CC BY
13
Научные результаты биомедицинских исследований. 2020. Т. 6, № 1. С. 94-106 Research Results in Biomedicine. 2020. Vol. 6, № 1. Р. 94-106
(«О
УДК 618.3-008.6-08-039.71
DOI: 10.18413/2658-6533-2020-6-1-0-8
О.В. Северинова1, Г.А. Лазарева1, Л.А. Жилинкова2, А.В. Гуреева1
1
Фармакологические эффекты комбинированного введения низкой дозы ацетилсалициловой кислоты и метилдопы при АБМА-подобной преэклампсии
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего
образования «Курский государственный медицинский университет», ул. Карла Маркса, д. 3, г. Курск, 305041, Российская Федерация
2 Государственное образовательное автономное учреждение высшего образования Курской области «Курская академия государственной и муниципальной службы»,
ул. Станционная, д. 9, г. Курск, 305044, Российская Федерация Автор для переписки: О.В. Северинова (frendic@mail.ru)
Аннотация
Актуальность: Одной из ведущих причин, приводящих к серьёзным осложнениям, длительной инвалидности и летальному исходу у матерей и младенцев, являются гипертензивные нарушения, а в частности преэклампсия, на долю которой приходится от 2 до 8 % от общего количества беременностей в мире. В структуре перинатальной смертности гипертензивные расстройства во время беременности составляют до 25% от общего количества случаев, а также занимают главенствующие места в структуре причин материнской смертности. Цель исследования: Изучить эффективность низкой дозы ацетилсалициловой кислоты и её комбинации с метилдопой на функциональные параметры, а также на росто-весовые показатели плодов крыс с АОМА - подобной преэк-лампсией. Материалы и методы: Исследование выполнено на 100 самках крыс линии массой 250-300 гр. В эксперименте воспроизводили АОМА-
подобную модель преэклампсии. Для оценки возникающих морфофункцио-нальных нарушений использовали следующие параметры: артериальное давление, коэффициент эндотелиальной дисфункции, микроциркуляцию в плаценте, протеинурию, содержание жидкости в большом сальнике, концентрацию конечных метаболитов в плазме крови, морфометрические показатели плодов. Результаты: При оценке морфофункциональных нарушений у животных с АОМА-подобной преэклампсией, в ходе проведенного исследования установлено положительное влияние низкой дозы ацетилсалициловой кислоты в комбинации с метилдопой. Заключение: Комбинированное введение малой дозы ацетилсалициловой кислоты и метилдопы оказывает выраженную протектив-ную активность при коррекции морфофункциональных нарушений у животных с АОМА-подобной преэклампсией и является перспективным направлением в лечении гипертензивных нарушений во время беременности. Ключевые слова: ацетилсалициловая кислота; метилдопа; микроциркуляция; ишемические нарушения в плаценте
Для цитирования: Северинова ОВ, Лазарева ГА, Жилинкова ЛА, и др. Фармакологические эффекты комбинированного введения низкой дозы ацетилсалициловой кислоты и метилдопы при АОМА-подобной преэклампсии. Науч-
ные результаты биомедицинских исследований. 2020;6(1):94-106. DOI: 10.18413/2658-6533-2020-6-1 -0-8
Olga V. Severinova1, Galina A. Lazareva1, Lyudmila A. Zhilinkova2, Anastasia V. Gureeva1
Pharmacological effects of the combined administration of a small dose of Acetylsalicylic acid and methyldopa in ADMA-like preeclampsia
1 Kursk State Medical University, 3 Karl Marx St., Kursk, 305041, Russia 2 Kursk Academy of State and Municipal Service, 9 Stantsionnaya St., Kursk, 305044, Russia Corresponding author: Olga V. Severinova (frendic@mail.ru)
Abstract
Background: Hypertensive disorders, in particular preeclampsia, which accounts for 2 to 8% of the total number of pregnancies in the world, are one of the leading causes of serious complications, prolonged disability and death in mothers and babies. In the structure of perinatal mortality, hypertensive disorders during pregnancy account for up to 25% of the total number of cases, and also occupy the leading places in the structure of causes of maternal mortality. The aim of the study: to study the protective activity of a small dose of acetylsalicylic acid and its combination with methyl-dopa in the correction of ADMA-like preeclampsia. Materials and methods: The study was performed on 150 female Wistar rats weighing 250-300 g. An ADMA-like model of preeclampsia was reproduced in the experiment. The following parameters were used to assess emerging morphofunctional disorders like blood pressure, coefficient of endothelial dysfunction, microcirculation in the placenta, proteinuria, fluid content in the greater omentum, concentration of final metabolites in blood plasma, fetal morphometric parameters. Results: When assessing morphofunctional disorders in animals with ADMA-like preeclampsia, the study has revealed a positive effect of a small dose of acetylsalicylic acid in combination with methyldopa. Conclusion: The combined administration of a small dose of acetylsalicylic acid and methyldopa has a pronounced protective activity in the correction of morphofunctional disorders in animals with ADMA-like preeclampsia and is a promising direction in the treatment of hypertensive disorders during pregnancy.
Keywords: acetylsalicylic acid; methyldopa; microcirculation; ischemic disorders in the placenta
For citation: Severinova OV, Lazareva GA, Zhilinkova LA, et al. Pharmacological effects of the combined administration of a small dose of Acetylsalicylic acid and methyldopa in ADMA-like preeclampsia. Research Results in Biomedicine. 2020;6(1):94-106. (In Russian) DOI: 10.18413/2658-6533-2020-6-1-0-8
Введение. Гипертензивные рас- всему миру осложняются преэклампсией
стройства во время беременности до сих [1, 2, 3]. В структуре перинатальной
пор остаются одной из наиболее частых смертности гипертензивные расстройства
причин материнской и перинатальной во время беременности составляют до 25%
смертности по всему миру. По примерным от общего количества случаев, а также за-
оценкам, от 2 до 8% беременностей по нимают главенствующие места в структу-
ре причин материнской смертности [1]. В последние годы возрастает количество исследований, указывающих на то, что основную роль в развитии преэклампсии играет нарушение функционального состояния эндотелия сосудов, что влечет за собой развитие генерализованного спазма, повышение цифр артериального давления и, как следствие ишемические нарушения в органах [4]. Эндотелий является мощным эндокринным органом, участвующим в регуляции тонуса сосудов и поддержании их нормального строения, контроле реологических свойств крови и процессов местного воспаления. В норме антикоагулянтная и антитромботическая активность эндотелия преобладают над прокоагулянтными свойствами, однако в условиях повреждения данный баланс смещается в сторону прокоагуляции [5]. В настоящее время возрастает количество данных, свидетельствующих о том, что изменения ангиоген-ных факторов и коагулопатии ответственны за клинические проявления данного состояния. Преэклампсия является системным заболеванием, которое характеризуется интенсивным воспалительным ответом, эндотелиальным поражением, агрегацией тромбоцитов, активацией системы свертывания и повышенным генерализованным сосудистым спазмом [6]. Генерализованный спазм сосудов, вызванный активацией эндотелия, приводит к коварному и прогрессирующему процессу, ведущему к полиорганной недостаточности. Система коагуляции активируется путем контакта тромбоцитов с поврежденным эндотелием, что приводит к увеличению расходования, а также к образованию тромбоцитов в костном мозге [7]. Молодые тромбоциты, выброшенные в кровоток, имеют более высокую склонность к агрегации. Контакт тромбоцитов с поврежденным эндотелием может представлять собой начальную стадию коагуляционного каскада, которая приводит к увеличению потребления тромбоцитов в маточно-плацентарном русле с последующим уменьшением количества циркулирующих тромбоцитов на первой фазе процесса. Впоследствии мо-
жет наблюдаться компенсаторное увеличение производства тромбоцитов костным мозгом [8]. В литературе есть данные, которые указывают на то, что при гипертонии у беременных время выработки тромбоцитов значительно сокращается по сравнению с нормально протекающей беременностью [8, 9]. Спазм сосудов облегчает адгезию тромбоцитов, обычно, при повреждении сосуда субстратом для адгезии активированных тромбоцитов является суб-эндотелиальная поверхность, а именно коллаген, в котором и происходит необратимая агрегация тромбоцитов. При этом активированные тромбоциты используются локально и практически не поступают в системный кровоток [9]. При развитии преэклампсии этот процесс происходит в других условиях и приобретает генерализованный характер. Процесс взаимодействия тромбоцитов и эндотелиоцитов в патогенезе развития преэклампсии еще требует дальнейшего изучения, но объединение таковых в отдельное звено уже в рамках гемостаза подчеркивает их тесную связь. Механизм запуска сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза при повреждении сосуда заключается в многостадийной активации тромбоцитов при взаимодействии с субэндотелиальными клетками [10].
Использование низких доз аспирина рекомендуется женщинам, имеющим факторы риска развития преэклампсии, для снижения заболеваемости и смертности, связанных с данным осложнением [11-14]. Благоприятное влияние аспирина на течение преэклампсии, объясняется влиянием ацетилсалициловой кислоты на активность тромбоцитов. Ингибируя синтез тромбоксана Л2, аспирин уменьшает активацию тромбоцитов [15].
Понимание фармакокинетических и фармакодинамических особенностей данного препарата позволяет использовать низкие дозы АСК в профилактических целях, как средство, обладающее антитром-ботическим эффектом [13].
Профилактический эффект от приема низких доз ацетилсалициловой кислоты у
беременных с нарушениями в тромбоци-тарном звене гемостаза связан с тем, что ацетилсалициловая кислота повышает уровень простациклинов снижая при этом уровень тромбоксана - протромботического фактора тромбоцитов в следствие чего нормализуются функциональные свойства тромбоцитов, а также функциональное состояние эндотелия сосудов. При преэк-лампсии дисфугкция эндотелия, а также нарушения в системе гемостаза формируются еще на доклинической стадии течения данного осложнения. Основными провоцирующими звеньями иммуновоспали-тельного каскада выступают тромбоциты и эндотелиальные клетки, которые провоцируют воспалительную реакцию и гемокоа-гуляцию на микроциркуляторном уровне. С точки зрения механизмов формирования преэклампсии и плацентарной недостаточности патогенетически обоснованным можно считать прием низких доз АСК у беременных высокого риска с профилактической целью [16, 17, 18].
Первичная профилактика преэкламп-сии является предметом споров и активных научных исследований, в рамках которых особое внимание уделяется применению противовоспалительных препаратов и питательных микроэлементов, в том числе кальция, витамина D и витаминов-антиоксидантов C и E. Единственным безусловно эффективным методом лечения преэклампсии является прерывание беременности / рождение плода и последа, хотя у некоторых женщин с преэклампсией может наблюдаться временное ухудшение в послеродовом периоде. Оказание помощи женщинам с преэклампсией имеет целью минимизацию дальнейших осложнений, связанных с беременностью, предотвращение необоснованного преждевременного родоразрешения и повышение числа благоприятных исходов у матерей и младенцев [19]. Современные методы лечения и профилактики преэклампсии направлены в первую очередь на коррекцию, непосредственно, доминирующего синдрома и с недостаточным уровнем учета патогенетической составляющей. Вместе с тем нужно
отметить, что в современной литературе имеются сведения об экспериментальных работах, посвященных различным подходам коррекции, моделируемой преэкламп-сии. В качестве патотофизиологически обоснованных подходов в них используются способы направленные на: коррекцию ишемии плаценты с использованием препаратов улучшающих глубину плацен-тации и кровоток в спиральных артериях матки, а так же использование дистанционного ишемического прекондициониро-вания и фармакологического прекондици-онирования, как активаторов процессов естественной цитопротекции, улучшение нарушенной функции эндотелия и восстановление активности eNOS, коррекция системы гемостаза, устранение проявлений «Оксидативного стресса», коррекция баланса цитокинов и других гуморальных факторов.
Цель исследования. Изучить эффективность низкой дозы ацетилсалициловой кислоты и её комбинации с метилдопой на функциональные параметры, а также на росто-весовые показатели плодов крыс с ADMA - подобной преэклампсией.
Материалы и методы исследования. Исследование выполнено на 100 самках крыс линии Wistar, массой 250-300 гр. В эксперименте воспроизводили ADMA-подобную модель преэклампсии путем введения неселективного блокатора NOS N-нитро-Ь-аргинин-метилового эфира (L-NAME) 25 мг/кг/сут внутрибрюшинно с 14-х по 20-е сутки беременности.
Группы беременных животных были получены путем подсаживания к самкам (3 животных) самцов (2 животных) на сутки, затем животных рассаживали. Факт наличия беременности устанавливали на 10-14 сутки путем пальпации передней брюшной стенки в условиях медикаментозного сна. Затем беременные крысы были рандомизи-рованы на 5 групп: 1 группа контрольная -интактные (животные с физиологически протекающей беременностью), 2 группа контрольная - животные с ADMA-подобной преэклампсией, которым вводили неселективный блокатор NOS N-нитро-
Ь-аргинин-метилового эфира (Ъ-КАМЕ) (25 мг/кг/сут) внутрибрюшинно с 14-х по 20-е сутки беременности), 3 группа -Ь-ЫЛМЕ + метилдопа, который вводили в дозе 0,043 г/кг 2 раза в сутки перорально с 14-х по 20-е сутки беременности, 4 группа Ь-ЫЛМЕ + ацетилсалициловая кислота в дозе 10 мг/кг/сут перорально с 14-х по 20-е сутки беременности; 5 группа - Ь-КАМЕ + ацетилсалициловая кислота в дозе 10 мг/кг/сут + метилдопа в дозе 0,043 г/кг/сут х 2 р/сут с 14-х по 20-е сутки беременности путь введения - перорально. На 21 сутки гестации экспериментальное животное наркотизировали путем внутри-
брюшинной инъекции хлоралгидрата в дозе 300 мг/кг массы тела, после чего проводились функциональные тесты.
Результаты и их обсуждение. При введении низкой дозы ацетилсалициловой кислоты животным с ADMA-подобной преэклампсией было выявлено статистически значимое (р<0,05) снижение уровня артериального давления по отношению к группе «нелеченых» животных, однако, при введении комбинации низкой дозы ацетилсалициловой кислоты и метилдопы данный показатель практически достигал уровня животных с физиологически протекающей беременностью (табл. 1).
Таблица 1
Результаты коррекции ADMA-подобной преэклампсии низкой дозой ацетилсалициловой кислоты и в комбинации с метилдопой у крыс (М±m; N=10)
Table 1
Results of ADMA-like preeclampsia correction with a small dose of acetylsalicylic acid
and in combination wit 1 methyldopa in rats (M±m; N=10)
Показатель Группа животных САД (мм. рт.ст) ДАД (мм. рт.ст) КЭД (усл. ед.) Микроциркуляция (ПЕд.)
Интактные животные 127,6±1,5y 91,9±5,63y 1,32±0,8y 487,9±22,56y
L-NAME 200,5±6,32* 151±5,69* 3,13±0,21* 210,2±11,18*
L-NAME+ Метлдо-па 0,043г/кг x 2р/сут 138,8±3,27*y 99,4±4,36y 2,53±0,18*y 275,3±15,71*y
L-NAME+АСК 10мг/кг/сут 192,3±7,62* 146,5±4,19* 1,78±0,11*y 414±14,7*y
L-NAME + АСК 10мг/кг/сут + Метилдопа 0.043г/кг x 2р/сут 131,0±2,0y 92,4±2,8y 1,51±0,1y 469,8±15,44y
Примечание: САД, ДАД - систолическое и диастолическое артериальное давление (мм рт. ст.); КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции (усл.ед.); ПЕд - перфузионные единицы; АСК - ацетилсалициловая кислота; * - р<0,05 в сравнении с группой интактных животных; y - р<0,05 в сравнении с группой L-NAME; *y - р<0,05 в сравнении с группой интактных животных и группой L-NAME
Note: САД, ДАД - systolic and diastolic blood pressure (mm Hg); КЭД - endothelial dysfunction coefficient (conv.); ПЕд - perfusion units; АСК - acetylsalicylic acid; * - p<0.05 compared to the intact animal group; y - p<0.05 compared to the L-name group; *y - p<0.05 compared to the intact animal group and compared to the L-name group
При оценке результатов показателей чимое (р<0,05) улучшение показателей ко-
функционального состояния эндотелия со- эффициента эндотелиальной дисфункции
судов было выявлено статистически зна- животных с ADMA-подобной преэкламп-
сиеи, которым вводились низкие дозы ацетилсалициловой кислоты по отношению к группе «нелеченых» животных. При вве-дениии метилдопы в качестве монотерапии значимого протективного эффекта на состояние эндотелия не выявлено. При введении комбинации низкой дозы ацетилсалициловой кислоты и метилдопы коэффициент эндотелиальной дисфункции практически достигал уровня интактных животных (табл. 1).
При оценке уровня концентрации конечных метаболитов оксида азота в плазме
Таблица 2
Оценка функциональных параметров у крыс с ADMA-подобной преэклампсией при введении низкой дозы ацетилсалициловой кислоты и её комбинации
с метилдопой ^±m; N=10)
Table 2
Evaluation of functional parameters in rats with ADMA-like preeclampsia after administra-
у крыс с ADMA - подобной преэклампсией было выявлено статистически значимое (р<0,05) по отношению к группе «нелеченых» животных увеличение показателей у групп животных с ЛВМЛ-подобной преэклампсией, которым вводились низкие дозы ацетилсалициловой кислоты в комбинации с метилдопой, в то время как при использовании исследуемых фармакологических агентов в качестве монотерапии данный показатель был менее выражен (табл. 2).
tion of a low dose of acetylsalicylic acid and its combination with met hyldopa (M±m; N=10)
Показатель Группа ^^^^^^ животных NO (ммоль/л) Протеинурия (г/л) Отек большого сальника (%)
Интактные животные 2,28±0,05 y 0,23±0,051 y 44,39±1,62 y
L-NAME 1,3±0,02* 2,2±0,177* 55,02±1,74*
L-NAME+ Метлдопа 0,043г/кг x 2р/сут 1,54±0,04* y 1,22±0,103* y 49,43±1,64* y
L-NAME+АСК 10мг/кг/сут 1,75±0,03* y 0,86±0,147* y 49,33±1,94 y
L-NAME + АСК 10мг/кг/сут + Метилдопа 0.043г/кг x 2р/сут 2,12±0,03 y 0,33±0,09 y 44,32±2,1 y
Примечание: NO - уровень оксида азота (ммоль/л); * - р<0,05 в сравнении с группой интактных животных; y - р<0,05 в сравнении с группой L-NAME; *y - р<0,05 в сравнении с группой интактных животных и группой L-NAME
Note: NO - nitric oxide level (^mol/l); * - p<0.05 compared to the intact animal group; y - p<0.05 compared to the L-name group; *y - p<0.05 compared to the intact animal group and compared to the L-name group
Введение низкой дозы ацетилсалициловой кислоты, как и метилдопы животным с экспериментальной преэклампсией оказывало статистически значимое (р<0,05) снижение концентрации белка в моче у экспериментальных животных, однако комбинированное введение исследуемых фармакологических агентов снижало протеинурию практически до уровня жи-
вотных с физиологически протекающей беременностью (табл. 2).
Исследование содержания жидкости в тканях большого сальника у животных с экспериментальной преэклампсией выявлено статистически значимое (р<0,05) снижение данного показателя при соче-танном введении низкой дозы ацетилсалициловой кислоты и метилдопы в сравне-
нии с группой «нелеченных» животных и достижением его уровня интактных животных (табл. 2).
Исследование результатов коррекции росто-весовых показателей у плодов при экспериментальной преэклампсии показало повышение массы тела плодов в
группе с сочетанным введением ацетилсалициловой кислоты и метилдопы (табл. 3). При этом нужно отметить, что соотношение роста и массы плода приближалось к уровню статистически не отличимого от уровня интактных животных.
Таблица 3
Влияние низкой дозы ацетилсалициловой кислоты и её комбинации с метилдопой на росто-весовые показатели плодов при ADMA-подобной преэклампсии у крыс (M±m; n=10)
Table 3
Effect of a low dose of acetylsalicylic acid and its combination with methyldopa on fetal
Показатель Росто-весовое
Масса плодов, Рост плодов, соотношение
Группа животных г мм плодов, мм/г
Интактные животные 1,56±0,03y 23,00±0,47 14,77±0,15y
L-NAME 1,44±0,03* 23,3±0,45 16,22±0,13*
L-NAME+ Метлдопа 0,043г/кг x 1,53±0,03 y 24,05±0,41 15,74±0,16y*
2р/сут
L-NAME+АСК 50мг/кг/сут 1,54±0,03y 23,75±0,48 15,47±0,13*y
L-NAME + АСК 50мг/кг/сут + Метилдопа 0.043г/кг x 2р/сут 1,6±0,04y 23,65±0,54 17,86±0,11y
Примечание: - р<0,05 в сравнении с группой интактных животных; y - р<0,05 в сравнении с группой L-NAME; *y - р<0,05 в сравнении с группой интактных животных и группой L-NAME
Note: * - p<0.05 compared to the intact animal group; y - p<0.05 compared to the L-name group; *y - p<0.05 compared to the intact animal group and compared to the L-name group
Изучение микропрепаратов плаценты в группе контрольных животных с моделированием гестоза были выявлены хорошо выраженные признаки деструктивно-дистрофических изменений плаценты.
При микроскопическом изучении материнской части или базальной зоны плаценты было выявлено снижение плотности клеток трофобласта, расширение и запу-стевание лакун с материнской кровью, большое морфологическое разнообразие децидуальных клеток. На границе базаль-ной зоны и децидуальной оболочки визуализируются значительные по протяженно-
сти участки круглоклеточной инфильтрации и локальные очаги некроза, а также, расширенные, кровенаполненные с явлениями тромбоза и отложением фибрино-вых нитей кровеносные сосуды. Очаги кровоизлияний в окружающие ткани плаценты. В поле зрения определяются оптически пустые децидуальные клетки на фоне клеток с абсолютно сохранными структурами. Следует отметить, что толщина губчатой части плаценты, по отношению к лабиринтному отделу несколько увеличена (рис. 1).
Рис. 1. Микрофотография плаценты на 21-е сутки гестации у контрольных животных с моделированием гестоза. Наблюдается расширение и запустевание лакун с материнской кровью, большое морфологическое разнообразие децидуальных клеток. Визуализируются значительные по протяженности участки круглоклеточной инфильтрации и локальные очаги некроза.
Окраска гематоксилином и эозином. Ув. х200. Fig. 1. A micrograph of the placenta on the 21st day of gestation in control animals with modeling of gestosis. There is an expansion and desolation of lacunae with maternal blood, a large morphological diversity of decidual cells. Significantly long sections of squamous cell infiltration and local foci of necrosis are visualized. Hematoxylin and eosin stain. SW x200.
Фармакологическая коррекция выявленных морфологических изменений структур плаценты на 21-е стуки гестации низкой дозой ацетилсалициловой кислоты в комбинации с метилдопой имела положительную динамику. На микропрепаратах хорошо визуализируются плодовая и материнская части плаценты. Со стороны материнской части определяется дециду-альная оболочка, состоящая из светлых удлиненных клеток. Основную площадь
материнской части плаценты составляет трофоспонгиум, представленный базо-фильными отростчатыми клетками и гли-когенными островками. Плотность деци-дуальных клеток несколько снижена. В поле зрения определяются расширенные лакуны с материнской кровью. По его периферии определяются участки круглокле-точной инфильтрации, очагов некроза нет (рис. 2).
Рис. 2. Микрофотография среза плаценты на 21-е сутки гестации после введения низкой дозы ацетилсалициловой кислоты в комбинации с метилдопой. В поле зрения определяются расширенные лакуны с материнской кровью. По его периферии определяются участки кругло-
клеточной инфильтрации. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. х200. Fig. 2. A micrograph of a placenta section on the 21st day of gestation after administration of a low dose of acetylsalicylic acid in combination with methyldopa. In the field of vision, expanded lacunae with maternal blood are determined. Sections of squamous cell infiltration are determined along
its periphery. Hematoxylin and eosin stain. SW x200.
При изучении лабиринтного отдела плаценты отмечено, что основная площадь среза приходится на ворсинки с плодовыми капиллярами и межворсинчатое пространство с материнской кровью. На поверхности плодной части плаценты хорошо визуализируется сросшийся с хориаль-ной пластинкой амниотический эпителий. В эмбриональной соединительной ткани ворсин отека стромы нет. Стажа эритроцитов и тромбоза в материнских лакунах а так же, уменьшения их числа и числа плодовых капилляров не выявлено. Тонкие лабиринтные каналы расположены плотно.
Плодовые сосуды расширены, кровена-полнены, заполняют практически всю строму ворсины, снижая, таким образом, толщину гематоплацентарного барьера. Плотность ворсин на единицу площади среза высокая. Все ворсины окружены слоем трофобластического эпителия, который в большинстве участков представлен только слоем симпластотрофобласта. В поле зрения выявлено значительное количество синцитиальных узелков, свидетельствующих о достаточной степени зрелости плаценты (рис. 3).
Рис. 3. Микрофотография среза лабиринтного отдела плаценты на 21-е сутки гестации после введения низкой дозы ацетилсалициловой кислоты в комбинации с метилдопой. Тонкие лабиринтные каналы расположены плотно. Плодовые сосуды расширены, кровенаполнены. В поле зрения большое количество синцитиальных узелков. Окраска гематоксилином
и эозином. Ув. х200.
Fig. 3. A micrograph of a section of the labyrinth of the placenta on the 21st day of gestation after administration of a low dose of acetylsalicylic acid in combination with methyldopa. Thin labyrinth channels are located densely. The fetal vessels are dilated, blood-filled. There is a large number of syncytial nodules in the field of view. Hematoxylin and eosin stain. SW x200.
Подводя итог всему вышеописанному, можно утверждать, что результаты проведенных серий экспериментов свидетельствуют о выраженной протективной активности низкой дозы ацетилсалициловой кислоты в комбинации с метилдопой при коррекции морфофункциональных нарушений у животных с ADMA-подобной преэклампсией.
Заключение. Выбранная нами модель преэклампсии несмотря на то, что вызывается вазоактивным ADMA-подобным веществом, имеет и ишемиче-ский компонент. При проведении данного исследования ишемия плаценты была выбрана в качестве мишени для поиска новых лекарственных препаратов с целью
профилактики и лечения преэклампсии, так как нарушение кровообращения мелких артериальных сосудов приводит к нарушению регуляции артериального давления и микроциркуляции в тканях, что ведет к нарушению функции органов и систем, а в некоторых случаях и к полиорганной недостаточности. На сегодняшний день доказан тот факт, что низкие дозы ацетилсалициловой кислоты способствуют улучшению глубины плацентации, микроциркуляции в плаценте и усиления кровотока в спиральных маточных артериях. Таким образом, механизмы положительных эффектов ацетилсалициловой кислоты включают улучшение микроциркуляции в тканях, снижение тромботических явлений
и оптимизацию неоваскулогенеза в плаценте. Это приводит к уменьшению ише-мических явлений в плаценте и восстановлению функции эндотелия, которые играют важную роль в современном представлении о патогенетических механизмах развития преэклампсии. Современные знания о патогенезе преэклампсии и накопленный экспериментальный опыт, обосновывают обозримые перспективы для создания лекарственных препаратов для лечения и профилактики гипертензивных расстройств во время беременности.
В отношении данной статьи не было зарегистрировано конфликта интересов.
Список литературы
1. Статистика преэклампсии и эклампсии / Т.К. Гребенник [и др.] // Мать и дитя: материалы VIII Регионального научного форума. Сочи, 2015. С. 163-164.
2. Yakushev V.I., Pokrovskii M.V. Cardiovascular effects of an arginase II selective inhibitor // Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. 2016. Vol. 2(3). Р. 28-46. DOI: 10.18413/2500-235X-2016-2-3-28-45
3. Arginase inhibition restores peroxyni-trite-induced endothelial dysfunction via L-Arginine-dependent endothelial nitric oxide synthase phosphorylation / M.C. Nguyen [et al.] // Med J. 2016. Vol. 57(6). P. 1329-1338. DOI: https://doi.org/10.3349/ymj.2016.57.6.1329
4. Gureev V.V. New approaches of mor-fofunktional pharmacological correction of violations of cardiovascular system in experimental preeclampsia // Research Results in Pharmacology. 2016. Vol. 2(3). P. 11-27. DOI: 10.18413/2500-235X-2016-2-3-11-27
5. L-NAME-induced Preeclampsia: correction of functional disorders of the hemostasis system with Resveratrol and Nicorandil / E.G. Stupa-kova [et al.] // Research Results in Pharmacology. 2019. Vol. 5(2). P. 1-12. DOI: http s://doi.org/10.3897/rrpharmacology .5.35316
6. Ramos J.G.L., Sass N., Costa S.H.M. Preeclampsia // Rev Bras Ginecol Obstet. 2017. Vol. 39(9). P. 496-512. DOI: 10.1055/s-0037-1604471
7. Platelet count and platelet indices in women with preeclampsia / M.A. AlSheeha [et al.] // Vasc Health Risk Manag. 2016. Vol. 12. P. 477-480. DOI: 10.2147/VHRM.S120944
8. Maternal extracellular vesicles and platelets promote preeclampsia via inflammasome activation in trophoblasts / S. Kohli [et al.] // Blood. 2016. Vol. 128(17). P. 2153-2164. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2016-03-705434
9. Platelets in pregnancy / P. Juan [et al.] // J Prenat Med. 2011. Vol. 5(4). P. 90-92.
10.Лысенков С.П., Мясникова В.В., Пономарев В.В. Неотложные состояния и анестезия в акушерстве // Клиническая патофизиология и фармакотерапия. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2004. 600 c.
11.LeFevre ML. Low-dose aspirin use for the prevention of morbidity and mortality from preeclampsia: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement // Ann Intern Med. 2014. Vol. 161(11). P. 819-826. DOI: 10.7326/M14-1884
12.Kaehne L.V., Lundin I.C.R. Treatment with low-dose acetylsalicylic acid can reduce risk of pre-eclampsia in high-risk pregnant women // Ugeskr Laeger. 2017. Vol. 179(14). pii: V07160511.
13.Sarma A., Scott N.S. Aspirin Use in Women: Current Perspectives and Future Directions // Curr. Atheroscler. Rep. 2016. Vol. 18(12). Р. 74. DOI: https://doi.org/10.1007/s11883-016-0630-1
14.Should we recommend universal aspirin for all pregnant women? / F. Mone [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 2017. Vol. 216(2). Р. 141. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.ajog.2016.09.086
15.The impact of platelet functions and inflammatory status on the severity of preeclampsia / S. Sahin [et al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2015. Vol. 28(6). P. 643-648. DOI: https://doi.org/10.3109/14767058.2014.927860
16.Медведев Б.И., Сюндюкова Е.Г., Са-шенков С.Л. Возможности профилактики пре-эклампсии // Современные проблемы науки и образования. 2017. N 2. С. 83.
17. Эффективность профилактики преэклампсии и плацентарной недостаточности / И.С. Липатов [и др.] // Вестник медицинского института "РЕАВИЗ": реабилитация, врач и здоровье. 2016.N 2(22). С. 78-87.
18. Ацетилсалициловая кислота в профилактике преэклампсии и ассоциированных акушерских и перинатальных осложнений / З.С. Ходжаева [и др.] // Акушерство и гинекология. 2018. Vol. 8. С. 8-12. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.8.12-18
19. Рекомендации ВОЗ по профилактике и лечению преэклампсии и эклампсии. Всемирная организация здравоохранения, 2014 г.
References
1. Grebennik TK, Ryabinkina IN, Pavlo-vich SV, et al. [Statistics of preeclampsia and eclampsia]. In: [Mother and child]. Proceedings of the VIII Regional scientific forum. Sochi; 2015:163-164. Russian.
2. Yakushev VI, Pokrovskii MV. Cardiovascular effects of an arginase II selective inhibitor. Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. 2016;2(3):28-46. DOI: 10.18413/2500-235X-2016-2-3-28-45
3. Nguyen MC, Park JT, Jeon YG, et al. Arginase inhibition restores peroxynitrite-induced endothelial dysfunction via L-Arginine-dependent endothelial nitric oxide synthase phosphorylation. Med J. 2016 Nov;57(6):1329-1338. DOI: https://doi.org/10.3349/ymj.2016.57.6.1329
4. Gureev VV. New approaches of mor-fofunktional pharmacological correction of violations of cardiovascular system in experimental preeclampsia. Research Results in Pharmacology. 2016;2(3):11-27. DOI: 10.18413/2500-235X-2016-2-3-11-27
5. Stupakova EG, Lazareva GA, Gureev VV, et al. L-NAME-induced Preeclampsia: correction of functional disorders of the hemostasis system with Resveratrol and Nicorandil. Research Results in Pharmacology. 2019;5(2):1-12. DOI: http s://doi.org/10.3897/rrpharmacology .5.35316
6. Ramos JGL, Sass N, Costa SHM. Preeclampsia. Rev Bras Ginecol Obstet. 2017 Sep;39(9):496-512. DOI: 10.1055/s-0037-1604471
7. AlSheeha MA, Alaboudi RS, Al-ghasham MA, et al. Platelet count and platelet indices in women with preeclampsia. Vasc Health Risk Manag. 2016 Nov 21;12:477-480. DOI: 10.2147/VHRM.S120944
8. Kohli S, Ranjan S, Hoffmann J, et al. Maternal extracellular vesicles and platelets promote preeclampsia via inflammasome activation in trophoblasts. Blood. 2016 Oct 27;128(17):2153-2164. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2016-03-705434
9. Juan P, Stefano G, Antonella S, et al. Platelets in pregnancy. J Prenat Med. 2011 Oct-Dec;5(4):90-92.
10. Lysenkov SP, Myasnikova VV, Ponomarev VV. [Emergency conditions and anesthesia in obstetrics. Clinical pathophysiology and
pharmacotherapy]. SPb.: ALBI-SPb; 2004. Russian.
11.LeFevre ML. Low-dose aspirin use for the prevention of morbidity and mortality from preeclampsia: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med. 2014 Dec 2;161(11):819-26. DOI: 10.7326/M14-1884
12.Kaehne LV, Lundin ICR. Treatment with low-dose acetylsalicylic acid can reduce risk of pre-eclampsia in high-risk pregnant women. Ugeskr Laeger. 2017 Apr 3;179(14):V07160511.
13.Sarma A, Scott NS. Aspirin Use in Women: Current Perspectives and Future Directions. Curr. Atheroscler. Rep. 2016;18(12):74. DOI: https://doi.org/10.1007/s11883-016-0630-1
14.Mone F, Mulcahy C, McParland P, et al. TShould we recommend universal aspirin for all pregnant women? Am. J. Obstet. Gynecol. 2017 Feb;216(2):141. DOI:
https://doi.org/10.1016/j.ajog.2016.09.086
15.Sahin S, Ozakpinar OB, Eroglu M, et al. The impact of platelet functions and inflammatory status on the severity of preeclampsia. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2015;28(6):643-648. DOI: https://doi.org/10.3109/14767058.2014.927860
16.Medvedev BI, Syundyukova EG, Sashenkov SL. [Preeclampsia Prevention Options]. Sovremennyye problemy nauki i obra-zovaniya. 2017;2:83. Russian.
17.Lipatov IS, Tezikov YuV, Prikhodko AV, et al. [The effectiveness of the prevention of preeclampsia and placental insufficiency. Bulletin of the medical institute "REAVIZ": rehabilitation, doctor and health]. Vestnik meditsinskogo insti-tuta "REAVIZ": reabilitatsiya, vrach i zdorov'ye. 2016;2(22):78-87. Russian.
18.Khodzhaeva ZS, Kholin AM, Chulkov VS, et al. [Acetylsalicylic acid in the prevention of preeclampsia and associated obstetric and perinatal complications]. Akusherstvo i ginekologiya. 2018;8:8-12. Russian. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.8.12-18
19.[WHO recommendations for the prevention and treatment of preeclampsia and eclampsia]. World Health Organization; 2014. Russian.
Информация об авторах
Ольга Владимировна Северинова, аспирант кафедры фармакологии и клинической фармакологии, ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет», E-mail: frendic@mail.ru, ORCID: 0000-0003-3873-0773.
Галина Анатольевна Лазарева, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии, ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет», E-mail: akush.fpo@gmail.com, 0RCID:0000-0002-1225-8039. Людмила Анатольевна Жилинкова, кандидат технических наук, доцент кафедры философии, социально-правовых и естественнонаучных дисциплин, ГОАУ ВО Курской области «Курская академия государственной и муниципальной службы», E-mail: l_zhilinkova@mail.ru, 0RCID: 0000-0003-04437130.
Анастасия Владимировна Гуреева, студентка 3-го курса, ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет», E-mail: nastasyi.207@gmail.com, ORCID: 000000031719-7316.
Information about the authors
Olga. V. Severinova, Post-graduate Student of
the Department of Pharmacology and Clinical
Pharmacology, Kursk State Medical University, E-mail: frendic@mail.ru, ORCID: 0000-00033873-0773.
Galina A. Lazareva, Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynaecology, Kursk State Medical University, E-mail: akush.fpo@gmail.com, ORCID: 00000002-1225-8039.
Lyudmila A. Zhilinkova, Candidate of Technical Sciences, Associate Professor, Department of Philosophy, Social-Legal and Natural Sciences, Kursk Academy of State and Municipal Service, E-mail: l_zhilinkova@mail.ru, ORCID: 00000003-0443-7130.
Anastasia V. Gureeva, 3rd-year Student, Kursk State Medical University, E-mail: nasta-syi.207@gmail.com, ORCID: 0000-000317197316.
Статья поступила в редакцию 28 октября 2019 г. Receipt date 2019 October 28.
Статья принята к публикации 16 января 2020 г. Accepted for publication 2020 January 16.
