CC BY
1400
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Эволюция
тестостеронозаместительной терапии. Новые формы -новые возможности
Аметов А.С.1, Пашкова Е.Ю.1, 2
1 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва
2 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина», Москва
В обзорной статье подробно описаны механизмы регуляции продукции тестостерона, а также возможные причины его снижения на разных этапах жизни мужчины. Помимо этого, приведены основные этапы становления андрологии как науки о мужском здоровье, а также эволюции представлений о возможностях терапии гипогонадизма. Даны современные представления о выделении групп риска по развитию дефицита тестостерона, алгоритм диагностики и лечения этого состояния. Представлена сравнительная оценка эффективности и безопасности существующих на сегодняшний день лекарственных форм препаратов тестостерона, приведены рекомендации ведущих организаций, занимающихся изучением мужского здоровья (Европейское урологическое общество, Международное общество по изучению проблем пожилых мужчин, Российская ассоциация эндокринологов), относительно оптимальных схем начала и продолжения терапии, контроля эффективности и безопасности лечения, а также сроков достижения терапевтического эффекта.
Ключевые слова:
тестостерон, мужской гипогонадизм, старение, метаболический синдром, ожирение, терапия тестостероном, дефицит тестостерона, возрастной андрогенный дефицит, эректильная дисфункция, андрогель
Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 2. С. 55-65.
Статья поступила в редакцию: 02.05.2017. Принята в печать: 25.05.2017.
Testosterone therapy evolution. New preparations - new benefits
AmetovA.S.1, Pashkova E.Yu.1-2 1 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education,
Moscow
2 City Clinical Hospital named after S.P. Botkin, Moscow
In the review article mechanisms of testosterone production regulation as well as possible reasons for its decrease at different stages of man's life are described in depth. In addition main stages of andrology development as the men's health science as well as evolution of hypogonadism therapy possibilities ideas are given. Modern ideas about allocation of testosterone deficiency development risk groups and this condition diagnostic procedure and therapy scheme are given. Additionally comparative assessment of currently available dosage forms of testosterone medications efficacy and safety is given. Recommendations of leading organizations investigative with male health (EAU, ISSAM, RAE) are represented, such as optimal start-up schemes, therapy continuation, monitoring of treatment efficacy and safety, target dates for the achievement of the therapeutic effect.
Keywords:
testosterone, men hypogonadism, aging, metabolic syndrome, obesity, testosterone therapy, testosterone deficiency, late onset hypogonadism, erectile dysfunction, Androgel (Testogel)
Endocrinology: News, Opinions, Training. 2017; (2): 55-65.
Received: 02.05.2017. Accepted: 25.05.2017.
Демографические процессы, происходящие в обществе, говорят об увеличении численности мужского населения пожилого возраста. За последние 100 лет в мире число мужчин в возрасте 65 лет увеличилось в 7 раз, а в возрасте старше 85 лет - в 31 раз.
Несмотря на увеличение численности пожилых мужчин, средняя продолжительность их жизни остается ниже, чем у женщин. В Азии и Африке мужчины живут на 3 года меньше, чем женщины, в Северной Америке - на 7 лет, в Европе -на 8 лет, а в России - на 12 лет.
Наука о мужском здоровье зародилась не сразу. Ее основу заложили врачи древности.
Гиппократ (460-377 гг. до н.э.) в своих «Афоризмах» и Аристотель в трактатах «О молодости и старости» пытались выяснить причины старения и рекомендовали различные варианты здорового образа жизни мужчин.
Еще в Древнем Китае ученые пытались изучить влияние половых гормонов на поведение и образ жизни человека. Чэнь Цанци в своем труде «Бэньцао шии» (725 г.) описывал свойства плаценты, богатой женскими половыми гормонами, и предлагал использовать ее для лечения ряда заболеваний. В 1378 г. Цзуци объяснял рост волос на лице мужчин (бороду и усы) «проявлением могущества мужского семени». В 1575 г. в книге «Лейюань» Ван Шичжэнь подметил, что «борода имеет отношение к почкам и яичкам». В 1596 г. в труде «Бэньцао ганму» Ли Шичжэнь рассказывал о многочисленных препаратах, которые изготавливали из ткани яичек, взятой у кабанов, кобелей или баранов. Эти препараты предназначались для излечения таких мужских заболеваний, как половое бессилие, сперматорея, гипогонадизм.
В 1849 г. немецкий физиолог Адольф Бертольд впервые установил, что пересадка кастрированному петуху в брюшную полость семенников другого петуха приводит к восстановлению исходных свойств и функций у кастрированного петуха. В результате экспериментов было доказано, что гормоны, продуцируемые пересаженными яичками, оказывали непосредственное влияние на весь организм.
В 1855 г. благодаря исследованиям французского физиолога и врача Клода Бернара были изложены принципы внутренней секреции, а в 1889 г. стали говорить о выделении в кровь клетками организма особых активных химических веществ, называемых гормонами, к которым относятся и андрогены.
Полагают, что основоположником заместительной терапии андрогенами является французский физиолог и невролог Чарльз Эдуард Броун-Секар (1817-1894). Он предложил идею о том, что нарастающая слабость стареющего мужчины вызвана снижением функции яичек. Удаляя у морских свинок и собак половые железы, он сразу же растирал их в небольшом количестве воды, затем фильтровал и впрыски-
вал себе под кожу бедра. В 1889 г. 71-летний Броун-Секар доложил о проведенном на самом себе опыте Парижской академии наук, он описал существенное улучшение самочувствия, повышение работоспособности, увеличение мышечной массы и даже улучшение пищеварения.
В дальнейшем труды Броун-Секара стали фундаментом для более масштабных исследований по введению экстракта тестикул животным и людям. В 1927 г. профессор кафедры химии Чикагского университета Фред С. Кох со своими студентами Лемюэлем Мак Ги получил 20 мг тестостерона из 40 фунтов ткани яичек крупного рогатого скота и ввел его кастрированным крысам, петухам и свиньям, у которых наступила ремаскулинизация.
Процесс выделения и синтеза тестостерона проходил достаточно медленно, так как его молекулы имеют весьма сложное строение. Лишь в 1934 г. работа Эрнста Лакера увенчалась успехом. Удалось выделить кристаллический мужской гормон из тестикул быка. Однако промышленное производство тестостерона было невозможно, пока этим не заинтересовались крупнейшие фармацевтические компании - Schering (Германия), Organon (Нидерланды) и Ciba (Швейцария), которые в 1930-х гг. приступили к полномасштабным исследованиям половых стероидов и программам их медицинского применения.
В 1931 г. немецкий биохимик Адольф Фридрих Иоганн Бутенандт выделил из мочи человека андростерон и деги-дроэпиандростерон, изучил их химическое строение, синтезировал мужской половой гормон тестостерон, а в 1934 г. получил в чистом виде гормон желтого тела - прогестерон. Ученый обнаружил одинаковую структуру в молекулах всех 3 гормонов. Такая структура позже стала называться стероидной. Через некоторое время швейцарские химики Л. Ружичка и А. Веттштейн объявили о синтезе тестостерона из холестерина. Тестостерон в кристаллической форме был получен из семенников быка лишь в 1935 г. (тогда из 100 кг ткани было получено всего 10 мг тестостерона). А в 1939 г. Ружичка и Бутенандт стали лауреатами Нобелевской премии за открытие метода синтеза тестостерона из холестерина. Через год в мировую практику вошел первый андроген - тестостерона пропионат. Началась эпоха препаратов - андрогенов, а период с начала 1930-х до середины 1950-х гг. был назван золотым веком стероидной химии. Исследования золотого века доказали, что соли тестостерона являются не только адекватной заместительной терапией дефицита андрогенов, но и мощным стимулятором мышечной силы и качества жизни. Началось повсеместное применение препаратов, содержащих тестостерон. Например, в бывшем СССР ученые установили, что тестостерон влияет не только на появление вторич-
ных половых признаков, но и на синтез белка в организме. В 1940-х гг. советские спортсмены активно использовали инъекции тестостерона (метандростенолона) в качестве анаболика для увеличения своих силовых показателей.
Для изучения мужского здоровья в 1997 г. в Великобритании было создано Международное общество по изучению проблем пожилых мужчин [The International Society for The Study of the Aging Male, ISSAM), хотя занимается оно вопросами здоровья мужчин 30 лет и старше. Общество ставит своей целью продвижение концепции здорового старения.
В 1990-х гг. был отмечен очередной всплеск внимания к проблемам стареющих мужчин. В ассоциациях эндокринологов, урологов и андрологов началась дискуссия о мужском эквиваленте женской менопаузы. Как известно, в отличие от женщин, у мужчин не наблюдается резкого окончания репродуктивной функции. Тем не менее в настоящее время общепризнано, что у мужчин происходит постепенное снижение уровня половых гормонов, его начало приходится на возраст 30-40 лет, и оно неуклонно прогрессирует с возрастом [1].
Тестостерон является основным мужским половым гормоном, синтезируется в клетках Лейдига яичка, суточная продукция у взрослого мужчины в норме составляет 5-7 мг (рис. 1).
Синтез тестостерона контролируется гипоталамическими и гипофизарными гормонами. Гонадотропин-рилизинг-гор-мон (ГнРг) гипоталамуса стимулирует секрецию гипофизом гонадотропинов - лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фол-ликулостимулирующего гормона (ФСГ). Пульсирующий ритм секреции необходим для стимуляции продукции гонадотропинов. ЛГ связывается со специфическим рецептором на поверхности клеток Лейдига, что приводит к повышению концентрации холестерина внутри клетки и запускает экспрессию генов ферментов стероидогенеза. Отрицательная обратная связь осуществляется не только тестостероном, но и его метаболитом эстрадиолом. Тестостерон подавляет продукцию ГнРг и практически не влияет на секрецию ЛГ, в то время как эстрадиол оказывает ингибиторное действие как на гипоталамус, так и на гипофиз. ФСГ связывается с рецептором на клетках Сертоли и запускает процесс сперматогенеза. Помимо этого, от ФСГ зависит активность фермента ароматазы в клетках Сертоли [2, 3] (рис. 2).
Исходным субстратом для производства тестостерона служит холестерин, который синтезируется непосредственно в клетках Лейдига, захват холестерина из циркулирующей крови минимален [4].
Рис. 1. Синтез тестостерона
ДГТ - дигидротестостерон, ГнРг - гонадотропин-рилизинг-гормон, ЛГ - лютеинизирующий гормон, ФСГ - фолликулостимулирую-щий гормон.
5а-редуктаза
ДГТ
Половая
дифференцировка
Половое оволосение
Активность сальных желез
Предстательная железа
Тестостерон
Ароматаза
Эстрадиол
Половая
дифференцировка Мышечная масса Костная масса Костный мозг Эритропоэтин Действие на ЦНС Либидо
Костная масса Закрытие эпифизарных зон роста
Действие на ЦНС
Эффект обратной связи
Предстательная железа
Рис. 2. Эффекты тестостерона: прямые и опосредованные его метаболитами
ДГТ - дигидротестостерон, ЦНС - центральная нервная сис-
■ вторичный гипогонадизм - гипогонадотропный (нарушение выработки ГнРг гипоталамусом или гонадотро-пинов гипофизом);
■ резистентность к действию андрогенов на уровне органов-мишеней;
■ сочетание гипогонадотропного гипогонадизма и недостаточности яичка (андрогенный дефицит при метаболическом синдроме, сопутствующих хронических заболеваниях).
Первичный (гипергонадотропный) гипогонадизм
У пациента с первичным гипогонадизмом при обследованию выявляются снижение уровня тестостерона, повышение гонадотропинов, нарушение сперматогенеза. Наиболее часто (1 случай на 500 мужчин) встречаются синдром Клайнфель-тера (47,ХХУ) и опухоли яичка (12 на 10 тыс. мужчин) [6].
Будучи липофильным гормоном, тестостерон легко проходит сквозь клеточные мембраны и покидает клетки Лей-дига путем диффузии. В кровотоке 98% тестостерона находится в связанном с транспортными белками состоянии, только 2% находятся в свободной форме и являются биологически активными. Около 60% связано глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), 38% - с альбумином [5].
Свободный тестостерон путем пассивной диффузии попадает в клетки-мишени, где частично подвергается энзи-матическому превращению в 5а-дигидротестостерон (ДГТ) при помощи фермента 5а-редуктазы или в 17р-эстрадиол при воздействии ароматазы. Около 80% ДГТ образуется за счет периферической конверсии тестостерона, 20% секре-тируется непосредственно яичками. ДГТ и тестостерон связываются с одним и тем же андрогеновым рецептором, хотя аффинность ДГТ к рецептору примерно в 10 раз выше и диссоциация происходит медленнее. Таким образом, ДГТ обладает большей андрогенной активностью. В физиологических концентрациях тестостерон и ДГТ дополняют друг друга.
Кроме того, ежедневно за счет внетестикулярной ароматизации тестостерона и андростендиона образуется около 30 мкг эстрадиола. Фермент ароматаза обнаруживается в жировой и костной ткани, предстательной железе. Около 10 мкг эстрадиола в день вырабатывается клетками Лей-дига.
Несмотря на связь с транспортными белками плазмы, элиминация тестостерона из сыворотки происходит быстро, период полужизни свободного тестостерона не превышает 10 мин.
Этиология мужского гипогонадизма
Мужской гипогонадизм - клинический синдром дефицита андрогенов, развивающийся при повреждении одного или нескольких звеньев гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси.
В зависимости от уровня поражения выделяют:
■ первичный гипогонадизм - гипергонадотропный (нарушение продукции андрогенов яичками);
Вторичный гипогонадизм
К наиболее частым причинам вторичного гипогона-дизма можно отнести гиперпролактинемию (идиопатиче-скую, микро- и макропролактиномы вследствие приема ряда лекарственных препаратов, хронической почечной недостаточности или гипотиреоза), изолированный гипогонадо-тропный гипогонадизм и синдром Каллмана (гипогонадо-тропный гипогонадизм с гипоосмией, распространенность 1:10 000 мужчин). Все эти нарушения обусловлены нарушением секреции или действия ГнРг, что приводит к снижению секреции ЛГ и ФСГ. При синдроме Каллмана в период внутриутробного развития происходит нарушение миграции ГнРг-секретирующих нейронов.
Дифференциальный диагноз необходимо проводить с конституциональной задержкой пубертата, которая встречается у одного из 40 мужчин и связана с генетически обусловленным более поздним запуском пульсирующего ритма секреции ГнРг [6].
Гипогонадизм, обусловленный нарушениями на уровне органов-мишеней
Это редко встречающиеся формы гипогонадизма. Обусловлены дефектами андрогеновых рецепторов с минимальной, частичной (синдром Рейфенштейна, синдром Кеннеди) или полной (синдром тестикулярной феминизации) резистентностью к действию андрогенов, а также дефицитом 5а-редуктазы [7].
Возрастной андрогенный дефицит
Продукция тестостерона снижается с возрастом. Многочисленными исследованиями продемонстрирована обратная взаимосвязь между возрастом и уровнем тестостерона сыворотки крови. Между 40 и 70 годами количество биологически активного свободного тестостерона снижается примерно на 1,2% в год. В то же время отмечается рост ГСПГ (рис. 3).
В Балтиморском исследовании старения (BaLtomore Aging Study) у 20% мужчин старше 60 лет, 30% - старше 70 лет и 50% - старше 80 лет определяется низкий уровень общего тестостерона. Если оценивать свободный тестостерон, доля мужчин с гипогонадизмом будет еще выше [8-10].
Многие изменения, происходящие с возрастом, такие как уменьшение костной и мышечной массы, уменьшение роста волос на теле, снижение гемоглобина, ухудшение физической, умственной и половой активности, очень похожи на симптомы дефицита андрогенов при классических формах гипогонадизма у молодых мужчин. Именно поэтому можно предполагать, что существует прямая связь между возрастным снижением уровня андрогенов и симптомами старения.
Изменения, приводящие к развитию возрастного андро-генного дефицита (ВАД), возникают как на уровне гипоталамуса и гипофиза, так и в яичках. С возрастом секреция ГнРг снижается [11]. Помимо этого, исчезает суточный ритм секреции тестостерона. Снижение продукции ЛГ происходит не только из-за снижения секреции ГнРг, но и из-за повышения чувствительности гонадотрофов к подавляющему действию тестостерона, т.е. для стимуляции продукции ЛГ необходимо более существенное снижение уровня тестостерона, чем в молодом возрасте. Помимо этого, снижаются количество клеток Лейдига и их ответ на стимуляцию ЛГ. По этим причинам типичным лабораторным признаком ВАД является сниженный уровень тестостерона при нормальном уровне ЛГ.
Многие хронические заболевания сопровождаются развитием дефицита андрогенов, поэтому существует однозначная взаимосвязь между уровнем тестостерона и общим состоянием здоровья [12].
Так, согласно проведенному в терапевтической клинике скринингу андрогенного статуса у пациентов с заболевани-
ями внутренних органов, гипогонадизм является распространенным состоянием, прежде всего у больных с сосудистой патологией. Снижение уровня общего тестостерона, сопровождающееся клиническими симптомами дефицита андрогенов, отмечено у 45% пациентов с изолированной артериальной гипертензией, у 66,6% - при сочетании ишемической болезни сердца (ИБС) и артериальной гипертензии, у больных с сочетанием ИБС и сахарного диабета типа 2 в 70% случаев, а в группе пациентов с сочетанием диабета, ожирения и ИБС -в 100% (рис. 4). Курение и алкоголь также вносят негативный вклад в сроки развития андрогенного дефицита [13].
Для большинства мужчин снижение либидо и половой активности является основным субъективным симптомом ВАД [14]. По данным Массачусетского исследования старения мужчин (Massachusetts Male Aging Study), 35% мужчин старше 40 лет предъявляют жалобы на снижение эректиль-ной функции и либидо, что сопровождается серьезным психологическим дискомфортом [15]. Для оценки эректиль-ной функции в клинической практике удобно использовать опросник МИЭФ-5. Для ВАД типична триада симптомов: уменьшение частоты утренних эрекций, снижение либидо, эректильная дисфункция (ЭД).
Сегодня мы рассматриваем ЭД как многофакторное заболевание. Такие сопутствующие заболевания, как сахарный диабет, атеросклероз сосудов, хроническая почечная недостаточность, артериальная гипертензия, неврологические заболевания, прием ряда лекарственных препаратов, могут влиять на формирование ЭД [14]. Дефицит андрогенов редко является основной причиной ЭД. Наибольшую эффективность в лечении ЭД имеют ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5). Тем не менее треть пациентов не отвечают на терапию иФДЭ-5. Это именно те пациенты, которым
70
60
50
40
30
20
10
35-45 46-55 56-65 66-75 76-85 Возраст, годы
□ Свободный тестостерон (х100)
□ Общий тестостерон
□ ГСПС
Рис. 3. Изменение уровней общего тестостерона, свободного тестостерона (х100) и глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), у мужчин с возрастом
%
100 -908070605040302010-
0
Рис. 4. Выраженность возрастного андрогенного дефицита (в %) в зависимости от нозологической формы заболевания
ИБС - ишемическая болезнь сердца.
0
для получения эффекта стоит дополнительно назначать препараты тестостерона. Применение трансдермальных форм тестостерона не только нормализует его уровень в крови, но и повышает скорость кровотока в пенильной артерии. Наблюдение, что добавление тестостерона у пациентов с неэффективностью монотерапии иФДЭ-5 способствует эффективному лечению ЭД, нашло подтверждение во многих исследованиях [16, 17].
Наилучший эффект отмечен при назначении тестостерона мужчинам с сахарным диабетом типа 2 при отсутствии эффекта от иФДЭ-5.
Андрогенный дефицит и эректильная дисфункция как компоненты метаболического синдрома
У мужчин с метаболическим синдромом, ожирением и сахарным диабетом типа 2 при обследовании выявляются снижение общего и свободного тестостерона и низкий уровень ГСПГ. В свою очередь, низкий уровень тестостерона является предиктором развития метаболического синдрома, независимо от возраста и наличия ожирения.
По данным ряда авторов, снижение уровня общего тестостерона является предиктором развития центрального ожирения [18-20].
В ряде продольных исследований низкий уровень общего и свободного тестостерона сыворотки и ГСПГ являлся независимым предиктором развития сахарного диабета типа 2 [21].
Еще одной проблемой пациентов с ожирением, метаболическим синдромом и низким тестостероном можно считать нарушения в половой сфере, в частности ЭД [22-25].
Фермент ароматаза, конвертирующий тестостерон в эстра-диол, широко экспрессирован в жировой ткани. У мужчин с ожирением часто определяется повышение уровня эстрогенов, которые, активируя гипоталамические эстрогеновые рецепторы, подавляют гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось.
Острый дефицит тестостерона (ДТ) уже через 2 нед приводит к снижению чувствительности к инсулину без существенного влияния на состав тела. Эти данные свидетельствуют о прямом влиянии тестостерона на чувствительность к инсулину [26].
В исследовании Look Ahead 49,8% мужчин с сахарным диабетом выявлена ЭД от легкой до умеренной степени. ЭД в этом исследовании ассоциирована с возрастом [отношение шансов (ОШ) = 1,05, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,01-1,10], уровнем гликированного гемоглобина (ОШ = 1,31, ДИ 1,05-1,63), артериальной гипертензией (ОШ = 2,41, ДИ = 1,34-4,36) и метаболическим синдромом (ОШ = 3,05, ДИ 1,31-7,11) [27].
Диагностика гипогонадизма
Пациенты с гипогонадизмом обычно обращаются с жалобами на бесплодие, эректильную дисфункцию, снижение либидо или задержку пубертата. Тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование помогают поставить правильный диагноз. Для подтверждения диагноза необходимо лабораторное обследование.
На сегодняшний день показания к применению заместительной терапии тестостероном существенно расширились, рекомендовано проводить диагностику пациентам при наличии следующих заболеваний:
■ новообразования гипофиза, состояния после облучения области гипофиза и турецкого седла;
■ терминальная стадия хронической болезни почек;
■ лечение глюкокортикоидами;
■ хроническая обструктивная болезнь легких средней или тяжелой степени;
■ остеопороз или переломы костей при незначительных травмах;
■ ВИЧ-инфекция с саркопенией;
■ сахарный диабет типа 2;
■ ожирение;
■ гинекомастия;
■ хронические сердечно-сосудистые заболевания;
■ дислипидемии;
■ метаболический синдром.
Лабораторная диагностика
Минимальное лабораторное обследование включает определение общего тестостерона, ЛГ и пролактина. Большинством международных организаций принята нижняя граница нормы тестостерона на уровне 12 нмоль/л.
Повышенный уровень гонадотропинов указывает на первичный гипогонадизм, низкие уровни ЛГ в сочетании со снижением тестостерона свидетельствуют о вторичном гипо-гонадизме. Повышение уровня ЛГ при нормальном уровне тестостерона, за исключением редких случаев резистентности к андрогенам, характерно для недостаточности функции клеток Лейдига.
При возрастном андрогенном дефиците стоит оценивать не только общий, но и расчетный свободный тестостерон. Для расчета необходимо иметь уровень общего тестостерона и ГСПГ. Калькулятор доступен на сайте ^АМ, 1гН:р://шшш. issaш.ch/freetesto.htш. В норме уровень свободного тестостерона, рассчитанного по данному калькулятору, должен превышать 0,243 нг/дл.
С учетом огромного количества накопившихся данных и не меньшего количества вопросов, возникающих у практического врача, в октябре 2015 г. группа экспертов разработала международный экспертный консенсус, позволяющий ответить на большую часть возникающих вопросов. В разработке консенсуса принимали участие не только урологи и эндокринологи, но и представители других медицинских специальностей: диабетологи, терапевты, клинические фармакологи. Были обсуждены и единогласно одобрены 9 заявлений.
1. ДТ - хорошо описанное клинически значимое медицинское состояние, неблагоприятно влияющее на половую жизнь, репродуктивную функцию, общее состояние здоровья и качество жизни мужчины.
2. Симптоматика и объективные проявления ДТ являются следствием низких концентраций тестостерона, и лечение может принести пользу независимо от того, какая именно этиология лежит в основе этих заболеваний.
3. ДТ представляет угрозу общественному здоровью во всем мире.
4. Терапия тестостероном у мужчин с ДТ является эффективным и целесообразным методом лечения, основанным на доказательных данных.
5. Отсутствует пороговый уровень концентрации тестостерона, позволяющий достоверно разграничить пациентов, которые ответят на терапию, и пациентов, у которых ответа не будет.
6. Отсутствует научное обоснование рекомендовать какие-либо ограничения по проведению терапии тестостероном в зависимости от возраста мужчины.
7. Существующие доказательные данные не подтверждают повышения риска сердечно-сосудистых осложнений при проведении терапии тестостероном.
8. Существующие доказательные данные не подтверждают повышения риска рака предстательной железы при проведении терапии тестостероном.
9. Существующие доказательные данные обосновывают необходимость в крупной исследовательской инициативе, направленной на изучение возможных благоприятных эффектов терапии тестостероном при кардиометаболиче-ских заболеваниях, включая сахарный диабет [28, 29].
Лечение
В экспертном консенсусе рекомендовано опираться на клиническую симптоматику и назначать лечение независимо от уровня тестостерона. Именно поэтому мы рекомендуем оценивать уровни общего и свободного тестостерона
для определения показаний к терапии. Лечение дефицита тестостерона показано всем мужчинам при уровне тестостерона <12,1 нмоль/л при наличии симптомов дефицита андрогенов. При наличии симптомов, которые нельзя объяснить какими-либо заболеваниями и состояниями, кроме андрогенного дефицита, возможно пробное лечение и при более высоком уровне тестостерона. Пробную терапию короткодействующими формами тестостерона длительностью 3-6 мес можно считать диагностическим методом. Если по окончании указанных сроков не наблюдается уменьшения симптомов дефицита тестостерона, следует пересмотреть возможные причины данной симптоматики.
Цели лечения - достижение и поддержание тестостерона на уровне нижней границы физиологической нормы (14,1-23 нмоль/л), а также устранение симптомов и предотвращение отдаленных последствий андрогенного дефицита.
На сегодняшний день применяется заместительная терапия препаратами тестостерона (см. таблицу). Существует несколько путей введения препаратов тестостерона: перо-ральный, инъекционный, трансдермальный.
В истории заместительной терапии андрогенами использовались различные химические модификации молекулы тестостерона. Так, алкилирование по 17а-позиции (метилте-стостерон, флуоксиместерон) предотвращало быстрое разрушение препарата в печени. Однако эти препараты обладали гепатотоксичностью, и сегодня они не используются.
Эстерификация 17р-гидроксильной группы также продлевает период полужизни препарата, не обладая при этом
Препараты тестостерона для заместительной терапии
1 Химическая формула 1 Путь введения 1 Преимущества 1 Недостатки 1
Тестостерона ундеканоат Перорально, в капсулах Всасывание через лимфатические Необходимость частого при-
(Андриол) по 40 мг, 2-6 капсул протоки тонкой кишки, отсутствует ема с жирной пищей для
каждые 6 ч эффект «первого прохождения» че- лучшего всасывания. Суще-
(160-240 мг/сут) рез печень. Подходит для инициации ственное колебание уровня
пубертата, когда требуется неболь- тестостерона крови
шой уровень тестостерона в течение суток
Смесь эфиров тестостерона Внутримышечно, Препарат короткого действия, воз- Существенное колебание
(тестостерона ципионат, 1 инъекция в 2-3 нед можность быстрой отмены уровня тестостерона крови
тестостерона энантат) при необходимости в период действия, супрафи-
(Омнадрен-250, Сустанон) зиологические пики
до 80 нмоль/л через 24-48 ч
после инъекции
Тестостерона ундеканоат Внутримышечно, Стабильный уровень тестостерона Препарат длительного дей-
(Небидо) 1000 мг (4 мл), крови ствия, невозможность бы-
1 раз в 10-14 нед строй отмены при развитии
нежелательных эффектов
Трансдермальные формы тестостерона Гель (Андрогель 1%, 5,0) Стабильный уровень тестостерона крови. Хорошая переносимость. Отсутствует эффект «первого прохождения» через печень, через 2-4 ч после нанесения достигается нормальный уровень тестостерона в крови и поддерживается в течение 24 ч (для геля) Дерматит в месте нанесения (крайне редко), возможность контактной передачи другому человеку
aHR (95% Cl) 1
Инфаркт миокарда 1,30 (1,18-1,45) -■-
Нестабильная стенокардия 1,21 (1,04-1,40) -■-
Инсульт 1,21 (1,10-1,32) -■-
Сочетанные сердечнососудистые осложнения 1,26 (1,18-1,35) -■-
Случаи смерти 1,34 (1,15-1,56) -■-
Случаи госпитализации 1,16 (1,13-1,19) Iii
I-1-1-1-1-1-1-1
0,9 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6
aHR >1 - риск инъекций тестостерона превышает риск при использовании геля aHR >1 - риск инъекций равен риску геля тестостерона
Рис. 5. Коэффициент риска сердечно-сосудистых осложнений на фоне тестостеронозаместительной терапии по сравнению с трансдермальной тестостеронозаместительной терапией у 544 115 мужчин при наблюдении в течение 12 мес
Адаптировано по: J. Bradley Layton, et.al. Comparative Safety of Testosterone Dosage Forms. JAMA Intern Med. 2015; 175 (7): 1187-96.
гепатотоксичностью. Такая модификация повышает липо-фильность молекулы и позволяет вводить его внутримышечно в виде масляного раствора. Чем длиннее боковая алифатическая цепь, тем медленнее скорость всасывания препарата из места введения. Тем не менее после попадания в системный кровоток эфиры тестостерона (тестостерона пропионат, тестостерона ундеканоат, тестостерона энантат, тестостерона ципионат) имеют такой же короткий период полужизни, как и сам тестостерон [30, 31].
На сегодняшний день большинством организаций, занимающихся проблемами андрогенного дефицита [Европейская ассоциация урологов (European Association of UroLogy, EAU), ISSAM, Российская ассоциация эндокринологов, РАЭ)] принято, что на начальном этапе лечения следует отдавать предпочтение препаратам короткого действия перед депо-препаратами длительного действия (это позволит при необходимости прекратить лечение, если возникнут любые нежелательные явления, которые могут развиться). К таковым относится 1% гель тестостерона (Андрогель), обеспечивающий равновесную концентрацию тестостерона без супрафи-зиологических колебаний.
Инъекционные формы средней продолжительности действия имеют существенную вариабельность уровня тестостерона, инъекционные формы длительного действия обеспечивают равновесную концентрацию только после 3-5 инъекций, в течение первых 2 нед после инъекции также возможны супрафизиологические пики, к тому же препарат нельзя быстро отменить.
Невозможность быстрой отмены инъекционных препаратов становится серьезным фактором риска в случае патологического повышения гематокрита на фоне тестостеронозаместительной терапии (ТЗТ), которое зафиксировано у каждого 2-го пациента, получавшего инъекции эфиров тестостерона [32].
Повышение гематокрита >54% является показанием к прекращению ТЗТ до нормализации этого показателя (^АМ-2016).
Сравнительный анализ безопасности инъекционных и ге-левых форм ТЗТ, включающий 544 115 пациентов, из них 37,4% использовали инъекции, 6,9% - пластырь и 55,8% -накожные гели, показал, что инъекционные формы имеют более высокий риск в отношении сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с гелевыми формами [33] (рис. 5).
Такой риск может быть связан с более выраженным влиянием инъекционных форм на гемоглобин, гематокрит и АД. Свою роль могут играть также более высокие (нефизиологичные) уровни тестостерона в отсутствие циркадных ритмов.
Таким образом, из всех доступных препаратов для заместительной терапии наиболее эффективным и безопасным можно считать трансдермальный - 1% гель тестостерона, который наносят местно на кожу живота и плеч в дозе 5-10 мг/сут. После местного нанесения уже в первый день лечения достигается физиологический уровень тестостерона в крови. Поверхность кожи, обработанная гелем, высыхает в течение 5 мин, и вероятность передачи тестостерона другому человеку при контакте с кожей крайне низка.
После прекращения применения трансдермального геля уровень тестостерона сыворотки возвращается к исходному в течение 72 ч.
Терапия тестостероном в виде геля оказывает несомненное положительное влияние на половую функцию (либидо, эректильную и эякуляторную функции). К тому же эта терапия способствует увеличению мышечной массы, уменьшению жировой массы, повышает выносливость. Большое количество накопленных данных свидетельствует, что терапия тестостероном способствует приросту минеральной плотности костной ткани, улучшает память и когнитивную функцию,
в том числе у пациентов с деменцией, положительно влияет на настроение. В 3-летнем исследовании все эти положительные изменения сохранялись на протяжении всего периода лечения. Прирост минеральной плотности костной ткани через 6 мес лечения составил 1% в шейке бедра и 2% в позвонках. В рандомизированном плацебо-контроли-руемом исследовании выявлено, что добавление 1% геля тестостерона к проводимой терапии антидепрессантами способствовало существенно большему уменьшению баллов по шкале депрессии Гамильтона и шкале CLinicaL GLobaL Impression, чем добавление плацебо у пациентов с плохо поддающейся терапии депрессией [34].
Помимо этого, доказано положительное влияние на параметры метаболического синдрома: отмечено снижение гликемии, гликированного гемоглобина, уменьшение выраженности абдоминального ожирения; у мужчин с низконормальным уровнем тестостерона терапия приводит к обратному развитию метаболического синдрома. Самое главное, что улучшение гликемического контроля, уменьшение инсу-линорезистентности, висцерального ожирения, улучшение показателей липидного спектра крови приводит к уменьшению сердечно-сосудистого риска у этих пациентов.
В доступной литературе можно найти много противоречивых данных относительно сердечно-сосудистой безопасности терапии тестостероном. Действительно, супра-физиологические дозы инъекционных форм тестостерона, используемые профессиональными спортсменами, несколько повышают сердечно-сосудистый риск, но это не относится к случаям использования физиологических доз у пациентов с гипогонадизмом. Основными побочными эффектами тестостерона, негативно влияющими на сердечно-сосудистый риск, можно считать повышение гемоглобина и гематокрита. Стоит учитывать, что влияние на гемопоэз характерно для инъекционных форм, при использовании трансдермальных эти риски минимальны.
Тестостерон в форме 1% геля характеризуется хорошим профилем безопасности. В течение 3 лет лечения не отмечено повышения общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, триглицеридов.
Пациенты часто задают нам вопрос: когда следует ожидать эффекта от терапии? Увеличение либидо отмечается уже через 3 нед от начала лечения, улучшение эректиль-ной и эякуляторной функции происходят в течение 6 мес. Несомненное улучшение параметров качества жизни происходит в течение первых 3-4 нед с дальнейшим улучшением в течение 18-30 нед. Улучшение чувствительности к инсулину можно выявить уже через несколько дней, при этом улучшение гликемического контроля становится очевидным через 3-12 мес. Уменьшение жировой массы, увеличение мышечной массы и силы начинается через 12-16 нед и достигает максимума через 6-12 мес. Уменьшение маркеров системного воспаления происходит через 3-12 нед. Эффект в отношении костной массы заметен уже через полгода и достигает максимума через 3 года терапии [35, 36].
Заключение
Заместительная терапия препаратами тестостерона позволяет эффективно устранять симптомы возрастного дефицита андрогенов, что в сочетании с внедрением удобных форм введения препаратов и хорошим профилем безопасности способствует все более широкому ее внедрению в клиническую практику.
В соответствии с рекомендациями EAU 2014 г., ТЗТ следует начинать с короткодействующих форм (например, с Андрогеля), переход на формы длительного действия возможен только после оценки безопасности проводимой ТЗТ и с учетом пожеланий пациента.
Трансдермальный гель тестостерона совершил серьезный прорыв в заместительной терапии андрогенами, избавив пациента от необходимости регулярных инъекций или приема таблетированных форм 3 раза в день.
Стабильный уровень тестостерона крови на протяжении лечения снижает риск развития побочных эффектов терапии, а возможность быстрого прекращения лечения и высокий профиль безопасности делают Андрогель препаратом выбора у пациентов с андрогенным дефицитом.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Аметов Александр Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва Е-таН: [email protected]
Пашкова Евгения Юрьевна - доцент кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, заведующая отделением эндокринологии ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина», Москва E-maiL: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Аметов А.С. Избранные лекции по эндокринологии : учебное пособие. 3-е изд. М. : МИА, 2016. 720 с.
2. De Kester D.M., McLachan R.I., Brown L. Control of spermatogenesis by follicle stimulating hormone and testosterone // Bailieres Clin. Endocrinol. Metab. 1992. Vol. 6. Р. 335-354.
3. Jegou B. The Sertoli cell // Bailieres Clin. Endocrinol. Metab. 1992. Vol. 6. P. 273-311.
4. Wu F.C.V. Testicular steroidogenesis and androgen use and abuse // Bailieres Clin. Endocrinol. Metab. 1992. Vol. 6. P. 373-403.
5. Rosner W. Plasma steroid-binding proteins // Endocrinol. Metab. Clin North Am. 1991. Vol. 20. Р. 687-720.
6. Dohle S., Arver C., Bettocchi S. et al. Guidelines on male hypogonadism // Male Hypogonadism 2012 Febr.
7. Wieacker P.F., Knoke I., Jacubiczka S. Clinical and molecular aspects of androgen receptor defects // Exp. Clin. Endocr. Diabetes. 1998. Vol. 106. Р. 446-452.
8. Bhasin S., Buckwater J., Testosterone supplementation in older men: a rational idea whose time has not come yet // J. Androl. 2001. Vol. 22. Р. 718-731.
9. Feldman H.A. Age trend in the levels of serum testosterone and other hormones in the middle-aged men: longitudinal results from Massachusetts Male Aging Study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87. Р. 589-598.
10. Harman S.M., Metter E.J., Tobin J. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy males // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol. 86. Р. 724-731.
11. Mitchell R., Hollis S., Rothwell C. Age-related changes in the pitu-itary-testicular axis in normal men; low testosterone results from decreased bioactive LH drive // Clin. Endocrinol (Oxf.). 1995. Vol. 42. Р. 501-507.
12. Gray A., Berlin J., McKinlay J. An examination of research design effect on the association of testosterone and male aging: results of metaanalysis // J. Clin. Epidemiol. 1991. Vol. 44. Р. 671-684.
13. Моргунов Л.Ю. Дефицит андрогенов и ассоциированная с ним патология в общесоматической практике : дис. ... д-ра мед. наук. М., 2008.
14. Jockenhovel F. Male Hypogonadism. Bremen, 2004. Р. 117-134.
15. Morgentaler A. Male impotence // Lancet. 1999. Vol. 354. Р. 1713-1718.
16. Kalinchenko S., Kozlov G., Gontcharov N. Oral testosterone un-decanoate reverses erectile dysfunction associated with diabetes mellitus in patients failing on sildenafil citrate alone // Aging Male. 2003. Vol. 6. Р. 94-99.
17. Boyanov M.A., Boneva Z., Christov V. Testosterone Supplementation in men with type 2 diabetes, visceral obesity and partial androgen deficiency // Aging Male. 2003. Vol. 6. Р. 1-7.
18. Allan C.A., McLachlan R.I. Androgens and obesity // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2010. Vol. 17. Р. 224-232.
19. MacDonald A.A., Herbison G.P., Showell M., Farquhar C.M. The impact of body mass index on semen parameters and reproductive hormones in human males: a systematic review with meta-analysis // Hum. Reprod. Update. 2010. Vol. 16. Р. 293-311.
20. Brand J.S., van der Tweel I., Grobbee D.E. et al. Testosterone, sex hormone-binding globulin and the metabolic syndrome: a systematic review and meta-analysis of observational studies // Int. J. Epidemiol. 2011. Vol. 40. Р. 189-207.
21. Faris J.E., Smith M.R. Metabolic sequelae associated with androgen deprivation therapy for prostate cancer // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2010. Vol. 17. Р. 240-246.
REFERENCES
1. Ametov A.S. Selected lectures on endocrinology: study guide. 3rc edition. Moscow: MIA; 2016: 720 p. (in Russian)
2. De Kester D.M., McLachan R.I., Brown L. Control of spermatogenesis by follicle stimulating hormone and testosterone» Bailieres Clin Endocrinol Metab. 1992; 6: 335-54.
22. Bajos N., Wellings K., Laborde C., Moreau C. CSF Group. Sexuality and obesity, a gender perspective: results from French national random probability survey of sexual behaviours // BMJ. 2010. Vol. 340. Р. 2573.
23. Larsen S.H., Wagner G., Heitmann B.L. Sexual function and obesity // Int. J. Obes. (Lond.). 2007. Vol. 31. Р. 1189-1198.
24. Kupelian V., Shabsigh R., Araujo A.B. et al. Erectile dysfunction as a predictor of the metabolic syndrome in aging men: results from the Massachusetts Male Aging Study // J. Urol. 2006. Vol. 176. Р. 222-226.
25. Bal K., Oder M., Sahin A.S. et al. Prevalence of metabolic syndrome and its association with erectile dysfunction among urologic patients: metabolic backgrounds of erectile dysfunction // Urology. 2007. Vol. 69. Р. 356-360.
26. Yialamas M.A., Dwyer A.A., Hanley E. et al. Acute sex steroid withdrawal reduces insulin sensitivity in healthy men with idiopathic hypo-gonadotropic hypogonadism // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92. Р. 4254-4259.
27. Rosen R.C., Wing R.R., Schneider S. et al. Erectile dysfunction in type 2 diabetic men: relationship to exercise fitness and cardiovascular risk factors in the Look AHEAD trial // J. Sex. Med. 2009. Vol. 6. Р. 1414-1422.
28. Morgentaler А., Zitzmann М. et al. Fundamental Concepts Regarding Testosterone Deficiency and Treatment: International Expert Consensus Resolutions // Mayo Clin. Proc. 2016. Р. 1-16.
29. Моргенталер А., Цицман М. и др. Фундаментальные концепции, относящиеся к вопросам дефицита тестостерона и его лечения: консен-сусные рекомендации группы международных экспертов // Ожирение и метаболизм. 2016. № 13 (3). С. 15-31.
30. Layton J.B., Meier Ch.R. et al. Comparative safety of testosterone dosage forms // JAMA Intern. Med. 2015. Vol. 175, N 7. Р. 1187-1196.
31. McGill J. et al. Androgen deficiency in older men: indications, advantages, and pitfalls of testosterone replacement therapy // Cleve. Clin. J. Med. 2012. Vol. 79. Р. 11.
32. Dobs A.S. et al. Pharmacokinetics, efficacy, and safety of a permeation-enhanced testosterone transdermal system in comparison with bi-weekly injections of testosterone enanthate for the treatment of hypogonadal men // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. Vol. 84. Р. 34693478.
33. Mafi J.N., McCarthy E.P., Davis R.B., Landon B.E. Worsening trends in the management and treatment of back pain // JAMA Intern Med. 2013. Vol. 173, N 17. P. 1573-1581. doi: 10.1001/jamainternmed.2013.8992.
34. Wang C. et al. Long-Term Testosterone Gel (AndroGel) Treatment Maintains Beneficial Effects on Sexual Function and Mood, Lean and Fat Mass, and Bone Mineral Density in Hypogonadal Men // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89, N 5. Р. 2085-2098.
35. Pexman-Fieth C., Behre H.M. et al. A 6-month observational study of energy, sexual desire, and body proportions in hypogonadal men treated with a testosterone 1% gel // Aging Male. 2014. Vol. 17, N 1. Р. 1-11.
36. Saad F., Aversa A. et al. Onset of effects of testosterone treatment and time span until maximum effects are achieved // Eur. J. Endocrinol. 2011. Vol. 165, N 5. Р. 675-685.
3. Jegou B. The Sertoli cell. Bailieres Clin. Endocrinol Metab. 1992; 6: 273-311.
4. Wu F.C.V. Testicular steroidogenesis and androgen use and abuse. Bailieres Clin Endocrinol Metab. 1992; 6: 373-403.
5. Rosner W. Plasma steroid-binding proteins. Endocrinol Metab Clin North Am. 1991; 20: 687-720.
6. Dohle S., Arver C., Bettocchi S., et al. Guidelines on male hypogonadism. Male Hypogonadism. 2012 Febr.
7. Wieacker P.F., Knoke I., Jacubiczka S. Clinical and molecular aspects of androgen receptor defects. Exp Clin Endocr Diabetes. 1998; 106: 446-52.
8. Bhasin S., Buckwater J. Testosterone supplementation in older men: a rational idea whose time has not come yet. J Androl. 2001; 22: 718-31.
9. Feldman H.A. Age trend in the levels of serum testosterone and other hormones in the middle-aged men: longitudinal results from Massachusetts Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 589-98.
10. Harman S.M., Metter E.J., Tobin J. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy males. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 724-31.
11. Mitchell R., Hollis S., Rothwell C. Age-related changes in the pituitary-testicular axis in normal men; low testosterone results from decreased bioactive LH drive. Clin Endocrinol (Oxf). 1995; 42: 501-7.
12. Gray A., Berlin J., McKinlay J. An examination of research design effect on the association of testosterone and male aging: results of metaanalysis. J Clin Epidemiol. 1991; 44: 671-84.
13. Morgunov L.Yu. Deficiency of androgens and associated pathology in general somatic practice: Diss. Moscow; 2008. (in Russian)
14. Jockenhovel F. Male Hypogonadism. Bremen, 2004: 117-34.
15. Morgentaler A. Male impotence. Lancet. 1999; 354: 1713-8.
16. Kalinchenko S., Kozlov G., Gontcharov N. Oral testosterone un-decanoate reverses erectile dysfunction associated with diabetes mellitus in patients failing on sildenafil citrate alone. Aging Male. 2003; 6: 94-9.
17. Boyanov M.A., Boneva Z., Christov V. Testosterone Supplementation in men with type 2 diabetes, visceral obesity and partial androgen deficiency. Aging Male. 2003; 6: 1-7.
18. Allan C.A., McLachlan R.I. Androgens and obesity. Curr Opin Endocrinol. Diabetes Obes. 2010; 17: 224-32.
19. MacDonald A.A., Herbison G.P., Showell M., Farquhar C.M. The impact of body mass index on semen parameters and reproductive hormones in human males: a systematic review with meta-analysis. Hum Reprod Update. 2010; 16: 293-311.
20. Brand J.S., van der Tweel I., Grobbee D.E., et al. Testosterone, sex hormone-binding globulin and the metabolic syndrome: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Int J Epidemiol. 2011; 40: 189-207.
21. Faris J.E., Smith M.R. Metabolic sequelae associated with androgen deprivation therapy for prostate cancer. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2010; 17: 240-6.
22. Bajos N., Wellings K., Laborde C., Moreau C. CSF Group. Sexuality and obesity, a gender perspective: results from French national random probability survey of sexual behaviors. BMJ. 2010; 340: 2573.
23. Larsen S.H., Wagner G., Heitmann B.L. Sexual function and obesity. Int J Obes (Lond). 2007; 31: 1189-98.
24. Kupelian V., Shabsigh R., Araujo A.B., et al. Erectile dysfunction as a predictor of the metabolic syndrome in aging men: results from the Massachusetts Male Aging Study. J Urol. 2006; 176: 222-6.
25. Bal K., Oder M., Sahin A.S., et al. Prevalence of metabolic syndrome and its association with erectile dysfunction among urologic patients: metabolic backgrounds of erectile dysfunction. Urology. 2007; 69: 356-60.
26. Yialamas M.A., Dwyer A.A., Hanley E., et al. Acute sex steroid withdrawal reduces insulin sensitivity in healthy men with idiopathic hypogo-nadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 4254-9.
27. Rosen R.C., Wing R.R., Schneider S., et al. Erectile dysfunction in type 2 diabetic men: relationship to exercise fitness and cardiovascular risk factors in the Look AHEAD trial. J Sex Med. 2009; 6: 1414-22.
28. Morgentaler A., Zitzmann M. et al. Fundamental Concepts Regarding Testosterone Deficiency and Treatment: International Expert Consensus Resolutions. Mayo Clin Proc. 2016: 1-16.
29. Morgentaler A., Cicman M., et al. Fundamental concepts related to the issues of testosterone deficiency and its treatment: consensus recommendations of team of international experts. Ozhirenie i metabolizm [Obesity and Metabolism]. 2016; (13): 15-31. (in Russian)
30. Layton J.B., Meier Ch.R. et al. Comparative safety of testosterone dosage forms. JAMA Intern Med. 2015; 175 (7): 1187-96.
31. McGill J. et al. Androgen deficiency in older men: indications, advantages, and pitfalls of testosterone replacement therapy. Cleve Clin J Med. 2012; 79: 11.
32. Dobs A.S. et al. Pharmacokinetics, efficacy, and safety of a permeation-enhanced testosterone transdermal system in comparison with bi-weekly injections of testosterone enanthate for the treatment of hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84: 3469-78.
33. Mafi J.N., McCarthy E.P., Davis R.B., Landon B.E.Worsening trends in the management and treatment of back pain // JAMA Intern Med. 2013. Vol. 173, N 17. P. 1573-1581. doi: 10.1001/jamainternmed.2013.8992.
34. Wang C., et al. Long-Term Testosterone Gel (AndroGel) Treatment Maintains Beneficial Effects on Sexual Function and Mood, Lean and Fat Mass, and Bone Mineral Density in Hypogonadal Men. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89 (5): 2085-98.
35. Pexman-Fieth C., Behre H.M., et al. A 6-month observational study of energy, sexual desire, and body proportions in hypogonadal men treated with a testosterone 1% gel. Aging Male. 2014; 17 (1): 1-11.
36. Saad F., Aversa A., et al. Onset of effects of testosterone treatment and time span until maximum effects are achieved. Eur J Endocrinol. 2011; 165 (5): 675-85.
