (ТТС) или в сублинг-вальных таблетках в индивидуальной дозе от 0,6 до 3,0 мг/сут. [7].
При аппликации ТТС на кожу бупренорфин постепенно диффундирует из матрикса через все слои кожи, попадая в капиллярный, а затем в системный кровоток и оказывает свое анальгетическое действие на протяжении 72 ч. ТТС бупренорфина Транстек представлен в трех дозировках:
35; 52,5 и 70 мкг/ч, обеспечивающих поступление в организм бупренорфина соответственно 0,8; 1,2 и 1,6 мг в течение 24 ч. Действие одного пластыря рассчитано на 72 ч, т. е. на трое суток. Максимальная доза - 140 мкг/ч. ТТС бупренорфина Транстек зарегистрирована в России [11]. Транстек эффективен при умеренной и сильной боли любого происхождения. Применяется для лечения хронической боли не только онкологического генеза, благодаря длительному действию, удобству применения и низкому риску зависимости.
Одним из наиболее мощных опиоидных анальгетиков является фентанил. С 2002 года в России был зарегистрирован и стал использоваться фентанил в виде пластыря, ТТС под торговыми наименованиями: Дюрогезик (2005 г., дата действия регистрационного удостоверения окончена 17.03. 2010 г.), Дюрогезик Матрикс (2007 г.), Фендивия (2009 г.), Долфорин (2010 г.), Фентадол Матрикс и Фентадол резервуар (2011 г.).
ТТС фентанила предназначена для длительной терапии сильной хронической боли у онкологических больных, так как продолжительность обезболивающего действия одного пластыря составляет 72 часа. Количество высвобождаемого фентанила зависит от площади пластыря: пластырь размером 10 кв. см содержат 2,5 мг фентанила, высвобождаемого в дозе 25 мкг/ч. Соответственно пластыри площадью 10-40 кв. см. высвобождают дозу фентанила 25, 50, 75 или 100 мкг/ч. При необходимости применения более высоких доз возможна аппликация нескольких пластырей. Неинвазивной лекарственной формой фентанила, предназначенной для терапии ХБС, являются подъязычные таблетки Луналдин, зарегистрированные в России с 2011 г.
Для терапии сильной боли в нашей стране широко используется наркотический анальгетик Промедол, который не рекомендуется применять для купирования ХБС. Это связано с тем, что биоэлиминация препарата сопровождается образованием нейротоксичного Н-деметилированного метаболита нормеперидина, который стимулирует ЦНС (возможны тремор, подергивания мышц, гиперрефлексия, судороги). Метаболит имеет длительный период полувыведения (15-20 ч), поэтому может наблюдаться кумулятивный эффект. Во всех зарубежных руководствах аналог Промедола - Меперидин - рекомендуется применять только до 48 часов. Назначение промедола онкологическим больным с почечной недостаточностью (например после многочисленных курсов химиотерапии) может привести к накоплению метаболита и развитию нормоперидиновой интоксикации [5, 7, 9].
Для терапии сильного ХБС предпочтительно применять неинвазивные формы опиоидных анальгетиков: трамадол в капсулах или таблетках ретард, морфина сульфат в таблетках продленного действия (МСТ Континус), ТТС фентанила или бупренорфина, подъязычные таблетки фентанила.
Инъекционные лекарственные формы в связи с выраженным наркогенным потенциалом имеют достаточно высокой риск немедицинского использования, что снижает их нормативную доступность, повышает степень контроля и осложняет работу медицинского персонала. Опиоидные анальгетики в инъекциях обоснованно применяются для терапии «прорывов» боли как дополнение к
Al
SSM
основному сильному по действию анальгетику. Также допустимо непродолжительное использование инъекционных форм опиоидных анальгетиков при обезболивании у больных в терминальной стадии заболевания [7, 9, 11].
В заключение следует подчеркнуть, что ХБС у онкологических больных, в том числе с распространенными формами рака, может и должен быть устранен или значительно облегчен. Системная фармакотерапия является основным методом лечения ХБС у онкологических больных, так как лучше всего отвечает необходимым требованиям: эффективность, неинвазивность, удобство для длительного, в том числе самостоятельного, применения тяжелыми больными.
Необходимыми условиями для эффективного использования системной фармакотерапии являются: правильная диагностика характера и интенсивности боли, правильный выбор лекарственных средств, их оптимальных доз и режима приема, профилактика побочных реакций, постоянный контроль состояния больного и уровня эффективности используемых препаратов. В связи с этим фармакотерапия ХБС почти всегда бывает комплексной и требует от проводящего ее врача хорошего знания свойств назначаемых, в большинстве своем сильнодействующих, препаратов, их возможного неблагоприятного взаимодействия друг с другом, чтобы максимально облегчить, а не усугубить положение пациента. Рассмотренный перечень опио-идных анальгетиков при правильном их выборе и внимательном наблюдении за процессом терапии позволяет добиться необходимого результата. Однако нельзя забывать о том, что существуют различные по патогенезу виды ХБС, и опиоидные анальгетики являются препаратами выбора не при всех видах боли.
ЛИТЕРАТУРА
1. Абузарова Г.Р., Алексеева Г.С., Нигматуллина З.Ш., Кузнецов С.В. Доступность наркотических анальгетиков для терапии болевого синдрома в онкологии/ Российский журнал боли/ 2013. 3: с. 48-54.
Abuzarova G.R., Alekseeva G.S., Nigmatullina Z. Sh., Kuznesov S.V./ Dostupnost' narcoticheskih anal'getikov dlya terapii bolevogo sindroma v oncologii/Rossiyskiy zhurnal boli/2013.3: с. 48-54.
2. World Health Organization. Cancer pain relief. With a guide to opioid availability. 2nd ed. Geneva: WHO, 1996; 70 p.
3. Обезболивание при раке и паллиативное лечение. ВОЗ, 1992.
Obesbolivanie pri rake i palliativnoe lechenie.- VOS, 1992.
4. Лечение хронической боли онкологического генеза. Учебное пособие. Под редакцией проф Г.А. Новикова и проф. Н.А. Осиповой. M. 2005. 82 с.
Lechenie xronicheskoj boli onkologicheskogo geneza. Uchebnoe posobie. Pod redakziej prof. G.A. Novikova i prof. N.A.Osipivoj. M. 2005. 82 с.
5. Введенская, Е.С. Паллиативная помощь: быть рядом с больным до конца.../Е.С. Введенская. - Н.Новгород: Издательство Н^А, 2011. - 356 с.
Vvedenskaya E.S. / Palliativnaya pomoshh: byt' ryadom s bol'nym do konza.../Vvedenskaya E.S. - N. Novgorod: Izdatel'stvo NGMA, 2011. -356 с.
6. Пчелинцев M3., Кубынин А.Н., Звартау Э.Э., Артеева Т.Е. / /Анализ данных по назначению опиоидных анальгетиков в рамках региональной льготы в Санкт - Петербурге за 9 месяцев 2006 года амбулаторным пациентам, страдающим болями при онкопатологии// Журнал Паллиативная медицина и реабилитация. №4, 2009г.
Pchelinsev M.V., Kubynin A.N., Zvartau E'.E'., Arteeva T.E.// Analiz dannyx po naznacheniyu opioidnych anal'getikov v ramkach regional'noj l'goty v Sankt -Peterburge za 9 mesyacev 2006 goda ambulatornym pacientam, stradayushh'm bolyami pri onkopatologii\\ Zhurnal Palliativnaya medicina I reabilitaciya. №4,2009г.
7. Осипова Н.А., Абузарова Г.Р., Петрова В.В. Принципы применения анальгетических средств при острой и хронической боли. M.: ФГБУ <^НИОИ им. П.А.Герцена Mинздравсоцразвития России», 2010. 67с.
Osipova N.A., Abuzarova G.R., Petrova V.V. Principy primeneniya anal'geticheskikh sredstv pri ostroy i khronicheskoy boli. M.: FGBU «MNIOI im. P.A. Gercena Minzdravsocrazvitiya Rossii», 2010. 67s.
8. Густов А.В.\ Современная фармакотерапия в неврологии/ А.В. Густов, С.В. Кононова, С.В. Копошинская; 5-еизд., доп. и перераб. - Н. Новгород: Издательство Ремедиум Приволжье, - 2012. - 368 с., с.192-193.
Gustov A. V./Sovremennaya farmakoterapiya v nevrologii/ A. V. Gustov, S.V.Kononova, S.V.Koposhinskaya; 5-e izd., dop. i pererab. - - N. Novgorod: Izdatel'stvo Remedium Privolzh'e, - 2012. - 368 с, с.192-193.
9. Палехов А.В. Наркотические лекарственные средства в России. Врач. 2013. 4: с. 2-5.
PalechovA.V. Narkoticheskie lekarstvennye sredstva vRossii. Vrach. 2013. 4: с. 2-5.
10. Абузарова Г.Р., Осипова Н.А., Данилова Т.В., Петрова Г.В. Возвращение отечественного опиоидного анальгетика просидола в клиническую практику российской онкологии // Рос. онкологич. журнал. 2010. № 6. С. 42-46.
Abuzarova G.R., Osipiva N.A., Danilova T.V., Petrova G.V. Vozvrashhenie otechestvennogo opioidnogo analgetica prosidola v klinicheskuyu praktiku rossijskoj onkologii//Ros. Onkologich. Zhurnal. 2010. № 6. С. 42-46.
11. Падалкин В.П., Абузарова Г.Р., Николаева KM., Абрамов А.Ю., Аносова О.Л., Нигматуллина З.Ш., Саповский M.M. Правила назначения и использования наркотических и психотропных лекарственных препаратов в медицинских организациях. - M.: MНИОИ им. П.А. Герцена. - 2012. - 56 с.
Padalkin V.P., Abuzarova G.R., Nikolaeva N.M., Abramov A.YU., Anosova O.L., Nigmatullina Z. Sh., Sapovskij M.M. Pravila nasnacheniya I ispol'zovaniya narkoticheskix i psixotropnyx lekarstvennyx preparatov v medicinskix organizaciyax. M.: MNIOI im. P.A. Gerzena. - 2012. - 56 с. [ТЯ
