CC BY
129
Татьяна Александровна Федотчева1, Елена Валерьевна Одинцова2, Виктор Васильевич Банин3, Николай Львович Шимановский4
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СОПРЯЖЕННОЙ РЕГУЛЯЦИИ СИСТЕМЫ МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ И МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ПОРЫ ГЕСТАГЕНАМИ
1 К. м. н., старший научный сотрудник, НИЛ молекулярной фармакологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (117997, РФ, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1)
2 Аспирант, кафедра молекулярной фармакологии и радиобиологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (117997, РФ, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1)
3 Д. м. н., заместитель руководителя, НИЦ медицинских биотехнологий ВИЛАР РАСН (123056, РФ, г. Москва, ул. Красина, д. 2)
4 Д. м. н., заведующий, кафедра молекулярной фармакологии и радиобиологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (117997, РФ, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1)
Адрес для переписки: 117997, РФ, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1,
НИЛ молекулярной фармакологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава,
Федотчева Татьяна Александровна, e-mail:tfedotcheva@mail.ru
Обзор посвящен анализу имеющихся сведений о механизмах регуляции двух транспортных систем в клетках — Са2+-зависимой циклоспорин-чувствительной поры в митохондриях и АВС-транспортеров в клеточной мембране. Обе системы имеют фундаментальное значение в регуляции гомеостаза клеток в норме и при индукции гибели клеток. Раскрытие митохондриальной поры является ключевой стадией апоптоза. АВС-транспортеры защищают клетки от действия цитотоксичных веществ и ксенобиотиков, что лежит в основе множественной лекарственной устойчивости. Предположение о наличии общих механизмов регуляции этих транспортных систем в клетке основано на результатах проведенных нами исследований по влиянию прогестерона и его синтетических аналогов (гестагенов), применяемых в качестве средств противоопухолевой терапии, на активность митохондриальной поры и множественную лекарственную устойчивость.
Ключевые слова: митохондриальная пора, множественная лекарственная устойчивость, гестагены.
РОЛЬ ГЕСТАГЕНОВ В РЕГУЛЯЦИИ МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК
Одна из основных проблем химиотерапии опухолей — снижение эффективности цитостатиков вследствие развития в опухолевых клетках устойчивости к структурно и функционально разнородным противоопухолевым средствам. В целях повышения эффективности химиотерапевтического лечения ведется интенсивный поиск селективных модуляторов множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) опухолевых клеток. Хотя с каждым годом количество таких соединений увеличивается, сенсибилизатор с ближайшей перспективой использования в клинической практике пока не найден и не исследовано возможное действие этих соединений на другие клеточные мишени. Поиск новых соединений, направленно влияющих на снижение МЛУ, представля-
© Федотчева Т. А., Одинцова Е. В., Банин В. В., Шимановский Н. Л., 2011 УДК 615.015.44:612.63.031.3
ет актуальную проблему современной фундаментальной медицины и фармакологии.
Основными механизмами развития МЛУ служат увеличение экспрессии генов, кодирующих антиапоптоти-ческие белки, ферменты метаболизма лекарственных веществ и антиоксидантной защиты, а также увеличение экспрессии генов, ответственных за экспрессию зависимых от ATO мембранных белков-переносчиков, относящихся к категории АВС-транспортеров (ATP-binding cassette transporter — АТФ-связывающий кассетный транспортер). Это зависимые от АТФ насосы клеточной мембраны, которые выводят из клетки ксенобиотики, в том числе химиотерапевтические препараты [1]. АВС-транспортеры имеются во всех эукариотических клетках и используют энергию гидролиза АТФ для выведения различных соединений через клеточную мембрану. Физиологической функцией АВС-транспортеров этой группы является защита клетки от токсичных метаболитов, в том числе образуемых самой клеткой. Наибольшая экспрессия этих белков обнаруживается в клетках, формирующих различные гематотканевые барьеры.
Среди ATP-транспортеров опухолевых клеток, выводящих ксенобиотики, идентифицирован P-гликопротеин, который кодируется геном MDR-1 и наиболее полно изучен. Его активация приводит к выбросу цитостатиков антрациклинового ряда (доксорубицин, даунорубицин), винкаалкалоидов (винкристин, винбластин), таксанов (паклитаксел, доцетаксел), митоксантрона, ингибиторов топоизомераз (этопозид), что снижает эффективность этих препаратов [1].
Среди ингибиторов Р-гликопротеина известны такие фармакологические вещества, как циклоспорин, верапамил, трастузумаб, вогонин (5,7-диокси-8-метоксифлавон), тариквидар (XR9576) и др. [2—4].
В последние годы появились указания на возможность использования гестагенов в качестве ингибиторов Р-гликопротеина [5]. Гестагены применяются в качестве гормональной терапии при раке молочной железы, тела матки, эндометрия, предстательной железы, поскольку оказывают противоопухолевое действие как самостоятельные препараты [6]. Кроме того, некоторые гестагены оказывают сенсибилизирующее действие, т. к. повышают чувствительность опухолевых клеток к цитостатикам [7]. Такое влияние оказывают, в частности, прогестерон, медроксипрогестерона ацетат (МПА), мегестрола ацетат и новый синтезированный гестаген бутерол.
Механизм сенсибилизирующего действия геста-генов связан с ингибированием активности ABC-транспортеров — Р-гликопротеина [8], белка MRP (multydrugresistance-associated protein) [9], белка BCRP (breast cancer resistance protein) [10]. Кроме того, гестаге-ны способны снижать экспрессию антиапоптотических белков семейства BCL-2 и повышать активность каспаз, индуцируя таким образом апоптоз [11; 12]. Благодаря этим свойствам гестагены оказывают сенсибилизирующий эффект, т. к. гиперэкспрессия Bcl-2 является одной из причин повышенной устойчивости опухолевых клеток к апоптозу, протекающему с участием митохондрий. В то же время механизмы противоопухолевого действия гестагенов на опухолевые клетки остаются недостаточно изученными. В связи с этим представляет несомненный интерес исследование их действия на другие мишени, в частности на митохондрии, которые могут эффективно регулировать процессы апоптоза.
МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ ПОРА В РЕГУЛЯЦИИ АПОПТОЗА ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК
Митохондрии играют центральную роль в регуляции апоптоза. С выходом из митохондрий ключевых для активации апоптоза белков (цитохрома С, фактора, инициирующего апоптоз, и др.) связан митохондриальный путь гибели клетки. Преимущественно именно этот путь активируется противоопухолевыми препаратами. Кроме того, дыхательная цепь митохондрий служит основным источником активных форм кислорода (АФК), стимулирующих гибель клетки. Митохондрии обладают системой защиты от АФК, которая включает нейтрализацию супероксид-аниона в перекись водорода под действием супероксиддисмутазы и последующую деградацию перекиси водорода пероксидазой и глутатионпероксидазой. Уровень АФК снижается в присутствии глутатиона, ко-энзима QH2, аскорбиновой кислоты и других низкомо-
лекулярных антиоксидантов. Если концентрация АФК в митохондриях продолжает увеличиваться несмотря на перечисленные механизмы защиты, то в клетке развивается окислительный стресс. В частности, под действием АФК в белке внутренней мембраны митохондрий, который обеспечивает сопряженный перенос АТФ/АДФ, происходит окисление SH-группы Cys-56, что способствует образованию неспецифического канала, проницаемого для низкомолекулярных веществ. Данный канал получил название «permeability transition pore», что в переводе означает «пора, изменяющая проницаемость мембраны митохондрий» [13]. Кроме окислительного стресса открытие поры стимулируется увеличением в матриксе митохондрий ионов кальция. Открытие поры во внутренней мембране сопровождается падением мембранного потенциала, набуханием митохондрий и разрывом внешней мембраны. В результате этого белки межмембранного пространства, в том числе цитохром С и другие проапоптотические белки, выходят в цитозоль, запуская один из наиболее эффективных путей апопто-за [14].
Современные исследования показали, что многие противоопухолевые лекарственные средства оказывают антипролиферативное действие за счет индукции апоптоза опухолевых клеток. Известно, что антра-циклины индуцируют апоптоз благодаря продукции АФК и свободных радикалов в ходе их метаболизма. Проапоптотическое действие доксорубицина и других антрациклинов в клетках блокируется циклоспорином, ингибитором митохондриальной Са2+-зависимой поры (МТП) и увеличенной экспрессией митохондриальных антиапоптотических белков семейства Bcl-2, что указывает на участие МТП в механизме действия противоопухолевых средств [15].
общие механизмы сочетанной регуляции
МТП И МЛУ ГЕСТАГЕНАМИ
Система МТП и система МЛУ, таким образом, имеют фундаментальное значение для выживания клеток в норме и патологической трансформации, т. к. МТП участвует в программируемой гибели клеток, являясь ключевой стадией в индукции апоптоза, а АВС-транспортеры защищают клетки от действия токсичных метаболитов и ксенобиотиков, что обусловливает МЛУ. Субстратами АВС-транспортеров могут быть аминокислоты, углеводы, пептиды, продукты перекисного окисления и другие соединения, в том числе такие стероиды, как прогестерон. АВС-транспортеры экспрессируются на самых ранних стадиях дифференциации клетки, очевидно, для защиты ее от потенциально токсичных метаболитов на разных стадиях развития.
В то же время митохондрии активно участвуют в ответе клеток на воздействие стероидных гормонов. Действуя через рецепторы, локализованные в цитоплазме, а также в ядерных, цитоплазматических и, как показано в последнее время, митохондриальных мембранах [16; 17], стероидные гормоны — глюкокортикоиды и половые гормоны — влияют на такие функции митохондрий, как дыхание, окислительное фосфорилирование, продукция АФК. Известно, что стероидные гормоны стимулируют биогенез митохондрий и биосинтез митохондриальных
белков и компонентов дыхательной цепи митохондрий, активируя транскрипцию соответствующих генов [18; 19]. Сигнальное действие стероидных гормонов, в частности гестагенов, распространяется также на регуляцию апоптоза за счет влияния на экспрессию и фосфорили-рование про- и антиапоптотических митохондриальных белков семейства Bcl-2 и Bax, участвующих в регуляции МТП, открытие которой является ключевым фактором апоптоза [18; 19].
Некоторые стероидные гормоны оказывают непосредственное действие на митохондрии, что убедительно показано на изолированных митохондриях печени, сердца и мозга. К таким гормонам или их аналогам относятся дегидроэпиандростерон, эстрадиол и его производные, действующие как ингибиторы первого участка дыхательной цепи митохондрий, или тестостерон, активирующий зависимый от АТФ калиевый канал в мембране митохондрий [20—22]. Ингибированием комплекса I дыхательной цепи объясняется токсическое воздействие этих стероидов на митохондрии. Использование дегидроэпиандростерона в качестве цитотоксического предшественника гормонов в терапевтических целях приводит к ингибированию NAD-зависимого дыхания, стимуляции перекисного окисления липидов и индукции открытия Са2+-зависимой неспецифической поры во внутренней мембране митохондрий [23; 24]. Эстрадиол и его производные 2-метокси-эстрадиол и эстрон снижают мембранный потенциал митохондрий, стимулируют продукцию АФК и индуцируют гибель клеток. В то же время эстрадиол может связывать АФК, вступая в редокс-цикл с образованием хинона [21]. Некоторые стероидные гормоны восстанавливают сопряжение окисления и фосфо-рилирования в митохондриях, разобщенных низкими концентрациями протонофоров. Это свойство характерно для тестостерона и прогестерона и обусловлено, как предполагается, модификацией этими гормонами структуры митохондриальных мембран [23].
Среди физиологических факторов, индуцирующих открытие поры, можно выделить ионы кальция, АФК, снижение продукции АТФ митохондриями, снижение мембранного потенциала. Обычно эти факторы действуют кумулятивно и потенцируют действие друг друга. Например, чувствительность к ионам кальция повышается при окислительном стрессе. В результате открытие поры возможно даже при физиологических концентрациях кальция в матриксе митохондрий. В связи с этим существенное значение для повышения противоопухолевого эффекта имеет направленное на генерацию АФК действие антрациклинов, используемых в химиотерапии [25].
Роль активности МТП в регуляции МЛУ ранее не исследовалась. Неясным остается также действие прогестерона и его синтетических аналогов — гестагенов на активность МТП.
При исследовании влияния прогестерона и его синтетических аналогов ацетомепрегенола и бутерола (17а-ацетокси-3Р-бутаноилокси-6-метил-прегна-4,6-диен-20-он) на открытие МТП было установлено, что прогестерон активирует, а бутерол и ацетомепрегенол ингибируют открытие поры [26]. В отличие от прогестерона и МПА, бутерол в концентрации 20—100 мкМ бло-
кировал открытие поры, повышая кальциевую емкость митохондрий более чем в 2 раза. В этих концентрациях бутерол и МПА не влияли на дыхание митохондрий, в то время как прогестерон вызывал 100% ингибирование NAD-зависимого дыхания. Действие бутерола специфично по отношению к поре, т. к. снималось в присутствии №этилмалеимида, окисляющего тиоловые группы, и карбоксиатрактилозида, селективно связывающего тиоловые группы аденилаттранслоказы — компонента МТП. Поскольку ацетомепрегенол и бутерол, в отличие от прогестерона, МПА и других гестагенов, содержат в своей структуре карбонильную группу при атоме С3, они действуют, возможно, как тиолсвязывающие вещества, образуя нековалентно связанный стабильный комплекс за счет формирования водородных связей между SH-группами цистеинов и карбонилами стероида. В формировании МТП участвуют, предположительно, переносчик адениновых нуклеотидов аденилаттранслоказа, белки циклофилин D и фосфатный переносчик [27]. Антиапоптотические белки Bcl-2 и Bcl-x(L), находящиеся во внешней мембране митохондрий, ингибируют открытие МТП за счет прямого подавления активности потенциалзависимых анионных каналов (VDAC) (рис. 1) [28]. Поскольку ингибиторное действие бутерола на МТП снималось селективным ингибитором аденилаттранслока-зы — карбоксиатрактилозидом, то предположительной мишенью действия бутерола могут являться SH-группы этого компонента поры. Другой возможной мишенью бутерола могут быть SH-группы белков систем транспорта МЛР (в частности, нуклеотидсвязывающего сайта Р-гликопротеина) и других тиолсодержащих соединений в митохондриях и клетках — тиоредоксина, глутатиона и т. д. (рис. 2). Блокирование SH-групп Р-гликопротеина нарушает связывание АДФ, образуемого в АТФазной
Циклоспорин Бутерол
Рисунок 1. Схема функционирования МТП. Прогестерон активирует открытие поры и ингибирует дыхательную цепь; циклоспорин, бутерол, бонгкрекат (специфический ингибитор аденилаттранслоказы), антиапоптотические белки Bcl-2 ингибируют открытие поры. ANT— аденилаттранслоказа; CypD — циклофиллин D; PC — фосфатный переносчик; VDAC — потенциалзависимый анионный канал.
реакции Р-гликопротеина. В результате ингибируются связывание и выход из клетки антрациклинов и, следовательно, снижается МЛР опухолевых клеток.
Таким образом, некоторые гестагены, в частности бутерол, влияя на различные белки-транспортеры плазматической и митохондриальной мембран, могут или повышать цитостатическую активность химиотерапевтических препаратов благодаря ингибированию системы транспорта их из клетки, или уменьшать ее за счет ингибирования открытия МТП. Результирующее действие будет определяться концентрацией бутерола в области плазматической мембраны и в митохондриях опухолевых и нетрансформированных клеток. Ингибирование открытия МТП может оказаться очень полезным в плане снижения кардиотоксичности ряда противоопухолевых средств. Недавние исследования показали, что ингибиторы проницаемости мембран митохондрий (внутренней или внешней) дают кардиопротекторный эффект [29; 30]. Поэтому можно предположить, что бутерол, ингибируя открытие МТП, может существенно снизить кардиотоксичность цитостатиков, связанную с инициацией апоптоза, и в то же время, ингибируя активность Р-гликопротеина, повысить их цитостатическую активность в отношении резистентных опухолевых клеток.
заключение
Исследования влияния прогестерона и его синтетических аналогов, применяемых в качестве противоопухолевых средств, на активность МТП показали, что замещение 3-кето-группы в молекуле стероида карбонилом принципиально меняет свойства гестагенов, делая их активными не только по отношению к МЛУ, но и к Са2+-зависимой циклоспоринчувствительной поре митохондрий. Предположительно мишенью действия бутерола являются SH-группы нуклеотидсвязывающих доменов Р-гликопротеина и компонента МТП — адени-латтранслоказы. Недавние исследования показали, что ингибиторы проницаемости мембран митохондрий (внутренней или внешней) обладают кардиопротекторным эффектом, а кардиопротекторный эффект прогестерона связан также с индукцией синтеза антиапоптотического белка Bcl-xL. Таким образом, можно предположить, что бутерол, ингибируя открытие МТП, может существенно снизить кардиотоксичность цитостатиков, связанную с инициацией апоптоза, и в то же время, ингибируя активность Р-гликопротеина, повысить их цитостатическую активность в отношении резистентных опухолевых клеток. Будущие эксперименты призваны уточнить выбор оптимальной дозы того или иного гестагена для повышения его способности увеличивать противоопухолевую активность цитостатиков при снижении выраженности их побочных эффектов.
ЛИТЕРАТУРА
1. The structure and functions of P-glycoprotein / Li Y., Yuan H., Yang K., Xu W., Tang W., Li X. // Curr. Med. Chem. — 2010. — Vol. 17, N 8. — P. 786—800.
2. The mechanism of action of multidrug-resistance-linked P-gly-coprotein / Sauna Z. E., Smith M. M., Muller M., Kerr K. M., Ambud-kar S. V. // J. Bioenerg. Biomembr. — 2001. — Vol. 33, N 6. — P. 481—491.
3. Inhibition of P-glycoprotein by wogonin is involved with the potentiation of etoposide-induced apoptosis in cancer cells / Lee E.,
Нуклеотид-связывающий домен
Плазматическая мембрана Митохондрии
Рисунок 2. Мишени действия бутерола — SH-группы нуклеотидсвязывающего домена P-гликопротеина и компонентов МТП. ЦТК — цикл трикарбоновых кислот; ANT— аденилаттранслоказа; GSH — глутатион; L-SH — восстановленный липоамид, кофактор пируватдегидрогеназы, альфакетоглутаратдегидрогеназы; P-гп — P-гликопротеин; PC — фосфатный переносчик; Prx — пероксиредоксин; Trx — тиоредоксин.
Enomoto R., Koshiba C., Hirano H. // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2009. — Vol. 1171, N 1. — P. 132—136.
4. Fox E., Bates S. E. Tariquidar (XR9576): a P-glycoprotein drug efflux pump inhibitor // Expert Rev. Anticancer Ther. — 2007. — Vol. 7, N 4. — P. 447—459.
5. Федотчева Т. А., Одинцова Е. В., Шимановский Н. Л. Молекулярные механизмы цитостатического и химиосенсибилизирующего действия гестагенов // Вестн. РАМН. — 2010. — № 9. — С. 42—50.
6. Yang S., Thiel K. W., Leslie K. K. Progesterone: the ultimate endometrial tumor suppressor // Trends Endocrinol. Metab. — 2011.— Vol. 22, N 4. — P. 145—152.
7. Множественная лекарственная резистентность опухолевых клеток: возможности фармакологической регуляции гестаге-нами / Сергеев П. В., Федотчева Т. А., Семейкин А. В., Шимановский Н. Л. // Вестн. РОНЦ. — 2002. — № 2. — С. 37—47.
8. Down-regulation of pregnane X receptor contributes to cell growth inhibition and apoptosis by anticancer agents in endometrial cancer cells / Masuyama H., Nakatsukasa H., Takamoto N., Hiramatsu Y. // Mol. Pharmacol. — 2007. — Vol. 72, N 4. — P. 1045—1053.
9. A phase II trial of mitomycin C, 5'-deoxy-5-fluorouridine, etopo-side and medroxyprogesterone acetate (McVD-MPA) as a salvage chemotherapy to anthracycline-resistant tumor in relapsed breast cancer and its mechanism(s) of antitumor action / Kim R., Osaki A., Tanabe K., Kojima J., Toge T. // Oncol. Rep. — 2001. — Vol. 8, N 3. — P. 597—603.
10. Dexamethasone down-regulates ABCG2 expression levels in breast cancer cells / Honorat M., Mesnier A., Di Pietro A., Lin V., Cohen P., Dumontet C., Payen L. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2008. — Vol. 375, N 3. — P. 308—314.
11. Chaudhry P., Asselin E. Resistance to chemotherapy and hormone therapy in endometrial cancer // Endocr. Relat. Cancer. — 2009. — Vol. 16, N 2. — P. 363—380.
12. Сочетанное действие гестагенов и доксорубицина на клетки культур опухолевых линий HeLa и MCF-7 / Атрошкин К. А., Шимановский Н. Л., Семейкин А. В., Ржезников В. М., Секирина М. А., Кирсанова Е. А., Федотчева Т. А. // Вестн. РГМУ. — 2009. — № 1. — С. 20—24.
13. Halestrap A. P. What is the mitochondrial permeability transition pore? // J. Mol. Cell Cardiol. — 2009. — Vol. 46, N 6. — P. 821—831.
14. Скулачев В. П. Явления запрограммированной смерти. Митохондрии, клетки и органы: роль активных форм кислорода // Соро-совский образовательный журн. — 2001. — Т. 7, № 6. — С. 4—10.
15. Effects of permeability transition inhibition and decrease in cytochrome c content on doxorubicin toxicity in K562 cells / De Oliveira F., Chauvin C., Ronot X., Mousseau M., Leverve X., Fontaine E. // Oncogene. — 2006. — Vol. 25, N 18. — P. 2646—2655.
16. Scheller K., Sekeris C. E. The effects of steroid hormones on the transcription of genes encoding enzymes of oxidative phosphorylation // Exp. Physiol. — 2003. — Vol. 88, N 1. — P. 129—140.
17. Estradiol stimulates transcription of nuclear respiratory factor-1 and increases mitochondrial biogenesis / Mattingly K. A., Ivanova M. M., Riggs K. A., Wickramasinghe N. S., Barch M. J., Klinge C. M. // Mol. Endocrinol. — 2008. — Vol. 22, N 3. — P. 609—622.
18. 17beta-estradiol signaling in skeletal muscle cells and its relationship to apoptosis / Boland R., Vasconsuelo A., Milanesi L., Ronda A. C., de Boland A. R. // Steroids. — 2008. — Vol. 73, N 9—10. — P. 859—863.
19. Androgen and its receptor promote Bax-mediated apoptosis / Lin Y., Kokontis J., Tang F., Godfrey B., Liao S., Lin A., Chen Y., Xiang J. // Mol. Cell Biol. — 2006. — Vol. 26, N 5. — P. 1908—1916.
20. Dehydroepiandrosterone inhibits complex I of the mitochondrial respiratory chain and is neurotoxic in vitro and in vivo at high concentrations / Safiulina D., Peet N., Seppet E., Zharkovsky A., Kaasik A. // Toxicol. Sci. — 2006. — Vol. 93, N 2. — P. 348—356.
21. Tamoxifen and estradiol interact with the flavin mononucleotide site of complex I leading to mitochondrial failure / Moreira P. I., Custodio J., Moreno A., Oliveira C. R., Santos M. S. // J. Biol. Chem. — 2006. — Vol. 281, N 15. — P. 10 143—10 152.
22. Testosterone induces cytoprotection by activating ATP-sensi-tive K+ channels in the cardiac mitochondrial inner membrane / Er F., Michels G., Gassanov N., Rivero F., Hoppe U. C. // Circulation. — 2004. — Vol. 110, N 19. — P. 3100—3107.
23. Regulation of the energy coupling in mitochondria by some steroid and thyroid hormones / Starkov A. A., Simonyan R. A., Dedukho-
va V. I., Mansurova S. E., Palamarchuk L. A., Skulachev V. P. // Biochim. Biophys. Acta. — 1997. — Vol. 1318, N 1—2. — P. 173—183.
24. Dehydroepiandrosterone as an inducer of mitochondrial permeability transition / Correa F., Garcia N., Garcia G., Chavez E.J. // Steroid Biochem. Mol. Biol. — 2003. — Vol. 87. — P. 279—284.
25. Kuo M. T. Redox regulation of multidrug resistance in cancer chemotherapy: molecular mechanisms and therapeutic opportunities // Antioxid. Redox Signal. — 2009. — Vol. 11, N 1. — P. 99—133.
26. Effect of progesterone and its synthetic analogues on the activity of mitochondrial permeability transition pore / Fedotcheva N. I., Teplo-va V. V., Fedotcheva T. A., Rzheznikov V. M., Shimanovskii N. L. // Bio-chem. Pharmacol. — 2009. — Vol. 78, N 8. — P. 1060—1069.
27. Tsujimoto Y., Nakagawa T., Shimizu S. Mitochondrial membrane permeability transition and cell death // Biochim. Biophys. Acta. — 2006. — Vol. 1757, N 9—10. — P. 1297—1300.
28. Inhibition of mitochondrial membrane permeability as a putative pharmacological target for cardioprotection / Morin D., Assaly R., Paradis S., Berdeaux A. // Curr. Med. Chem. — 2009. — Vol. 16, N 33. — P. 4382—4398.
29. Stabilization of mitochondrial membrane potential prevents doxorubicin-induced cardiotoxicity in isolated rat heart / Montaigne D., Marechal X., Baccouch R., Modine T., Preau S., Zannis K., Marchetti P., Lancel S., Neviere R. // Toxicol. Appl. Pharmacol. — 2010. — Vol. 244, N 3. — P. 300—307.
30. Inhibition of apoptosis by progesterone in cardiomyocytes / Morrissy S., Xu B., Aguilar D., Zhang J., Chen Q. M. // Aging. Cell. — 2010. — Vol. 9, N 5. — P. 799—809.
Поступила 05.09.2011
Tatiana Alexandrovna Fedotcheva1, Elena Valerievna Odintsova2, Viktor Vasilievich Banin3, Nikolay Lvovich Shimanovsky4
PHARMACOLOGICAL SIGNIFICANCE OF GESTAGEN REGULATION OF MULTIDRUG RESISTANCE SYSTEM AND MITOCHONDRIAL PORE
1 MD, PhD, Senior Researcher, Molecular Pharmacology Research Laboratory,
RSMU, RF Health Ministry (1, Ostrovityanova ul., Moscow, 117997, RF)
2 Postgraduate Student, Chair of Molecular Pharmacology and Radiobiology,
RSMU, RF Health Ministry (1, Ostrovityanova ul., Moscow, 117997, RF)
3 MD, PhD, DSc, Deputy Head, VILAR Medical Biotechnology Research Center
(2, Krasina ul., Moscow, 123056, RF)
4 MD, PhD, DSc, Head, Chair of Molecular Pharmacology and Radiobiology,
RSMU, RF Health Ministry (1, Ostrovityanova ul., Moscow, 117997, RF)
Address for correspondence: Fedotcheva Tatiana Alexandrovna, Molecular Pharmacology Research Laboratory, RSMU, RF Health Ministry, 1, Ostrovityanova ul., Moscow, 117997, RF; e-mail: tfedotcheva@mail.ru
This is an overview of data concerning regulatory mechanisms of two cell transport systems, i. e. Ca2+-dependent cyclosporine-sensitive mitochondrial pore and cell membrane ABC-transporters. Both systems are of basic importance for normal cell homeostasis regulation and induction of cell death. Mitochondrial pore opening is a key stage of apoptosis. ABC-transporters protect cells from cytotoxic and xenobiotic effects that underlie development of multidrug resistance. Basing on our study of the effects of progesterone and its synthetic analogs (gestagens) used as anticancer therapies on mitochondrial pore activity and multidrug resistance we propose that common regulatory mechanisms may exist for these two cell transport systems.
Key words: mitochondrial pore, multidrug resistance, gestagens.
