CC BY
19
ФАРМАКОПРОФИЛАКТИКА ВЕНОЗНОГО ТРОМБОЭМБОЛИЗМА СЕГОДНЯ. НУЖЕН ЛИ ЛАБОРАТОРНЫЙ КОНТРОЛЬ?
Ройтман Е.В.2, Колесникова И.М.2, Румянцев С.А.2, УДК: 616.14-005.6/.005.7-085
Андрианова М.Ю.2 3, Исаева А.М.22 3
1 Научное общество «Клиническая гемостазиология»,
2 ФГБУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева Министерства здравоохранения Российской Федерации,
3 ФГБУ Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского РАМН, Москва
Резюме
Индивидуализация назначений антитромботических препаратов в госпитальных условиях предполагает гарантированное обеспечение антитромботического эффекта и, как минимум, неувеличение риска развития побочных эффектов и осложнений. Добиться этого без опоры на лабораторные тесты невозможно.
Тесты исследования состояния системы свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновое время, определение активности фактора Ха и др.) выполняются на обычных коагулометрах (автоматах и полуавтоматах), т.е. не требуют какого-то «специального» оборудования. При этом, будучи поставленными на поток, они, становясь рутинными, вносят свой вклад в снижение стоимости лечения отдельного пациента и тем самым уменьшают общие затраты лечебно-профилактического учреждения.
Сегодня принятие решение о выборе тех или иных средств антитромботической профилактики опирается не только на клинические факторы, но и на свойства самого продукта, в первую очередь, на «стоимость использования одной единицы продукта». Но, пожалуй, важнейшим для комплексного внедрения в практику современных фармакологических и диагностических средств является постулат о том, что «НЕВЫГОДНЫЙ ПРОДУКТ (препарат, тест, организационное решение) МАССОВЫМ НЕ СТАНОВИТСЯ И НА РЫНКЕ НЕ УДЕРЖИВАЕТСЯ!».
Ключевые слова: венозный тромбоэмболизм - низкомолекулярные гепарины - ривароксабан - анти-фактор Ха-активность - протромбиновое время.
Система свертывания крови является одним из самых древних, эволюционно сложившихся защитных механизмов организма. Входящие в нее компоненты (эндотелий, плазменные протеазы, тромбин, фактор Х11а) самым тесным образом взаимодействуют и участвуют в работе других протеолитических систем (фибринолитической, калликреин-кининовой, комплемента и др.). Поэтому нет ни одного заболевания или состояния, которое не отразилось бы на состоянии системы гемокоагуляции. Впрочем, верно и обратное. Для ежедневной практики это означает, что только клиническая оценка не будет эффективной без лабораторной поддержки, а, в свою очередь, современный уровень диагностики состояния системы гемокоагуляции невозможен без постоянных требований со стороны грамотных клиницистов.
Формирование тромба - закономерный результат деятельности системы свертывания крови. Однако тромбоз представляет собой следствие нарушения нормального функционирования этой системы, нередко создающее жизнеугрожающую ситуацию. Другими словами, тромбоз - это гемостазиологическая катастрофа.
RECENT VENOUS THROMBOEMBOLISM PHARMACOPROPHYLAXIS. IS LABORATORY CONTROL NEEDED?
Rojtman E.V., Kolesnikova I.M., Rumjancev S.A., Andrianova M.Yu., Isaeva A.M.
Individualization of antithrombotic drugs prescription in hospital conditions involves ensuring antithrombotic effect and at least nonincreasing of side effects and complications risk. It is impossible to achieve this without relying on laboratory tests.
Blood coagulation tests (activated partial thromboplastin time, prothrombin time, determination of factor Xa activity, etc.) are performed on routine coagulometers (automatic and semi-automatic) that do not require any "special" equipment. At the same time becoming routine they reduce the cost of individual treatment and thereby reduce the overall costs of health care setting.
Today decision choice of antithrombotic prophylaxis is based not only on clinical factors, but also on product properties, first of all on "value of one product unit". But, perhaps, the most important for practical application of modern pharmacological and diagnostic tools is the postulate that «UNPROFITABLE PRODUCT (drug, test, organizational decision) DOESN'T BECOME MASS AND DOESN'T HOLD IN MARKET!».
Keywords: venous thromboembolism - low molecular weight heparins - rivaroxoban - anti-factor Xa-activity - prothrombin time.
Образование тромбов в крупных венозных сосудах, преимущественно нижних конечностей - тромбоз глубоких вен (ТГВ), наиболее грозные его последствия - тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), а также последствия перенесенного ТГВ в виде посттромбофле-битической болезни (ПТБ) - объединяют равноправные термины «венозный тромбоэмболизм» (ВТЭ) и «венозные тромбоэмболические осложнения» (ВТЭО). На сегодняшний день венозный тромбоэмболизм рассматривают как кризис общественного здоровья, поскольку в Европе ежегодно происходит более 370000 ВТЭ-связанных смертей [1], а в США, по данным American Public Health Association (2003), каждый год от легочной эмболии умирает больше людей, чем суммарно гибнет в автомобильных катастрофах, от рака груди и от СПИДа.
Во многом мнению о катастрофичности ВТЭО способствуют результаты экономических исследований в рамках этой проблемы. Например, по данным Варданяна и соавт. (2006), неназначение антитромботической профилактики больным общехирургического профиля увеличивает стоимость лечения одного больного практически в 2 раза [2], при этом до четверти затрат лечебно-
профилактического учреждения (ЛПУ) приходится на лечение осложнений произошедшего тромбоза.
Одним из наиболее авторитетных международных документов по профилактике и терапии тромбозов являются Рекомендации АССР (American College of Chest Physicians). В феврале 2012 года вышла новая, девятая редакция этого документа, имеющая значительные отличия от предыдущих [3]. Основные изменения коснулись не столько содержания, сколько уровней доказательности для тех или иных рекомендаций, а также отчетливо сделан акцент на индивидуализацию назначений противотромбо-тических средств. Анализируя содержание 9-ой редакции Рекомендации АССР, можно четко выделить следующее: современная тромбопрофилактика должна строиться на основе сочетания клинической и экономической целесообразности использования современных средств и технологий. Да, в арсенале лечащего врача остались не-фракционированный (НФГ) и низкомолекулярные (НМГ) гепарины, антивитамины К1, препараты ацетилсалициловой кислоты, фондапаринукс. Также в новой редакции Рекомендаций появились новые пероральные препараты - апиксабан, дабигатран и ривароксабан. Но одновременно этот документ призывает обратить пристальное внимание на необходимость привлечения методов лабораторной диагностики при назначении препаратов. Индивидуализация их назначения в госпитальных условиях предполагает гарантированное обеспечение антитромботического эффекта и, как минимум, неувеличение риска развития побочных эффектов и осложнений. Добиться этого без опоры на лабораторные тесты невозможно [3].
Низкомолекулярные гепарины
В 9-ой редакции Рекомендаций АССР низкомолекулярные гепарины остались «золотым» стандартом анти-тромботической профилактики и терапии. Однако их назначение предполагает индивидуальное дозирование, для чего в документе содержится указание на целесообразность использования вспомогательного «инструмента» - модели Д. Каприни и программных решений на ее основе [4]. Одно из них реализовано в виде вэб-интер-фейса «КАЛЬКУЛЯТОР ОЦЕНКИ РИСКА ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ©» и доступно в режиме on-line на вэб-сайте научного общества «Клиническая гемостазиология» (www.hemostas.ru).
Сегодня на российском рынке доступны четыре препарата НМГ, но для всех остается общей следующая проблема: а какова должна быть суточная доза препарата НМГ для конкретного пациента? И, соответственно, как подобрать разовую дозу и кратность введения? Вполне очевидно, что без лабораторной поддержки эта проблема нерешаема, что неоднократно было показано ранее [5]. При этом необходимо критически, но с пониманием относится к тому, что написано в «Инструкциях» к препаратам. Декларируемая компаниями-производителями «ненужность» лабораторного контроля за применением НМГ обоснована для амбулаторных условий, а именно:
1) их использование в профилактических дозах, т.е. не предполагающих расчет дозы с учетом массы тела пациента, и 2) несомненно, больше сложностей в обеспечении лабораторных исследований «на дому».
Однако если речь идет о госпитальных условиях, о применении НМГ в лечебно-профилактических и лечебных дозах, то следует знать: введение препарата в таких дозах должно отразиться на величине теста АЧТВ. При этом удлинение АЧТВ в 1,2-1,5 раза от исходного (не от «нормы»!) уже может в достаточной степени гарантировать уровень тромботической безопасности разовой дозы.
Другим обязательным тестом контроля является хромогенное определение анти-фактор Ха-активности, через которое рассчитывается содержание единиц (МЕ) НМГ в 1 мл плазмы. Постановка этого теста необходима для оценки адекватности разовой дозы и выбора кратности введения препарата НМГ. Как минимум, правильность подбора гарантирует выявленное снижение антифактор Ха-активности на 20%, сохраняющееся в течение не менее 6-8 часов.
Тема определения анти-фактор Ха-активности еще будет продолжена, но именно здесь необходимо обратить внимание на его экономический аспект. Безусловно, циф -ры «ценника на коробочке» значительно больше, чем таковые же для, например, теста АЧТВ. Но подобный подход к оценке истинной стоимости теста порочен (впрочем, как и для оценки препаратов)! Следует понимать, что в современных экономических условиях реальный и позитивный для ЛПУ эффект лабораторной диагностики состояния системы свертывания крови проявляется через повышение оборота койко-дня и снижение «избыточных», необязательных затрат на лечение ВТЭО.
Показательным примером является определение концентрации Д-димера. Еще 10-15 лет назад в России преобладало мнение, что «этот тест, возможно, и нужен, но уж больно дорогостоящий». Но только один тот факт, что негативный Д-димер исключает ТГВ у госпитализированных больных, в 22-27% случаев позволил снизить госпитальные затраты, и это способствовало внедрению измерения концентрации Д-димера в рутинную практику [6].
И в целом, важно понимать, что тесты исследования состояния системы свертывания крови - АЧТВ, протром-биновое время, определение активности фактора Ха и др. - выполняются на обычных коагулометрах (автоматах и полуавтоматах), т.е. не требуют какого-то «специального» оборудования. При этом, будучи поставленными на поток, становясь рутинными, они вносят свой вклад в снижение стоимости лечения отдельного пациента и тем самым уменьшают общие затраты ЛПУ.
Препараты - антивитамины К1 и протромбиновый тест
Назначение препаратов - антивитаминов К1 (АВК), подбор дозы и мониторирование их эффекта невозможно и неправомочно без лабораторной поддержки. В противном случае лечащий врач должен расписаться в собственном непрофессионализме!
Необходимо напомнить, что в основе лабораторного контроля за препаратами АВК лежит тест «протромбино-вое время» (ПВ). Его постановка исключительно проста: к плазме пациента добавляют реагент тромбопластина (лиофилизированный экстракт фосфолипидов из тканей мозга) и раствор кальция хлорида, после чего засекают время образования сгустка.
Но за кажущейся простотой прячутся такие проблемы, как наличие существенной вариации реагентов тромбопластина по чувствительности к сниженному уровню витамин ^-зависимых факторов свёртывания крови, а также изменение в последние два десятилетия концепции достаточной «интенсивности» антикоагу-лянтной терапии.
Решение этих проблем привело к созданию такой формы выражения результатов этого теста как «международное нормализованное отношение» (МНО), расчет которого учитывает как результаты теста, полученные из плазмы пациента, так и лабораторные факторы - значение теста, полученное при внутрилабораторном контроле, и собственную характеристику используемого реагента
- его чувствительность (МИЧ - международный индекс чувствительности). Другими словами, ИЗМЕРЯЕТСЯ только ПРОТРОМБИНОВОЕ ВРЕМЯ (в секундах), все остальное является только ФОРМАМИ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ (расчета) РЕЗУЛЬТАТОВ этого теста.
Здесь необходимо сделать два комментария. Комментарий первый: МНО является единственной допустимой формой выражения результатов протромбинового теста при контроле за действием препаратов АВК. Нигде в мире, кроме как в бывшем СССР (включая Россию), с упорством, достойным лучшего применения, не используют для вышеозначенных целей «просто секунды» и, тем более, «протромбиновый индекс» (степень ошибки которого - до 30% с лишним). Комментарий второй: нельзя не отметить «нечистоплотность» ряда коммерческих лабораторий, берущих, в основном, с пациентов деньги за «определение ПВ» + «определение ПТИ» и еще за «определение МНО».
Новые пероральные препараты антитромботического действия
Следует повторить, что в новой редакции Рекомендаций АССР появились новые пероральные препараты
- апиксабан, дабигатран и ривароксабан - таблетиро-ванные препараты, с которыми у клиницистов связано достаточно много надежд. Основанием для них служит упрощенный режим дозирования, отсутствие ограничений в диете, предсказуемый антикоагулянтный эффект, прием в фиксированной дозе, снижение потенциальных лекарственных взаимодействий и отсутствие необходимости рутинного мониторинга коагуляции. Следствием всего этого должно стать: 1) уменьшение административных расходов; 2) улучшение качества жизни пациентов и 3) повышение эффективности и безопасности [7-11].
Тем не менее, достаточно долгое время дискутируется вопрос: нужен или нет лабораторный контроль за этими
препаратами? И, если да, то в каких случаях. По мнению Mismetti et al (2010), выявить эффективность применения сомнительно, но если необходимо обнаружить препарат у пациентов с кровотечением неизвестного происхождения, при отмене антикоагулянтной терапии, улучшить отношение польза/риск (подбор дозы) в специфических случаях (например, у пациентов с почечной недостаточностью), лабораторные исследования показаны [12]. В рамках этой проблемы в 2012 году несколько научных объединений (FSCA - Italian Federation of Thrombosis Services, SIMeL - Italian Society of Laboratory Medicine, SIBioC - Italian Society of Clinical Biochemistry, CISMEL - Italian committee for standardization of laboratory tests) даже приняли Согласительный документ [13].
Больше всего к сегодняшнему дню накоплено сведений, касающихся ривароксабана - селективного ингибитора фактора Ха. Так, по данным Harenberg et al (2012), ривароксабан удлинял ПВ дозозависимо и линейно, а АЧТВ - экспоненциально. Объяснение этим фактам авторы видят в существенных отличиях различных тромбопластинов и реактивов АЧТВ. Авторы отметили чувствительность к ривароксабану хромогенного теста определения активности фактора Xa [14].
В свою очередь, Barrett et al (2010) установили, что все ингибиторы фактора Ха удлиняли ПВ, однако чувствительность испытания зависела от используемых реактивов тромбопластина и собственно ингибиторов фактора Ха. При этом для удвоения ПВ требовалось варьировать концентрацию каждого ингибитора фактора Ха от 2,6 до 8 раз в зависимости от реактивов тромбопластина, а преобразование в МНО выявленную вариабельность ненамного увеличивало. Различные тесты анти-фактор Ха-активности также показали различные динамические диапазоны для каждого ингибитора, однако разброс значений был меньше, что, по мнению авторов, делает этот тест лучшим индикатором для определения плазменных концентраций апиксабана [15].
В 2011 году Samama и Guinet высказали мнение, что тест «протромбиновое время» (с выражением в виде МНО) не является соответствующим для оценки эффектов фон-дапаринукса, дабигатрана, ривароксабана или апиксабана. По их мнению, причина этого в том, что новые антикоагулянты иначе влияют на результаты привычных тестов, поскольку обладают другим механизмом действия. Как следствие, необходимы либо другие тесты, либо модификации уже существующих [16]. В том же году к сходным выводам пришли Favaloro et al, отметившие, что необходимость лабораторного контроля новых антикоагулянтов для выработки терапевтических стратегий, очевидно, расширит спектр необходимых тестов. Однако эти авторы также высказали мнение, что уже существующие, «обычные» тесты будут использоваться и в обозримом будущем, хотя, возможно, в несколько измененной форме [17].
А в 2012 году Samama et al опубликовали результаты наиболее масштабного на сегодняшний день исследования по оценке теста «протромбиновое время» для измерения плазменных концентраций ривароксабана с применением
калибраторов и контролей. В этой работе участвовала 21 лаборатория, каждой из которых предоставили калибраторы ривароксабана и образцы контрольной плазмы, содержащих различные концентрации ривароксабана, и реактивы ПВ. Калибровочная кривая строилась ежедневно, а точность измерений оценивалась путем проверки 3 образцов контрольной плазмы [18].
Также Samama et al выявили, что наибольшие межлабораторные отличия (в секундах) наблюдались в тех случаях, когда использовались «местные» реактивы ПВ, и были, напротив, наименьшими, если результаты были представлены в виде концентрации ривароксабана (нг/ мл), или использовался централизовано предоставленный каждой лаборатории реагент ПВ (STA Neoplastine CI Plus). Авторы заключили, что широко распространенный тест «протромбиновое время» в совокупности с калибраторами ривароксабана может быть полезным для измерения пиковых уровней препарата в плазме [18].
На наш взгляд, проведенная Samama et al работа не содержит противоречий с ранее высказанным ими мнением о невысокой пригодности ПВ/МНО для оценки эффектов препаратов с анти-фактор Ха-активностью, поскольку для такой цели и группа Samama et al и другие исследователи указывают на необходимость модификации постановки теста «протромбиновое время», либо применения иных релевантных параметров гемокоагуля-ции, полученных с помощью тест-систем: хромогенный тест анти-фактор Ха, экариновое время свертывания, тест с ядом гадюки Рассела, одномоментное протромби-наз-индуцированное время свертывания или HepTest с уменьшенным временем инкубации и др. [16, 17].
В этой связи имеет смысл еще раз обратить внимание на результат теста «протромбиновое время» в виде «% активности протромбина», поскольку его расчёт проводится по кривой зависимости протромбинового времени от процента содержания факторов протромбинового комплекса. Т.е. калибровочная кривая строится по разведениям исходной плазмы, и тем самым процент снижения содержания каждого фактора протромбинового комплекса становится одинаковым. Поэтому такой способ представления результатов считается более точным, особенно в области низких значений. Однако следует признать, что активность факторов от этого не меняется, и проблема остается.
В свою очередь, ингибирование фактора Ха коррелирует с концентрацией ривароксабана в плазме, оно специфично и чувствительно, но предполагает использование калибратора и контроля для ривароксабана (Technoclone, Hyphen-Biomed), позволяющих получить результаты в «нг/мл». Однако интерпретация результатов зависит от времени после приема препарата.
Таким образом, индивидуализация назначений анти-тромботических препаратов в госпитальных условиях предполагает гарантированное обеспечение антитромбо-тического эффекта и, как минимум, неувеличение риска развития побочных эффектов и осложнений. Добиться этого без опоры на лабораторные тесты невозможно.
Сегодня принятие решение о выборе тех или иных средств антитромботической профилактики опирается не только на клинические факторы, но и на свойства самого продукта - в первую очередь, на «стоимость использования одной единицы продукта». Но, пожалуй, важнейшим для комплексного внедрения в практику современных фармакологических и диагностических средств является постулат о том, что «НЕВЫГОДНЫЙ ПРОДУКТ (препарат, тест, организационное решение) МАССОВЫМ НЕ СТАНОВИТСЯ И НА РЫНКЕ НЕ УДЕРЖИВАЕТСЯ!».
Литература
1. Cohen A.T., Agnelli G., Anderson F.A. et al. Venous thromboembolism (VTE) in Europe // Thromb. Haemost. - 2007. - Vol. 98, № 4. - Р. 756-764.
2. Варданян А.В., Мумладзе Р.Б., Ройтман Е.В. и соавт. Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений: современный взгляд на старую проблему // Анналы хирургии. - 2006. - № 1. - С. 70-75.
3. Guyatt G.H., Akl E.A., Crowther M. et al. Executive Summary: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. - 2012. - Vol. 141 (Suppl 2). - 7S-47S.
4. Carpini J.A. Thrombosis risk assessment as a guide to quality patient care // Dis. Mon. - 2005. - Vol. 51. - P. 70-78.
5. Ройтман Е.В. Низкомолекулярные гепарины в профилактике тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии в абдоминальной хирургии // Хирургия. Consilium medicum. - 2005. - № 2. - С. 55-57.
6. Kristiansen C. Determination of D-dimer to rule out deep vein thrombosis // Journal of the Danish Medical Assoc. - 2000. - Р. 4927-4930.
7. Raghaven N., Frost C.E., Yu Z. et al. Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans // Drugs Metab. Dispos. - 2009. - Vol. 37. - Р. 74-81.
8. Shantsila E., Lip G.Y. Apixaban, an oral, direct inhibitor of activated Factor Xa //
Curr. Opin. Investig. Drugs. - 2008. - Vol. 9. - Р. 1020-1033.
9. Mueck W., Eriksson B., Bauer K. et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban - an oral, direct factor Xa inhibitor - in patients undergoing major orthopaedic surgery // Clin. Pharmacokinet. - 2008. - Vol. 47, № 3. - Р. 203-216.
10. Mueck W., Borris L.C., Dahl O.E. et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of once- and twice-daily rivaroxaban for the prevention of venous thromboembolism in patients undergoing total hip replacement // Thromb. Haemost.
- 2008. - Vol. 100, № 3. - Р. 453-461.
11. Mueck W., Becka M., Kubitza D. et al. Population model of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban—an oral, direct factor Xa inhibitor—in healthy subjects // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 45, № 6. - Р. 335-344.
12. Mismetti P., Laporte S. New antithrombotics: a need for laboratory monitoring // J. Thromb. Haemost. - 2010. - Vol. 8, № 4. - Р. 621-666.
13. Position paper on laboratory testing for patients taking new oral anticoagulants. Consensus document of FCSA, SIMeL, SIBioC and CISMEL // Clin. Chem. Lab. Med.
- 2012. - Vol. 50, № 12. - Р. 2137-2140.
14. Harenberg J., Erdle S., Marx S., Krämer R. Determination of rivaroxaban in human plasma samples // Semin. Thromb. Hemost. - 2012. - Vol. 38, № 2.
- Р. 178-184.
15. Barrett Y.C., Wang Z., Frost C., Shenker A. Clinical laboratory measurement of direct factor Xa inhibitors: anti-Xa assay is preferable to prothrombin time assay // Thromb. Haemost. - 2010. - Vol. 104, № 6. - Р. 1263-1271.
16. Samama M.M., Guinet C. Laboratory assessment of new anticoagulants // Clin. Chem. Lab. Med. - 2011. - Vol. 49, № 5. - Р. 761-772.
17. Favaloro E.J., Lippi G., Koutts J. Laboratory testing of anticoagulants: the present and the future // Pathology. - 2011. - Vol. 43, № 7. - Р. 682-692.
18. Samama M.M., Contant G., Spiro T.E. et al. Rivaroxaban Prothrombin Time Field Trial Laboratories. Evaluation of the prothrombin time for measuring rivaroxaban plasma concentrations using calibrators and controls: results of a multicenter field trial // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2012. - Vol. 18, № 2. - Р. 150-158.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Ройтман Евгений Витальевич e-mail: [email protected]
