CC BY
325Ш£ АНДР0Л0ГИЯ/ANDR0L0GY
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ТЕСТОСТЕРОН-РЕСТОРАТИВНОЙ ТЕРАПИИ МУЖСКОГО ГИПОГОНАДИЗМА В СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
к
г
Адрес для переписки:
Тюзиков Игорь Адамович, [email protected]
Для цитирования:
Тюзиков И.А., Греков Е.А., Смирнов А.В. Фармакологические варианты тестостерон-ресторативной терапии мужского гипогонадизма в современной клинической практике (обзор литературы). Фармакология & Фармакотерапия. 2023; (1): 46-57.
БО! 10.46393/27132129_2023_1_46
Ключевые слова:
гипогонадизм (дефицит тестостерона), тестостерон-ресторативная терапия, тестостерон-заместительная терапия, экзогенный тестостерон, тестостерон-стимулирующая терапия, эндогенный тестостерон, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР), гонадотропины, тестостерон-модулирующая терапия, ингибиторы ароматазы, селективные модуляторы андрогеновых рецепторов
(СМАР)
Резюме
Тестостерон является основным андрогеном у мужчин и критически необходим для обеспечения широкого спектра биологических процессов в мужском организме, поэтому мужской гипогонадизм (дефицит тестостерона) представляет реальную угрозу для здоровья и продолжительности жизни мужчин. В данном обзоре рассматриваются различные формы медикаментозной коррекции низкого уровня тестостерона у мужчин, которая в зарубежной литературе получила название «тестостерон-ресторативная терапия». Заместительная терапия экзогенным тестостероном - наиболее частый вариант фармакотерапии симптоматического мужского гипогонадизма. Однако она является палкой о двух концах, создавая риски для фертильности из-за механизмов отрицательной обратной связи в гипоталамо-гипофизар-но-гонадной оси, которая служит основным регулятором выработки тестостерона и сперматогенеза у мужчин. Альтернативной фармакологической методикой для повышения уровня эндогенного тестостерона и одновременного сохранения функций данной оси регуляции и мужской фертильности является тестостерон-стимулирующая терапия в виде назначения препаратов гонадотропинов. В настоящее время также описаны возможности тестостерон-модулирующей терапии, эффекты которой направлены на обмен метаболитов тестостерона и его рецепторный аппарат (селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, или антиэстрогены, ингибиторы ароматазы и селективные модуляторы андро-геновых рецепторов). Представлена сравнительная характеристика указанных групп препаратов с точки зрения их возможностей коррекции дефицита тестостерона у мужчин, а также описаны некоторые новые перспективные методы восстановления тестостерона у мужчин.
АНДРОЛОГИЯ/ANDROLOGY Vli
PHARMACOLOGICAL VARIANTS OF TESTOSTERONE-RESTORATIVE THERAPY OF MALE HYPOGONADISM IN MODERN CLINICAL PRACTICE (LITERATURE REVIEW)
I.A. Tyuzikov1, E.A. Grekov2, A.V. Smirnov3 1 Medical Center «Tandem-Plus», Yaroslavl
2 Clinic «Hormone-Life», Moscow
3 City Clinical Hospital No 31, Saint Petersburg
For correspondence:
Igor A. Tyuzikov, [email protected]
Key words:
hypogonadism (testosterone deficiency), testosterone-restorative therapy, testosterone-replacement therapy, exogenous testosterone, testosterone-stimulating therapy, endogenous testosterone, selective estrogen receptor modulators (SERMs), gonadotropins, testosterone-modulating therapy, aromatase inhibitors, selective androgen receptor modulators (SARMs)
For citation:
Tyuzikov I.A., Grekov E.A., Smirnov A.V. Pharmacological variants of testosterone-restorative therapy of male hypogonadism in modern clinical practice (literature review). Pharmacology & Pharmacotherapy. 2023; (1): 46-57. DOI 10.46393/27132129_2023_1_46
Summary
Testosterone is the main androgen in men and is critically needed to ensure a wide range of biological processes in the male body, therefore male hypogonadism (testosterone deficiency) poses a real threat to men's health and life expectancy. This review examines various forms of medical correction of low testosterone levels in men, which in foreign literature has been called «testosterone-restorative therapy». Replacement therapy with exogenous testosterone is the most frequent variant of pharmacotherapy for symptomatic male hypogonadism. However, it is a double-edged sword, creating risks for fertility due to negative feedback mechanisms in the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, which is the main regulator of testosterone production and spermatogenesis in men. An alternative pharmacological technique for increasing the level of endogenous testosterone and simultaneously preserving the functions of this axis of regulation and male fertility is testosterone-stimulating therapy in the form of prescribing gonadotropins. Currently, the possibilities of testosterone-modulating therapy are also described, the effects of which are aimed at the exchange of testosterone metabolites and its receptor apparatus (selective estrogen receptor modulators, or antiestrogens, aromatase inhibitors and selective androgen receptor modulators). A comparative characteristic of these groups of drugs is presented in terms of their possibilities for correcting testosterone deficiency in men, and some new promising methods for restoring testosterone in men are described.
Введение
Тестостерон является основным андрогеном у мужчин и критически необходим для обеспечения широкого спектра биологических процессов в мужском организме, включая репродуктивную и сексуальную функцию, поведение, психоэмоциональную сферу, обмен веществ, композиционный состав тела, регуляцию мочеполовой и костно-мышечной систем, а также функции центральной нервной системы (ЦНС) и познание [1-3]. Мужской гипогонадизм, также известный как синдром дефицита тестостерона (ДТ), определяется как наличие одного или нескольких симптомов, подтвержденных низким уровнем циркулирующего тестостерона (общий уровень тестостерона в сыворотке < 346 нг/дл) [4, 5]. Симптомы ДТ включают снижение либидо, эректильную дисфункцию, бесплодие, уменьшение мышечной массы и силы, уменьшение плотности костной массы, анемию, центральное ожирение, нарушения обмена глюкозы, депрессию, расстройства памяти, настроения, концентрации
внимания и сна [6, 7]. Частота ДТ увеличивается с возрастом, при этом после 30 лет примерно на 1-1,5% ежегодно снижается уровень свободного тестостерона, однако истинная распространенность ДТ остается неизвестной из-за различных пороговых значений его нормального сывороточного уровня в до сих пор не стандартизированной методологии, применяемой при измерениях уровня гормона в крови различными лабораторными методами диагностики [8-10]. С патофизиологической точки зрения мужской гипогонадизм можно разделить на три главных типа: первичный (гипергонадотропный гипогона-дизм), вторичный (гипогонадотропный гипогонадизм) и смешанный (нормогонадотропный гипогонадизм). Первичный гипогонадизм является следствием первичного повреждения клеток Лейдига яичек в результате их заболеваний, травм, аномалий или влияний различных химических и физических гонадотоксинов (синдром Клайнфельтера, опухоли яичек, инфекция, травма, воспаление, влияние медикаментов, профессиональных
вредностей и т.д.). Вторичный гипогонадизм - это ДТ, обусловленный аномалией гипоталамуса или гипофиза, которая нарушает стимуляцию яичек, необходимую для выработки тестостерона (дефекты секреции гонадотро-пин-рилизинг гормона (ГнРГ) гипоталамуса, нарушения секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) и/или фол-ликулостимулирующего гормона (ФСГ) гипофиза, а также гиперпролактинемия). Третьим типом ДТ является так называемый возрастной, или поздний, гипогонадизм, который протекает по механизмам смешанного (нормо-гонадотропного) гипогонадизма и представляет собой постепенное возрастное снижение уровня общего и/или свободного тестостерона, сопровождающееся различными клиническими симптомами в виде ожирения, сахарного диабета, остеопороза, сердечно-сосудистой патологии и других хронических заболеваний стареющих мужчин, являясь при этом независимым предиктором повышенного риска смертности мужчин от всех причин [11-13]. В этой связи даже у современных скептиков не возникает сомнений в необходимости максимально ранней и полноценной ликвидации симптомов мужского гипогонадиз-ма, поэтому в настоящее время для купирования симптомов любого варианта ДТ у мужчин существует несколько методов медикаментозного восстановления нормального уровня тестостерона, которые получили общее название «тестостерон-ресторативная терапия» [14] (рисунок).
Тестостерон-заместительная терапия мужского гипогонадизма
Следует помнить, что полный спектр биологического действия тестостерона в организме может быть достигнут только в том случае, если вводимый извне тестостерон в дальнейшем метаболизируется под влиянием ароматазы в эстрадиол и под влиянием 5а-редуктаз в 5а-дигидротестостерон (5а-ДГТ). По этой причине все современные препараты экзогенного тестостерона для
Фармакологические варианты тестостерон-ресторативной терапии мужского гипогонадизма [14]
проведения тестостерон-заместительной терапии (ТЗТ) являются идентичными натуральному гормону и, соответственно, подвергаются всем вышеописанным видам биотрансформации в организме. Терапия препаратами экзогенного тестостерона началась с конца 30-х гг. XX в., когда была установлена структура тестостерона и произведен его промышленный химический синтез. Наиболее ранними формами тестостерона стали масляные растворы его различных эфиров для внутримышечного введения и таблетки для перорального приема [14]. Тестостерон обычно эффективен при приеме внутрь и хорошо всасывается в кишечнике, но зачастую быстро метабо-лизируется печенью при своем первичном прохождении из кишечника (энтерогепатическая первичная петля), что делает его пероральный прием неэффективным [15]. В связи с этим с момента промышленного синтеза тестостерона в 1937 г. и вплоть до настоящего времени были разработаны различные формы доставки гормона в организм, включая не только модифицированные перораль-ные и внутримышечные формы, но и новые уникальные буккальные, трансдермальные (накожные), подкожные и назальные формы тестостерона [14, 15] (табл. 1).
Всесторонний сбор анамнеза, физикальный осмотр и гормональный скрининг при одновременной тщательной оценке показаний/противопоказаний помогают определить потенциальных пациентов - кандидатов для получения ТЗТ. Она необходима, прежде всего, при врожденном или приобретенном первичном (гипергонадотропном) гипогонадизме (первичной те-стикулярной недостаточности различного генеза), когда уровень тестостерона в сыворотке крови низкий, а уровень ЛГ высокий. Кроме того, ТЗТ является наиболее распространенным в современной андрологической практике фармакологическим вариантом лечения возрастного, или позднего приобретенного, гипогонадиз-ма у мужчин, характеризующегося неблагоприятными последствиями для их здоровья и продолжительности жизни [16-18]. Однако, назначая ТЗТ, следует помнить, что при введении экзогенного тестостерона секреция ЛГ гипофизом подавляется, что приводит к существенному снижению выработки собственного эндогенного гормона, прежде всего в яичках. Снижение синтеза внутритестикулярного тестостерона приводит к снижению стимуляции сперматогенеза и обратимому мужскому бесплодию в течение всего периода проведения ТЗТ [19]. При этом пациенты и врачи не всегда осведомлены о потенциально неблагоприятном, хотя и в подавляющем большинстве случаев обратимом воздействии ТЗТ на нормальную функцию яичек [20]. Так, Р.№ Ко1еИм и соавт. (2015) обнаружили, что 7% мужчин, проходящих обследование по поводу бесплодия, принимали дополнительный тестостерон, и в этом же исследовании сообщалось о неспособности восстановления сперматогенеза более чем у 20% этих мужчин после прекращения ТЗТ, хотя за это могли быть также ответственны и ранее существовавшие причины нарушения сперматогенеза, не связанные с тестостероном [21]. Однако существует
Передняя доля гипофиза (аденогипофиз)
АНДРОЛОГИЯ/АЫОРОШЭУ УН
Таблица 1. Сравнительная характеристика различных форм экзогенного тестостерона для ТЗТ мужского гипогонадизма [14, 15]
Препараты Преимущества Недостатки Сравнительная эффективность
Пероральный тестостерона ундеканоат (Андриол) При пероральном приеме обходит метаболизм в печени при первом прохождении из кишечника благодаря алифатической боковой цепи и поглощается непосредственно лимфатической системой, а затем поступает в кровь • Требуется большая и частая дозировка для имитации физиологического уровня тестостерона (прием 3-4 раза в сутки). При этом концентрацию тестостерона в сыворотке трудно предсказать из-за высокой индивидуальной вариабельности всасывания в кишечнике • Риск повышения артериального давления и сердечных осложнений • Небольшое, но значительное повышение систолического артериального давления по сравнению с трансдермальным тестостероном (гель или пластырь) • Большее количество побочных эффектов, связанных с желудочно-кишечным трактом, по сравнению с трансдермальным тестостероном (гель или пластырь)
Буккальный тестостерон (Стриант) • Требуется дозировка 2 раза в день для достижения стабильной концентрации тестостерона в сыворотке и имитации высвобождения физиологического циркадного ритма • Препарат может быть легко и быстро отменен при необходимости Побочные эффекты местного раздражения, воспаления или гингивита у некоторых пациентов По эффекту превосходит или соответствует трансдермальному тестостерону
Инъекционные формы тестостерона короткого действия: • тестостерона энантат (Деластерил) • тестостерона ципионат • тестостерона пропионат • тестостерона фенилпропионат • тестостерона капронат • тестостерона изокапронат (0мнадрен-250, Сустанон) Инъекционные формы тестостерона длительного действия: тестостерона ундеканоат (Небидо, Авид) • Более липофильные, чем другие препараты, что обеспечивает длительное хранение, постепенное высвобождение и длительное присутствие тестостерона в крови • Полностью обратимо угнетают секрецию гонадотропинов гипофиза (ЛГ, ФСГ) в период лечения • Требуют меньшего количества введений (2-4 раза в 4 недели для препаратов короткого действия или 1 раз в 8-16 недель для препаратов длительного действия) • Выгодны с точки зрения фармакоэкономики и преемственности ТЗТ • При применении препаратов короткого действия (эфиров тестостерона) наблюдаются колебания уровня тестостерона, возможны супрафизиологические пики уровня тестостерона в первые дни после инъекции (эффект американских горок), колебания энергии, настроения и либидо • При использовании препаратов длительного действия уровень тестостерона длительное время остается в пределах физиологических колебаний • Боль, связанная с глубоким внутримышечным введением • Местные инфекционные осложнения у пациентов с сахарным диабетом • Риск легочной микроэмболии и анафилаксии при применении препарата длительного действия По эффективности превосходят другие формы тестостерона
Трансдермальный тестостерон: • гели (Андрогель, Тестим, Фортеста, Аксирон) • пластырь (Андродерм) • Имитирует физиологическое суточное высвобождение тестостерона • Полностью не угнетает секрецию гонадотропинов гипофиза (ЛГ, ФСГ) в период лечения • Короткая продолжительность действия, позволяющая быстро прекратить лечение в случае необходимости • Просты и удобны в использовании, поэтому часто являются выбором первой линии для пациентов, которым требуется восстановление тестостерона (в частности, при возрастном гипогонадизме у мужчин) • Требуется ежедневное применение • Высокая стоимость • Побочные эффекты раздражения кожи и потенциальная передача контакта другому человеку (редко) • Менее эффективен у мужчин с ожирением, чем инъекционные формы Андрогель по эффективности соответствует Андродерму и Стрианту. Тестим по эффективности превосходит Андродерм и Андрогель. Важно! Согласно всем современным рекомендациям по лечению мужского гипогонадизма, при старте ТЗТ у мужчин, ранее никогда не получавших препараты экзогенного тестостерона (ТЗТ), безопасным препаратом выбора должен быть только трансдермальный тестостерон
Подкожный имплант тестостерона (Тестопель) • Требуется только имплантация гранул каждые 4-6 месяцев • Нет риска передачи контакта • Необходимость хирургического вмешательства для подкожной имплантации, поэтому обычно эта форма ТЗТ не рекомендуется в качестве лечения первой линии • Риск экструзии гранул, инфекции и фиброза Неизвестна
Назальный гель тестостерона (Natesto) • Снижение риска переноса из-за незаметного места нанесения • Неинвазивный и удобный в использовании (гель вводится в ноздри с помощью дозированного насоса, который подает 5,5 мг на одно нажатие) • Рекомендуемая дозировка - по одному впрыскиванию в каждую ноздрю 3 раза в день, в результате чего суточная доза тестостерона составляет 33 мг • Назальный гель тестостерона не оказывает неблагоприятного воздействия на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось, поэтому повышает уровень тестостерона, сохраняя при этом показатели ФСГ, ЛГ и эякулята • Побочные эффекты в виде ринореи, носового кровотечения, назофарингита, синусита • Необходимость применения 3 раза в сутки (низкая комплаентность терапии: пациенты могут забывать об очередном введении препарата) • Поддержание сперматогенеза у более чем 95% мужчин в отличие от инъекций или гелей • Короткая продолжительность действия, частота введения по сравнению с инъекциями тестостерона длительного действия, гелями и гранулами
Таблица 2. Современные методы лечения, повышающие уровень собственного эндогенного тестостерона [22-24]
Класс препаратов Механизм действия Преимущества Недостатки
Гонадотропины • Имитируют действие эндогенных гонадотропинов на секрецию тестостерона и сперматогенез в яичках • Основное показание -гипогонадотропный гипогонадизм, когда необходимо сохранить выработку тестостерона и сперматогенез • Успешны в лечении гипогонадизма у мужчин при сохранении параметров экулята, внутритестикулярного тестостерона и фертильности • Полезны для сохранения сперматогенеза у мужчин, подвергающихся экзогенной ТЗТ, путем поддержания внутритестикулярных уровней тестостерона Побочные эффекты: гинекомастия, головная боль, усталость и изменения настроения, парадоксальное ухудшение сперматогенеза
Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР) • Смешанные свойства агониста/ антагониста эстрогенов в разных тканях • В гипофизе действуют как антагонисты, стимулируя высвобождение ЛГ и ФСГ, которые стимулируют как выработку тестостерона, так и сперматогенез Успешны в лечении азооспермии, олигоспермии, мужского гипогонадизма и необъяснимого мужского бесплодия Повышенный риск тромбоэмболических осложнений и канцерогенеза
Ингибиторы ароматазы Блокируют превращение ароматазы тестостерона в эстрадиол, тем самым повышая уровень тестостерона и нормализуя соотношение тестостерон/ эстрадиол Полезны при лечении бесплодия у мужчин с ожирением и гипогонадотропным гипогонадизмом на фоне гиперэстрогенемии • Потенциальное повышение уровня ПСА у пожилых мужчин с низким или пограничным уровнем тестостерона • Ограниченные долгосрочные данные для оценки эффективности побочных эффектов (кости, ЦНС, системный метаболизм)
Селективные модуляторы андрогеновых рецепторов (СМАР) Селективные агонисты тканеспецифических рецепторов андрогенов, имитирующие действие тестостерона в определенных тканях • Потенциальное применение при лечении мужского гипогонадизма и бесплодия рутинно не рекомендовано • Широко используются в спорте (анаболический мышечный эффект) В настоящее время находятся на стадии исследования; необходимы дальнейшие исследования для оценки безопасности и эффективности
Трансплантация стволовых клеток Лейдига Стволовые клетки Лейдига могут дифференцироваться во взрослые клетки Лейдига, которые продуцируют внутритестикулярный тестостерон при стимуляции ЛГ Успешные исследования, показывающие повышенную выработку тестостерона на различных животных моделях Необходимы дальнейшие исследования, чтобы доказать эффективность и безопасность для людей
несколько альтернативных терапевтических подходов для повышения уровня эндогенного тестостерона, помимо применения ТЗТ, описанных ниже, которые могут успешно восстанавливать концентрацию тестостерона в сыворотке крови и в яичках, сохраняя при этом фер-тильность [22, 23]. Хотя далеко не все из них одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для рутинного лечения пациентов с гипогонадизмом или бесплодием, они часто используются в андрологии не по медицинским показаниям, отраженным в инструкции (off-label) [24] (табл. 2).
Тестостерон-стимулирующая терапия мужского гипогонадизма
Для лечения вторичного (гипогонадотропного) ги-погонадизма используются препараты хорионического го-надотропина человека (ХГЧ), которые, обладая активностью ЛГ, оказывают стимулирующее действие на клетки Лейдига. Сходство ХГЧ и ЛГ во всех отношениях позволяет использовать ХГЧ для активации сперматогенеза и сте-роидогенеза в яичках без риска развития побочных эффектов. Основные отличия биологического действия ХГЧ и ЛГ заключаются в более длительном и сильном действии первого на ЛГ-рецепторы яичек [25]. Долгое время единственным источником для получения ХГЧ являлась моча беременных женщин, за что препарат и получил свое название. В таком ХГЧ нельзя исключить примесь ФСГ, что является плюсом, поскольку он усиливает сперматогенез. С появлением рекомбинантной технологии применение мочевых гонадотропинов снижается. Основными преимуществами рекомбинантного ХГЧ являются отсутствие биологических примесей, постоянство состава, неизмен-
ная биологическая активность и простота применения (подкожное введение) [25]. В андрологической практике наиболее часто для коррекции гипогонадизма у мужчин молодого и среднего возраста, которым необходимо не только восстановить уровень эндогенного тестостерона, но и сохранить репродуктивную функцию, используются различные препараты натурального ХГЧ (Хорагон, Прег-нил, Профази) или рекомбинантного ХГЧ (Овитрель) [25].
Кроме того, терапия ХГЧ применяется при задержке полового созревания, обусловленной недостаточностью гонадотропной функции гипофиза (возможно ее чередование с ТЗТ), крипторхизме, не обусловленном анатомической обструкцией, для проведения дифференциально-диагностического теста анорхизма и криптор-хизма у мальчиков, а также давно и широко используется для лечения бесплодных мужчин с низкой концентрацией тестостерона с целью восстановления у них стероидоге-неза и сперматогенеза [25, 26]. У таких пациентов стимуляция стероидогенеза требует длительной терапии ХГЧ, которая для запуска сперматогенеза сочетается с мено-паузальными или рекомбинантным гонадотропинами -аналогами ФСГ [26]. Вместе с тем показано, что лечение ХГЧ может сохранить нормальную выработку сперматозоидов также у мужчин, проходящих ТЗТ, путем поддержания у них стимулированной внутритестикулярной концентрации тестостерона [27, 28]. Дозировка ХГЧ подбирается строго индивидуально в зависимости от показаний под контролем уровня тестостерона в крови мужчины, показатели которого должны постоянно находиться в пределах средней терцили (20-25 нмоль/л) значений нормы (12-33 нмоль/л) в течение всей терапии ХГЧ. Перед началом стимулирующей терапии ХГЧ всегда следует оценивать резервную функцию гонад (потенциальный
тестикулярный резерв клеток Лейдига), для чего используется четырехдневная проба с ХГЧ: исходно определяют уровень тестостерона в крови, затем пациенту проводят инъекции ХГЧ в течение трех дней в дозировке 1500 ЕД, после чего на четвертый день снова измеряют уровень тестостерона. Тест считается положительным, а резервная функция гонад достаточной, если на четвертый день зафиксировано повышение уровня тестостерона крови минимум на 50% от исходного уровня и он находится в референте нормы (12-33 нмоль/л, или 3,46-10,0 нг/мл). При отрицательной пробе с ХГЧ (низкой резервной функции яичек или ее отсутствии) дальнейшее использование препарата не имеет смысла и пациенту подбирается иная альтернативная терапия для нормализации уровня тестостерона [25]. В исследованиях показана бифазная и пролонгированная реакция яичек на введение ХГЧ, зависящая от дозы препарата (чем выше доза ХГЧ, тем больше подъем тестостерона и, соответственно, эстрогенов), в связи с чем следует начинать терапию ХГЧ с кратностью два-три раза в неделю, дозируя его в пределах 500- 2000 ЕД в большинстве случаев. Максимальная доза может составлять 3000 МЕ один раз в четыре дня, хотя известны примеры применения и более высоких доз препарата (5000 МЕ один раз в 10-14 дней) [25]. Однако при редком применении высоких доз ХГЧ уровень тестостерона остается повышенным в течение гораздо менее длительного периода, чем частые небольшие дозы [25]. Систематический обзор 2018 г. показал, что гипогонадным мужчинам, желающим сохранить фертильность на фоне проведения ТЗТ, могут быть одновременно назначены СМЭР или низкая доза ХГЧ с удовлетворительным эффектом в отношении поддержания сперматогенеза [29]. Также показано, что у молодых мужчин с низким уровнем тестостерона в сыворотке лечение ХГЧ или кломифе-ном повышает уровень тестостерона в сыворотке крови и внутри яичек, не приводя к снижению уровня гонадо-тропина путем ингибирования обратной связи, поэтому в целом ХГЧ является эффективной и безопасной альтернативой или дополнением к ТЗТ у мужчин, желающих сохранить фертильность и одновременно ликвидировать симптомы гипогонадизма [30]. Согласно данным новейших обзоров, ХГЧ может повышать уровень эндогенного (внутритестикулярного) тестостерона при сохранении или даже увеличении нескольких параметров фертиль-ности (количество и/или подвижность сперматозоидов). По сравнению с ТЗТ лечение ХГЧ сводит к минимуму побочные эффекты, особенно повышение гематокрита, эстрадиола, объема простаты и уровень простатического специфического антигена (ПСА) [31, 32].
Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов при мужском гипогонадизме
Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР) представляют собой группу фармацевтических препаратов, которые действуют как конкурентные ингибиторы рецепторов эстрогенов в гипоталамусе и гипофизе с увеличением высвобождения ГнРГ и гонадо-
тропинов, увеличивая выработку внутритестикулярного тестостерона, улучшая сперматогенез и приводя к различным периферическим эффектам в различных тканях. Они действуют на рецепторы эстрогенов различным образом в разных тканях, что дает возможность избирательно ин-гибировать или стимулировать действие эстрогенов. Различные ткани имеют разные типы эстрогеновых рецепторов (а-тип или ß-тип), разную степень их чувствительности к эндогенным эстрогенам, поэтому СМЭР оказывают эстрогенное или антиэстрогенное действие в зависимости от конкретной ткани, а также от процента внутренней активности (IA) конкретного препарата. Примером СМЭР с высоким IA и, следовательно, в основном эстрогенным действием является хлортрианизен. Примером СМЭР с низким IA и, следовательно, в основном антиэстроген-ным действием является этамокситрифетол. Кломифен (кломифена цитрат, или клостилбегит) и тамоксифен -наиболее распространенные в андрологической практике СМЭР - имеют сравнительно средние значения IA и сбалансированы по эстрогенной и антиэстрогенной активности. Кломифен является смесью двух диастереоизомеров (трансизомера энкломифен (62%) и цис-изомера зукло-мифен (38%)). Энкломифен - изомер короткого действия (Т1/2 - 7 часов), который выступает как функциональный антагонист рецепторов эстрогенов, ингибирует их и удаляет петлю отрицательной обратной связи для эстрогенов, не подавляя секрецию ЛГ и ФСГ в гипофизе [33]. Таким образом, изолят энкломифена идеален в качестве блокато-ра эстрогенов и мощного стимулятора высвобождения ЛГ и ФСГ, что приводит к положительным эффектам на общий уровень тестостерона в сыворотке и сперматогенез. Лечение изолированным изомером энкломифена положительно влияет на выработку тестостерона и не влияет на гистологию яичек. Зукломифен - изомер длительного действия (Т1/2 - 14 дней) и агонист рецепторов эстрогенов в физиологических концентрациях, что определяет парадоксальный эстрогенный эффект (возможные негативные эстрогензависимые эффекты кломифена). При больших дозах он может подавлять гонадотропины и снижать половую функцию за счет парадоксального угнетения секреции тестостерона [33]. Таким образом, более идеальным СМЭР, чем кломифен, является чистая форма его трансизомера энкломифена, который под рабочим названием Андроксал по состоянию на декабрь 2016 г. проходил предварительную регистрацию и рассмотрение в FDA США и Евросоюза. Однако в январе 2018 г. Комитет по лекарственным средствам для человека Европейского агентства по лекарственным средствам рекомендовал отказать в разрешении на продажу энкломифена для лечения вторичного гипогонадизма. Дальнейшая судьба Андроксала неизвестна до сих пор. Тамоксифен также обладает способностью увеличивать секрецию ФСГ и ЛГ, как и кломифен (только в более низких дозировках - 10-20 мг против 25-50 мг соответственно) [34]. Считается, что кломифен является более селективным (избирательным) СМЭР, чем тамоксифен. Если кломифен связывается с эстрогенны-ми рецепторами преимущественно в гипофизе и яичках,
то тамоксифен связывается с ними практически во всем организме. Исключением является костная ткань, где оба препарата активируют эстрогеновые рецепторы (защита костной ткани). Однако тамоксифен может быть несколько токсичнее кломифена (тошнота, рвота, тромбоци-тоз, повышение вязкости крови). Тамоксифен в отличие от кломифена увеличивает количество рецепторов прогестерона, что может вызывать некоторые его парадоксальные антиандрогенные эффекты, а в печени может работать как эстроген. Эстрогенное действие в печени играет важную роль в регулировании уровней холестерина в сыворотке крови, и препарат имеет тенденцию поддерживать синтез «хорошего» холестерина и уменьшать синтез «плохого» холестерина. При этом и кломифен, и тамок-сифен снижают синтез инсулиноподобного фактора роста 1 и повышают уровень глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС) [34]. Следует отметить, что СМЭР обязательно требуют функциональности оси «гипоталамус - гипофиз - гонады» и поэтому не могут быть использованы у мужчин с органическим или возрастным гипо-гонадизмом. Хотя некоторые исследования показали, что мужчинам с возрастным гипогонадизмом может быть назначена длительная терапия СМЭР (кломифеном) в качестве альтернативы ТЗТ, такие случаи скорее исключение из правила [35]. Наиболее часто СМЭР применяют при функциональном дефиците тестостерона из-за его избыточной ароматизации (повышенной активности аромата-зы) в эстрогены (системной гиперэстрогенемии) [36-38]. Целью недавнего систематического обзора года стало изучение эффективности различных фармакологических вмешательств среди мужчин с идиопатическим бесплодием. Выявлено 28 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), оценивающих эффективность вмешательств при мужском бесплодии и опубликованных до 31 апреля 2020 г., которые были включены в сетевой ме-таанализ [39]. Его результаты показали, что, в частности, терапия СМЭР приводит к увеличению концентрации и подвижности сперматозоидов по сравнению с плацебо на фоне повышения уровня тестостерона, а также уровня ФСГ крови (для кломифена 25-50 мг в сутки, для тамокси-фена 10 мг в сутки) [39]. М. Huijben и соавт. (2022) выполнили поиск в базах данных EMBASE, PubMed, Cochrane исследований эффективности лечения гипогонадных мужчин кломифеном и обнаружили 19 исследований (четыре РКИ и 15 обсервационных исследований, в которых приняли участие 1642 пациента), включив в свой мета-анализ 17 из них (n = 1279) [40]. Во всех исследованиях продолжительность терапии и наблюдения варьировалась от 1,5 до 52 месяцев, а уровень общего тестостерона (ОТ) при лечении кломифеном увеличивался в 2,6 раза (95% доверительный интервал 1,82-3,38 нг/мл) на фоне одновременного увеличения свободного тестостерона, ЛГ, ФСГ, ГСПС и эстрадиола. Различные побочные эффекты зарегистрированы менее чем в 10% исследуемых групп, но серьезных побочных эффектов зарегистрировано не было ни у кого [40]. В новейший метаанализ 2023 г. вошло семь РКИ с участием 292 мужчин с функциональным гипо-
гонадизмом на фоне ожирения, получавших кломифена цитрат (12,5-50 мг ежедневно) или энкломифена цитрат (12,5-25 мг ежедневно) в течение 1,5-4 месяцев. Объединенные оценки показали значительное увеличение уровней тестостерона в обеих группах терапии без побочных эффектов, что позволяет предложить данные СМЭР как эффективную и безопасную альтернативу ТЗТ у мужчин с ожирением и функциональным гипогонадизмом [41]. Таким образом, текущие исследования показывают, что СМЭР обладают огромным фармакологическим потенциалом для дальнейшего изучения и применения при мужском гипогонадизме [42, 43].
Ингибиторы ароматазы при мужском гипогонадизме
Разработка ингибиторов ароматазы (ИА) в первую очередь связана с бурным ростом заболеваемости раком молочной железы у женщин. Все современные ИА можно разделить на два больших класса: обратимые (конкурентные) и необратимые (суицидные). Обратимые (конкурентные) ИА делятся на стероидные и нестероидные препараты. К необратимым (суицидным) ИА относят только стероидные препараты [44, 45].
Особенности строения действующего вещества обусловливают механизм его действия. Так, для стероидных препаратов характерен механизм подмены субстрата (первый механизм), а для нестероидных препаратов - образование комплекса между атомом вещества ИА (O - кислород, N - азот, S - сера) и гемом цитохрома Р450 (второй механизм) [44, 45].
Первый механизм ингибирования ароматазы. Ан-дростендион и тестостерон являются производными андростана (C19), у которых заместитель в положении 17^ определяет их андрогенную принадлежность, а 3-ке-то-группа кольца А - характер их воздействия. Структура стероидных ИА также имеет аналогичный заместитель в положении 17^, благодаря чему препарат воспринимается ароматазой как естественный субстрат и конвертируется в промежуточное вещество, инактивирующее ароматазу [44, 45]. Первые препараты данной группы отличались низким сродством к ароматазе и низкой биодоступностью при оральном употреблении (Тестолактон, Форместан), в связи с чем исследования были направлены на подбор заместителей, устраняющих данные недостатки. Так возник препарат третьего поколения экземе-стан, чаще всего используемый в качестве терапии второй линии при раке молочной железы [44, 45].
Второй механизм ингибирования ароматазы имеется у таких распространенных ИА третьего поколения, как анастрозол и летрозол, получивших одобрение FDA США на использование при эстрогензависимых опухолях молочной железы в 1990-х гг. В отличие от их предшественников эти препараты имеют высокую селективность к ароматазе и малое влияние на другие системы [44, 45]. В формуле анастрозола и летрозола можно выделить две ключевые структуры: во-первых, триазолы, входящие в состав данных веществ, которые за счет азота связываются с железом в гемовой части цитохрома
Р450, обусловливая обратимый ингибирующий эффект, а во-вторых, цианобензильный фрагмент, позволяющий мимикрировать под стероидный скелет натурального субстрата - андростендиона [44, 45].
Имеющиеся в научной литературе данные свидетельствуют об актуальности и эффективности использования ИА в коррекции нарушений гормонального баланса (прежде всего гиперэстрогенемии на фоне абсолютного или относительного андрогенного дефицита) и нарушений сперматогенеза у мужчин [46-48]. К сожалению, эти показания для ИА в нашей стране не зарегистрированы, а интерес к гиперэстрогенемии у мужчин и ее коррекции есть далеко не у всех российских андрологов. Однако международный опыт показывает, что большая часть практикующих врачей, использующих методы тестостерон-рестора-тивной терапии, контролируют наряду с тестостероном и уровень эстрогенов, а критерием для назначения ИА рассматривают потенциальные симптомы гиперэстроге-немии, хотя при этом отмечается большая вариабельность в схемах назначений данных препаратов [49]. В то же время возникает другая важнейшая проблема терапии ИА, связанная с тем, что ароматизация тестостерона в эстрогены является физиологической реакцией, опосредованной ароматазой, потому что часть эффектов в мужском организме тестостерон оказывает непосредственно сам, а часть эффектов - через свои ключевые метаболиты (эстрогены и 5а-ДГТ) [50]. В этой связи даже частичная, а тем более полная депривация эстрогенов у мужчин на фоне длительного приема ИА представляется патологическим состоянием, поскольку очевидно, что длительный дефицит эстрогенов у мужчин так же опасен, как и хроническая ги-перэстрогенемия [50, 51]. Длительная депривация эстрогенов у мужчин проявляется нарушениями функций ЦНС, депрессией, тревогой, инсулинорезистентностью, нарушениями либидо, а самое главное - снижением плотности костной ткани (остеопорозом) [52].
В этой связи ИА не рекомендуются для рутинного применения у всех гипогонадных мужчин с целью нормализации у них уровня тестостерона. Основное условие для назначения этой группы препаратов - наличие лабораторной и/или симптоматической гиперэстроге-немии на фоне абсолютного или относительного ДТ.
Тем не менее эффективность ИА для коррекции мужского гипогонадизма продолжает активно изучаться и в настоящее время. Так, в результате поиска литературы, опубликованной в период с 2009 по 2018 г., было выявлено 12 РКИ (n = 645), изучавших эффективность СМЭР и ИА при мужском гипогонадизме. В большинстве исследований участвовало лишь небольшое число пациентов (диапазон 11-256), а время наблюдения было относительно коротким (от шести недель до 12 месяцев) [53]. Показано, что ИА и СМЭР повышали уровень тестостерона в сыворотке крови, не оказывая никакого влияния ни на сексуальные симптомы, ни на параметры эякулята. После ингибирования активности ароматазы в некоторых исследованиях наблюдалось лишь минимальное улучшение состава тела и физических функций,
но минеральная плотность костной ткани (МПКТ) позвоночника снизилась. При этом СМЭР вызвали лишь небольшое улучшение состава тела без серьезных побочных эффектов. В этой связи ИА не рекомендуются в качестве лечения функционального гипогонадизма из-за недостаточной эффективности, а также снижения МПКТ. Напротив, СМЭР могут быть альтернативой ТЗТ, но необходимы дополнительные исследования для оценки их влияния на симптомы гипогонадизма, а также изучение их долгосрочного профиля безопасности [53]. С целью сравнительной оценки влияния СМЭР, ИА и ХГЧ на уровень ОТ и симптомы гипогонадизма O.A. Raheem и соавт. (2021) был выполнен систематический обзор литературы с 1987 по 2019 г. в базах данных PubMed, Cochrane review и Web of Science [54]. Из найденной литературы было отобрано 25 РКИ, из которых в 12 оценивалась эффективность ИА, в восьми - СМЭР и в пяти - эффекты ХГЧ. Для СМЭР 512 пациентов (средний возраст - 42,3 ± 1,94 года) показали увеличение среднего уровня ОТ крови после лечения по сравнению с исходными значениями (с 167,9 ± 202,8 до 366,2 ± 32,3 нг/дл, р < 0,0001). Для ИА у 375 пациентов (средний возраст -54,1 ± 0,67 года) также отмечено повышение уровня ОТ с 167,9 ± 202,8 до 366,2 ± 32,3 нг/дл (р < 0,0001). СМЭР также показали улучшение симптоматики по шкале АБАМ (4,95 ± 0,28 до лечения против 5,50 ± 0,19 после лечения, р < 0,0001). Что касается ХГЧ, то у 196 пациентов (средний возраст - 41,7 ± 1,5 года) средний уровень ОТ до лечения составлял 284,5 ± 13,6 нг/дл, а после лечения - 565,6 ± 39,7 нг/дл (р < 0,0001). Кроме того, ХГЧ также показал улучшение симптомов по шкале АБАМ после лечения по сравнению с исходными (30,9 ± 2,3 против 28,1 ± 2,0, р < 0,0001). Сделан вывод, что терапия, не связанная с назначением препаратов тестостерона, эффективна у мужчин с гипогонадизмом, и результаты показали статистически значимое улучшение показателей ОТ и симптомов по шкале ADAM по всем трем препаратам после лечения [54]. Современный ме-таанализ клинических исследований также показывает, что ИА, особенно нестероидные препараты летрозол и анастрозол, могут значительно ингибировать выработку эстрадиола и его отрицательную обратную связь по гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, что приводит к увеличению выработки тестостерона и ФСГ, а также улучшению параметров эякулята у бесплодных мужчин [55]. Полиморфизм гена ароматазы CYP19A1, включая однонуклеотидные полиморфизмы и полиморфизм тетрануклеотидных повторов TTTA (TTTAn), также влияет на гормональный профиль, качество эякулята и эффективность лечения ИА при мужском ги-погонадотропном гипогонадизме и бесплодии [55]. Крупномасштабные исследования показывают, что ожирение может приводить к симптомам гипогонадизма как у фертильных, так и у бесплодных мужчин, таким как снижение качества эякулята и ослабление сексуальной функции, которые могут быть улучшены с помощью лечения ИА [56, 57].
Селективные модуляторы андрогеновых рецепторов при мужском гипогонадизме
Создание селективных модуляторов андрогеновых рецепторов (СМАР) и других тканеселективных модуляторов ядерных рецепторов гормонов, которые активируют их родственные рецепторы тканеселектив-ным образом, предоставляет возможность стимулировать благотворное действие андрогенов и других гормонов в тканях-мишенях со значительно меньшим количеством нежелательных побочных эффектов [58]. Данные препараты дифференцированно связываются с рецепторами андрогенов в клетках и тканях в зависимости от химической структуры каждого из препаратов этой группы, в результате чего усиливается локальная анаболическая клеточная активность, при этом не возникает многих побочных эффектов, характерных для применяемых в настоящее время анаболических стероидов [58]. СМАР представляют собой низкомолекулярные препараты, которые действуют либо как агонисты, либо как антагонисты рецепторов андрогенов (AR), изменчивость которых в тканях-мишенях позволяет СМАР избирательно извлекать локальные анаболические преимущества, избегая при этом подводных камней традиционной андрогенной терапии.
Существует несколько гипотез, объясняющих тканеселективное действие СМАР:
1) гипотеза коактиватора, основанная на различиях в транскрипционной активности, связанных с ролью, которую играют активаторы и репрессоры AR;
2) конформационная гипотеза, основанная на индукции изменений в лигандсвязывающих доменах, модуляции топологии поверхности и последующем межбелковом взаимодействии (как на цитозольном уровне с негеномными эффектами, так и на регуляторах экспрессии генов);
3) гипотеза тканевой селективности: основана на том, что тканевая селективность СМАР также может быть связана с различиями в их распределении в тканях, потенциальными взаимодействиями с 5а-редуктазой, ароматазой CYP19 или ткане-специфической экспрессией корегуляторов [58]. СМАР были изучены при лечении рака молочной
железы, остеопороза и кахексии, а также использовались в качестве средств, сжигающих жировую массу, увеличивающих мышечную и костную массу и повышающих работоспособность (в частности, в спорте) [59, 60].
Хотя в настоящее время нет одобренных FDA США официальных показаний к применению СМАР, продолжающиеся исследования сосредоточены на фар-макокинетике и фармакодинамике этих препаратов, демонстрирующих хорошую биодоступность при незначительном количестве лекарственных взаимодействий. Ранние клинические исследования продемонстрировали потенциальное возможности СМАР при лечении связанной с раком кахексии/мышечной дистрофии, а также рака молочной железы и недержа-
ния мочи у женщин и доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), рака предстательной железы и гипогонадизма у мужчин с положительными результатами [61, 62]. Считается, что СМАР превосходят по эффектам пероральную и трансдермальную терапию тестостероном и, по мнению экспертов, могут представлять собой жизнеспособную альтернативу современной андрогенной терапии [63]. Поскольку они не метаболизируются до 5а-ДГТ 5а-редуктазой, риск ан-дрогенных эффектов со стороны предстательной железы существенно снижается по сравнению, например, с ТЗТ. Кроме того, СМАР не метаболизируются арома-тазой до эстрогенов, ограничивая круг возможных негативных гиперэстрогенных эффектов [63]. В то время как преимущества СМАР первого поколения кажутся скромными в сравнении с преимуществами андрогенов, способность СМАР преимущественно стимулировать рост костей и мышц, уменьшать простату и ингибиро-вать рост рака молочной железы без значительных системных побочных эффектов обнадеживает. Учитывая, что лечение многих хронических заболеваний, для которых рассматривались СМАР, требует длительного воздействия, очевидное отсутствие значительных побочных эффектов у СМАР по сравнению с андрогенами дает им отличительное преимущество [63]. Экспериментальные исследования продемонстрировали потенциальную пользу СМАР для повышения либидо как у самок, так и у самцов крыс [64, 65], а также высокий потенциал для лечения таких симптомов мужского гипогонадизма, как дефицит мышечной массы и низкая МПКТ, без побочных эффектов, характерных для ТЗТ (например, повышение гематокрита крови) [66].
Тем не менее влияние приема СМАР на уровень тестостерона у мужчин и мужскую репродукцию в доказательных клинических исследованиях практически не изучено, а поскольку их декларируемые позитивные эффекты ограничены не всеми симптомами мужского гипогонадизма, а в основном влиянием на костно-мы-шечную и жировую ткани, то СМАР сегодня официально не рекомендуются для клинического применения в качестве рутинной тестостерон-ресторативной терапии у мужчин, хотя некоторые категории пациентов, безусловно, получат пользу от их применения.
Перспективные методы коррекции мужского гипогонадизма
Выработка тестостерона клетками Лейдига играет решающую роль в мужской эндокринологии, поскольку их функциональная дегенерация может вызвать ДТ, приводя к симптоматическому первичному мужскому гипогонадизму. Трансплантация экзогенных клеток Лейдига, обладающих способностью вырабатывать тестостерон в ответ на регуляцию оси «гипоталамус - гипофиз - гонады», может быть многообещающим альтернативным вариантом лечения первичного гипогонадизма у мужчин [67]. Недавние исследования показали, что с помощью различных подходов
АНДРОЛОГИЯ/ANDROLOGY YB
можно генерировать клетки, подобные клеткам Лейди-га, из стволовых клеток [67]. Кроме того, соматические клетки, такие как эмбриональные или взрослые фибро-бласты, также были успешно перепрограммированы в клетки, подобные клеткам Лейдига. Путем дальнейшего анализа характеристик лейдигоподобных клеток, полученных из фибробластов на основе небольших сигнальных молекул и регуляторных факторов, установлено, что, хотя клетки могут вырабатывать тестостерон, они значительно отличаются от реальных клеток Лейдига. Поэтому для будущих применений in vivo важно, чтобы полученные стероидогенные клетки оценивались не только на предмет их стероидогенных функций, но и на предмет общего состояния клеточного метаболизма [67]. В качестве альтернативного метода лечения мужского гипогонадизма активно изучается трансплантация стволовых клеток Лейдига. Несмотря на то что она увеличивает секрецию эндогенного тестостерона, их дифференцировка in vivo требует специфического микроокружения яичка [68]. Также была продемонстрирована возможность трансплантации взрослых клеток Лейдига, которые способны увеличить продукцию тестостерона у кастрированных крыс. Более того, были предприняты попытки гетеротопической многоточечной трансплантации, но при этом клетки Лейдига, дифференцированные из стволовых клеток, обладали слабой способностью секретировать тестостерон. Аллогенная трансплантация, которая является основным методом клеточной терапии, требует применения системной иммуносупрессии для снижения иммунных реакций, которая может вызвать серьезные осложнения у пациентов. Для решения данных проблем китайские ученые создали эффективную систему диф-ференцировки для получения функциональных лейди-гоподобных клеток из стволовых клеток Лейдига человека. Кроме того, полученные клетки были заключены в микрокапсулы из альгинат-поли-Ь-лизин-альгината (АРА), который может предотвратить иммунное отторжение трансплантированных клеток и устранить необходимость в иммуносупрессии [69].
Заключение
Таким образом, в настоящее время существуют различные подходы к восстановлению уровня тестостерона при мужском гипогонадизме. Например, было показано, что изменение образа жизни и варикоцелэк-томия повышают выработку эндогенного тестостерона [70]. Также ранее в данном обзоре показано, что ТЗТ, ХГЧ, СМЭР и ИА безопасно и эффективно повышают уровень тестостерона у мужчин, однако пока только ХГЧ остается единственным одобренным FDA методом лечения дефицита тестостерона у мужчин без применения тестостерона. Отпускаемые без рецепта растительные добавки и дизайнерские стероиды остаются доступными, хотя они плохо изучены и связаны с потенциальным злоупотреблением, а также повышенным риском для печени и сердечно-сосудистой системы.
Тестостерон является основным андрогеном у мужчин и критически необходим для обеспечения широкого спектра биологических процессов в мужском организме, поэтому мужской гипогонадизм (ДТ) представляет реальную угрозу для здоровья и продолжительности жизни мужчин. В этой связи даже у современных скептиков не возникает сомнений в необходимости максимально ранней и полноценной ликвидации симптомов мужского гипогонадизма, поэтому в настоящее время для повышения уровня тестостерона у мужчин используется несколько методов его медикаментозного восстановления, которые в зарубежной литературе получили общее название «тестостерон-ресторативная терапия». В настоящее время показано, что заместительная терапия тестостероном (ТЗТ) является наиболее изученной и чаще всего применяемой фармакотерапевтической опцией восстановления нормального уровня тестостерона и уменьшения симптомов его дефицита у мужчин различного возраста, особенно при возрастном гипого-надизме. Однако она создает риски для фертильности из-за механизмов отрицательной обратной связи в гипо-таламо-гипофизарно-гонадной оси, которая является основным регулятором выработки тестостерона и сперматогенеза у мужчин. Альтернативной фармакологической методикой для повышения уровня эндогенного тестостерона и одновременного сохранения мужской фертиль-ности является тестостерон-стимулирующая терапия в виде назначения препаратов гонадотропинов (ХГЧ). В настоящее время продолжают исследоваться возможности тестостерон-модулирующей терапии, эффекты которой направлены на обмен метаболитов тестостерона и его рецепторный аппарат (СМЭР, ИА и СМАР). По современным данным, эти альтернативные подходы, направленные на улучшение выработки эндогенного тестостерона и сохранение фертильности, являются многообещающими, но все еще находятся на стадии клинической разработки и рутинно не рекомендуются всем подряд гипогонадным мужчинам, хотя при наличии соответствующих показаний и условий могут быть эффективно использованы при некоторых гормонально-метаболических вариантах мужского гипогонадизма. Зачастую на практике бывает трудно решить, какое лечение выбрать для пациентов с дефицитом тестостерона, особенно если это мужчина молодого и среднего возраста, желающий сохранить фертильность. Для выбора оптимального варианта тестостерон-ресторативной терапии для каждого пациента необходимо учитывать несколько факторов, которые включают безопасность, эффективность, экономичность, комплаентность, гибкость и удобство дозирования и возможные побочные эффекты (но не ограничиваются ими).
Литература
4. Carrasquillo R., Chu K., Ramasamy R. Novel therapy for male hypogonadism. Curr. Urol. Rep. 2018; 19 (8): 63.
5. Seftel A. Male hypogonadism. Part II: etiology, pathophysiology, and diagnosis. Int. J. Impot. Res. 2006; 18 (3): 223-228.
6. Mirone V., Debruyne F., Dohle G. et al. European Associa- 25. tion of Urology position statement on the role of the urologist in the management of male hypogonadism and testos- 26. terone therapy. Eur. Urol. 2017; 72 (2): 164-167.
7. Basaria S. Male hypogonadism. Lancet. 2014; 383 (9924): 1250-1263. 27.
8. Mulhall J.P., Trost L.W., Brannigan R.E. et al. Evaluation and management of testosterone deficiency: AUA guideline. J. Urol. 2018; 200 (2): 423-432.
9. Bassil N., Alkaade S., Morley J.E. The benefits and risks 28. of testosterone replacement therapy: a review. Ther. Clin.
Risk Manag. 2009; 5 (3): 427-448. 29.
10. Traish A.M., Miner M.M., Morgentaler A., Zitzmann M. Testosterone deficiency. Am. J. Med. 2011; 124 (7): 578-587.
11. Anaissie J., DeLay K.J., Wang W. et al. Testosterone deficien- 30. cy in adults and corresponding treatment patterns across
the globe. Transl. Androl. Urol. 2017; 6 (2): 183-191.
12. Erenpreiss J., Fodina V., Pozarska R. et al. Prevalence of testosterone deficiency among aging men with and without 31. morbidities. Aging Male. 2020; 23 (5): 901-905.
13. Голодников И.И., Павлова З.Ш., Камалов А.А. Тестосте-ронзаместительная терапия - исторический экскурс. Почему не каждый лабораторный результат совпада- 32. ет с клиникой? Ожидаемый побочный эффект данной терапии. Проблемы эндокринологии. 2022; 68 (1): 101-108. 33.
14. Snyder P.J. Symptoms of latе-onset hypogonadism in men. Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 2022; 51 (4): 755-760.
15. Nieschlag E. Late-onset hypogonadism: a concept comes 34. of age. Andrology. 2020; 8 (6): 1506-1511.
16. Grossmann M., Ng Tang Fui M., Cheung A.S. Late-onset hypogonadism: metabolic impact. Andrology. 2020; 8 (6): 35. 1519-1529.
17. Khodamoradi K., Khosravizadeh Z., Parmar M. et al. Exogenous testosterone replacement therapy versus raising endogenous testosterone levels: current and future prospects. 36. F. S. Rev. 2021; 2 (1): 32-42.
18. Tsametis C.P., Isidori A.M. Testosterone replacement therapy: for whom, when and how? Metabolism. 2018; 86: 69-78. 37.
19. Wang C., Swerdloff R.S. Testosterone replacement therapy in hypogonadal men. Endocrinol. Metab. Clin. North Am.
2022; 51 (1): 77-98. 38.
20. Barbonetti A., D'Andrea S., Francavilla S. Testosterone replacement therapy. Andrology. 2020; 8 (6): 1551-1566.
21. Yabluchanskiy A., Tsitouras P.D. Is testosterone replacement therapy in older men effective and safe? Drugs Aging. 2019; 39. 36 (11): 981-989.
22. Amory J.K., Page S.T., Bremner W.J. Drug insight: recent advances in male hormonal contraception. Nat. Clin. Pract. 40. Endocrinol. Metab. 2006; 2 (1): 32-41.
23. Samplaski M.K., Loai Y., Wong K. et al. Testosterone use 41. in the male infertility population: prescribing patterns
and effects on semen and hormonal parameters. Fertil.
Steril. 2014; 101 (1): 64-69. 42.
24. Kolettis P.N., Purcell M.L., Parker W. et al. Medical testosterone: an iatrogenic cause of male infertility and a growing problem. Urology. 2015; 85 (5): 1068-1073.
Majzoub A., Sabanegh E. Jr. Testosterone replacement in the infertile man. Transl. Androl. Urol. 2016; 5 (6): 859-865. Crosnoe L.E., Grober E., Ohl D., Kim E.D. Exogenous testosterone: a preventable cause of male infertility. Transl. Androl. Urol. 2013; 2 (2): 106-113.
Rao P.K., Boulet S.L., Mehta A. et al. Trends in testosterone replacement therapy use from 2003 to 2013 among reproductive-age men in the United States. J. Urol. 2017; 197 (4): 1121-1126.
Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А. Практическая андро-логия. М.: Практическая медицина, 2009. 400 с. Lo E.M., Rodriguez K.M., Pastuszak A.W., Khera M. Alternatives to testosterone therapy: a review. Sex. Med. Rev. 2018; 6 (1): 106-113.
Lee J.A., Ramasamy R. Indications for the use of human chorionic gonadotropic hormone for the management of infertility in hypogonadal men. Transl. Androl. Urol. 2018; 7 (Suppl. 3): S348-S352.
Hsieh T.-C., Pastuszak A.W., Hwang K., Lipshultz L.I. Concomitant intramuscular human chorionic gonadotropin preserves spermatogenesis in men undergoing testosterone replacement therapy. J. Urol. 2013; 189 (2): 647-650. El Meliegy A., Motawi A., El Salam M.A.A. Systematic review of hormone replacement therapy in the infertile man. Arab. J. Urol. 2018; 16 (1): 140-147.
Ide V., Vanderschueren D., Antonio L. Treatment of men with central hypogonadism: alternatives for testosterone replacement therapy. Int. J. Mol. Sci. 2020; 22 (1): 21. Herkert D., Meljen V., Muasher L. et al. Human chorionic gonadotropin - a review of the literature. Obstet. Gynecol. Surv. 2022; 77 (9): 539-546.
Fink J., Schoenfeld B.J., Hackney A.C. et al. Human cho-rionic gonadotropin treatment: a viable option for management of secondary hypogonadism and male infertility. Expert Rev. Endocrinol. Metab. 2021; 16 (1): 1-8. Krzastek S.C., Sharma D., Abdullah N. et al. Long-term safety and efficacy of clomiphene citrate for the treatment of hypogonadism. J. Urol. 2019; 202 (5): 1029-1035. Shagufta, Ahmad I. Tamoxifen a pioneering drug: an update on the therapeutic potential of tamoxifen derivatives. Eur. J. Med. Chem. 2018; 143: 515-531.
Moein M.R., Tabibnejad N., Ghasemzadeh J. Beneficial effect of tamoxifen on sperm recovery in infertile men with non-obstructive azoospermia. Andrology. 2012; 44 (Suppl. 1): 194-198.
Chehab M., Madala A., Trussell J. On-label and off-label drugs used in the treatment of male infertility. Fertil. Steril. 2015; 103 (3): 595-604.
Pickar J.H., MacNeil T., Ohleth K. SERMs: progress and future perspectives. Maturitas. 2010; 67 (2): 129-138. Krzastek S.C., Smith R.P. Non-testosterone management of male hypogonadism: an examination of the existing literature. Transl. Androl. Urol. 2020; 9 (Suppl. 2): S160-S170. Shahid M.N., Khan T.M., Neoh C.F. et al. Effectiveness of pharmacological intervention among men with infertility: a systematic review and network meta-analysis. Front. Pharmacol. 2021; 12: 638628.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
АНДРОЛОГИЯ/ANDROLOGY YB
Huijben M., Lock M.T.W.T., de Kemp V.F. et al. Clomiphene citrate for men with hypogonadism: a systematic review and meta-analysis. Andrology. 2022; 10 (3): 451-469. Tienforti D., Castellini C., Giulio F.D. et al. Selective modulation of estrogen receptor in obese men with androgen deficiency: a systematic review and meta-analysis. Andrology. 2023 Jan 5. doi: 10.1111/andr.13373. Online ahead of print. Scovell J.M., Khera M. Testosterone replacement therapy versus clomiphene citrate in the young hypogonadal male. Eur. Urol. Focus. 2018; 4 (3): 321-323. Wheeler K.M., Sharma D., Kavoussi P.K. et al. Clomiphene citrate for the treatment of hypogonadism. Sex. Med. Rev. 2019; 7 (2): 272-276.
Павлова З.Ш., Камалов А.А., Голодников И.И. Гипер-эстрогения у мужчин - надуманная проблема или объективная реальность? Эффективны и безопасны ли ингибиторы ароматазы? Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020; 9 (4): 47-58. Fragkaki A.G., Angelis Y.S., Koupparis M. et al. Structural characteristics of anabolic androgenic steroids contributing to binding to the androgen receptor and to their anabolic and androgenic activities. Applied modifications in the steroidal structure. Steroids. 2009; 74 (2): 172-197. Loves S., Ruinemans-Koerts J., de Boer H. Letrozole once a week normalizes serum testosterone in obesity-related male hypogonadism. Eur. J. Endocrinol. 2008; 158 (5): 741-747. Cavallini G., Beretta G., Biagiotti G. Preliminary study of letrozole use for improving spermatogenesis in non-obstructive azoospermia patients with normal serum FSH. Asian J. Androl. 2011; 13 (6): 895-897. Dias J.P., Melvin D., Simonsick E.M. et al. Effects of aromatase inhibition vs. testosterone in older men with low testosterone: randomized-controlled trial. Andrology. 2016; 4 (1): 33-40. Butaney M., Thirumavalavan N., Balasubramanian A. et al. Treatment of estrogen levels in the management of hypo-gonadism: an anonymous survey of ISSM members. Urology. 2020; 139: 104-109.
Тюзиков И.А., Калинченко С.Ю., Ворслов Л.О., Тишо-ва Ю.А. Роль эстрогенов в мужском организме. Часть 1. Общая и возрастная эндокринология, физиология и патофизиология эстрогенов у мужчин. Андрология и ге-нитальная хирургия. 2014; 4: 8-12. Тюзиков И.А., Калинченко С.Ю., Ворслов Л.О., Тишова Ю.А. Роль эстрогенов в мужском организме. Часть 2. Частная клиническая эндокринология и патофизиология эстрогенов у мужчин. Андрология и генитальная хирургия. 2015; 1: 23-30.
Gervais N.J., Remage-Healey L., Starrett J.R. et al. Adverse effects of aromatase inhibition on the brain and behavior in a nonhuman primate. J. Neurosci. 2019; 39 (5): 918-928. Awouters M., Vanderschueren D., Antonio L. Aromatase inhibitors and selective estrogen receptor modulators: unconventional therapies for functional hypogonadism? An-drology. 2020; 8 (6): 1590-1597.
Raheem O.A., Chen T., Akula K.P. et al. Efficacy of non-testosterone-based treatment in hypogonadal men: a review. Sex. Med. Rev. 2021; 9 (3): 381-392.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
Yang C., Li P., Li Z. Clinical application of aromatase inhibitors to treat male infertility. Hum. Reprod. Update. 2021; 28 (1): 30-50.
Yang Y., Chen S., Chen H. et al. The efficacy of anastrozole in subfertile men with and without abnormal testosterone to estradiol ratios. Transl. Androl. Urol. 2022; 11 (9): 1262-1270. Punjani N., Bernie H., Salter C. et al. The utilization and impact of aromatase inhibitor therapy in men with elevated estradiol levels on testosterone therapy. Sex. Med. 2021; 9 (4): 100378.
Bhasin S., Jasuja R. Selective androgen receptor modulators as function promoting therapies. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2009; 12 (3): 232-240. Narayanan R., Coss C.C., Dalton J.T. Development of selective androgen receptor modulators (SARMs). Mol. Cell. Endocrinol. 2018; 465: 134-142.
Fonseca G.W.P.D., Dworatzek E., Ebner N., Von Haeh-ling S. Selective androgen receptor modulators (SARMs) as pharmacological treatment for muscle wasting in ongoing clinical trials. Expert. Opin. Investig. Drugs. 2020; 29 (8): 881-891.
Kang J., Chen R., Tharakan T., Minhas S. Novel androgen therapies including selective androgen receptor modulators. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2022; 36 (5): 101686.
Solomon Z.J., Mirabal J.R., Mazur D.J. et al. Selective androgen receptor modulators: current knowledge and clinical applications. Sex. Med. Rev. 2019; 7 (1): 84-94. Christiansen A.R., Lipshultz L.I., Hotaling J.M., Pas-tuszak A.W. Selective androgen receptor modulators: the future of androgen therapy? Transl. Androl. Urol. 2020; 9 (Suppl. 2): S135-S148.
Jones A., Hwang D.J., Duke C.B. et al. Nonsteroidal selective androgen receptor modulators enhance female sexual motivation. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010; 334 (2): 439-448. Miner J.N., Chang W., Chapman M.S. et al. An orally active selective androgen receptor modulator is efficacious on bone, muscle, and sex function with reduced impact on prostate. Endocrinology. 2007; 148: 363-373. Jones A., Hwang D.-J., Narayanan R. et al. Effects of a novel selective androgen receptor modulator on dexametha-sone-induced and hypogonadism-induced muscle atrophy. Endocrinology. 2010; 151: 3706-3719. Li Z.H., Lu J.D., Li S.J. et al. Generation of Leydig-like cells: approaches, characterization, and challenges. Asian J. An-drol. 2022; 24 (4): 335-344.
Liu Z.J., Liu Y.H., Huang S.Y., Zang Z.J. Insights into the regulation on proliferation and differentiation of stem Leydig cells. Stem Cell. Rev. Rep. 2021; 17 (5): 1521-1533. Feng X., Xia K., Ke Q. et al. Transplantation of encapsulated human Leydig-like cells: a novel option for the treatment of testosterone deficiency. Mol. Cell. Endocrinol. 2021; 519: 111039.
Chen X., Yang D., Lin G. et al. Efficacy of varicocelectomy in the treatment of hypogonadism in subfertile males with clinical varicocele: a meta-analysis. Andrology. 2017; 49 (10). doi: 10.1111/and.12778. Epub 2017 Apr. 5.
