CC BY
57
УДК:616.831-001.8:615.9-036.11-85
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ТОКСИКО-ГИПОКСИЧЕСКОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ У БОЛЬНЫХ С ТЯЖЕЛЫМИ ФОРМАМИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ
Г.А. ЛИВАНОВ, А.Н. ЛОДЯГИН, Б.В. БАТОЦЫРЕНОВ, А.Т. ЛОЛАДЗЕ
PHARMACOLOGICAL CORRECTION OF TOXIC-HYPOXIC ENCEPHALOPATHY IN PATIENTS WITH SEVERE FORMS OF ACUTE POISONINGS
G.A. LIVANOV, A.N. LODYAGIN, B.V. BATOTSIRENOV, A.T. LOLADZE
Научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе, Санкт-Петербург, РФ Федеральное государственное учреждение науки «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства России», Санкт-Петербург, РФ
Обобщены материалы, полученные в процессе обследования и лечения 145 выживших больных с острыми тяжелыми отравлениями ядами, психотропными средствами (снотворные, нейролептики, этанол, наркотические вещества). На основании клинических данных установлено, что коррекция метаболических расстройств путем использования препаратов, содержащих сукцинат реамберина и ци-тофлавина, при токсико-гипоксической энцефалопатии при острых тяжелых отравлениях приводит к существенному улучшению показателей, отражающих функциональное состояние высшей нервной деятельности. Целесообразно включение данного класса лекарственных препаратов в комплексную терапию при лечении больных с токсико-гипоксической энцефалопатией. Ключевые слова: отравление, яд, токсико-гипоксическая энцефалопатия.
The data received in the process of examination and treatment of 145 survived patients with acute poisonings by poisons, psychotropic drugs (hypnotics, neuroleptics, ethanol, narcotics) were summarized. On the base of clinical data we determined that correction of metabolic disorders with the use of drugs containing ream-berine succinate and cytoflavin at toxic-hypoxic encephalopathy at acute poisoning led to significant improvement of the indices of the functional condition of high nervous activity. It is reasonable to include these drugs to the complex therapy of treating the patients with toxic-hypoxic encephalopathy. Key-words: poisoning, poison, toxic-hypoxic encephalopathy.
Основным клиническим проявлением острых отравлений психотропными средствами является энцефалопатия, обусловленная, во-первых, специфическими механизмами действия ядов, во-вторых, присоединившимися гипоксическими поражениями, связанными с нарушениями нервного звена регуляции систем жизнеобеспечения (Калмансон М.Л., 2001; Ливанов Г.А., 2004; 2005; Лужников Е.А., 2000). В настоящее время рядом авторов введено понятие токсико-гипоксиче-ская энцефалопатия, которая представляет собой особый вид повреждения мозга, возникающий в результате воздействия на различные структуры ЦНС токсичных веществ экзо - и эндогенного происхождения и гипоксии (Лужников Е.А. и др., 2005). На наш взгляд, одним из эффективных путей терапии токсико-гипоксических поражений может быть комплекс мер фармакологической коррекции, направленных на восстановление клеточного метаболизма с целью предупреждения, прежде всего, церебральных расстройств, играющих причинную роль в развитии энцефалопатии.
Цель. Оценка влияния препаратов, содержащих сукцинат реамберина и цитофлавина на клиническое течение острых отравлений психотропными средствами, показатели тканевого метаболизма и скорость восстановления сознания, состояние когнитивно-мнести-ческой сферы и социальной адаптации.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Комплексное обследование проведено у 145 больных с острыми тяжелыми отравлениями смесью лекарственных препаратов психотропными средствами (снотворные, нейролептики, этанол). Критериями включения в группы исследования являлось угнетение сознания до комы И-Ш степени и наличие острой дыхательной недостаточности, в связи с чем всем больным проводилась ИВЛ.
Следует отметить, что в настоящее исследование включались только выжившие больные. Все обследованные были в возрасте от 18 до 64 лет. Распределение больных по группам осуществлялось в зависимости от глубины метаболических поражений, регистрируемых повышением значений лактата и малонового диаль-дегида, исходя из которых больные были разделены на 3 группы. 1-ю группу составили 24 пациента с выраженными нарушениями метаболизма (уровень лактата более 2,6 ммоль/л; превышение уровня МДА более 7 нмоль/г*НЬ). Во 2-ю группу включены 47 больных с выраженными нарушениями метаболизма, которые получали цитофлавин. В 3-ю группу вошли 24 обследованных с выраженными нарушениями метаболизма, в лечении которых использовался реамберин.
Контрольную группу при исследовании показателей кислородного баланса организма составили 11 физически здоровых лиц в возрасте от 22 до 35 лет (мужчин - 7, женщин - 4).
Глубину нарушения сознания определяли по шкале ком Глазго с количественной оценкой угнетения сознания.
Психологические методы исследования и психометрические шкалы обычно применяют для определения выраженности различных компонентов мнестико-ин-теллектуального (когнитивного) нарушения, в том числе памяти, ориентировки, мышления, внимания, речи, письма, чтения, счета, праксиса и оптико-пространственной деятельности. Мы применили несколько методов. Степень изменения сознания по качеству проводили по шкале MMSE (Mini mental state examination) по 10 позициям в баллах в течение 5 суток течения токсической и постгипоксической энцефалопатии. Приведенные значения количественных показателей являются сугубо ориентировочными ввиду больших культуральных различий исходных (то есть соответствующих норме) показателей, а также в связи с влиянием на них образовательного уровня пациентов (De Pualo J.R. et al., 1980).
Степень нарушений интеллектуальной сферы и динамика ее восстановления (концептуализация) оценивались по особенностям выполнения следующих заданий: а) оценка уровня обобщений для выявления глубины интеллектуальной недостаточности; б) беглость речи; в) проба на динамический праксис; г) оценка произвольного внимания; д) тест 10 слов, направленный на выявление нарушений запоминания и воспроизведения;
е) тест «пятый лишний» (вариант теста исключения понятий) для выявления нарушений функции мышления;
ж) таблицы Шульте, с помощью которых выявляют нарушения внимания.
Исследования проводились на протяжении 5 суток течения токсической и постгипоксической энцефалопатии.
Проводилась оценка индекса социальной адаптации по Бартелу, представляющая собой вариант психометрической шкалы качества жизни (шкала GAF, рекомендованная к использованию МКБ-10) (Granger C. et al., 1996; Mahoney F., Barthel D., 1965).
Исследование кислородного баланса проводили в 1-е, 2-е и 3-и сутки, то есть в период, когда больные находились в критическом состоянии. Расчетные параметры получали, используя формулы, приведенные в монографии Г.А. Рябова (1988). Уровень лактата исследовали также в 1-е, 2-е и 3-и сутки лечения больных.
Исследование состояния системы глутатиона и интенсивности процессов перекисного окисления липидов в эритроцитах пациентов начиналось с момента поступления в стационар, на 2-е и 3-и сутки после начала проведения мероприятий интенсивной терапии.
Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывались на ЭВМ типа IBM-PC с помощью программной системы Statistica for Windows (версия 5.5).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В клинической картине отравлений в группе лиц, которые получали цитофлавин и реамберин, наблюдалось сокращение длительности коматозного состояния, уменьшение количества развившихся осложнений, времени нахождения в отделении реанимации (табл. 1).
Таблица 1. Клинические критерии эффективности лечения в группах больных, М±т
Показатель
1-я труп- 2-я группа, 3-я группа, па, n=24 n=47 n=24
36,3±4,3 35,6±3,8 39,3±3,3 16,9±3,3 15,8±3,9 14,9±5,3
Возраст больных, лет
Время экспозиции яда, ч Длительность коматозного состоя- 47,3±5,2 29,7±5,9б 35,3±5,2а ния, ч
Длительность пребывания больных 118,5±15,4 65,3±8,1бв 88,5±11,4ав в ОРИТ, ч
Примечание. а - р<0,05, б - р<0,01 по сравнению с 1-й группой; в - р<0,05 при сравнении между 2-й и 3-й группами.
Наиболее полно антигипоксантные эффекты препаратов, содержащих сукцинат реамберина и цитофлавина, отразились на показателях кислородного баланса организма и проявлялись на тканевом уровне, что подтверждается ростом таких показателей, как потребление кислорода, коэффициент его использования и утилизации, а также увеличение артериовенозной разницы по кислороду (табл. 2).
Таблица 2. Показатели кислородного баланса организма у больных с острыми тяжелыми отравлениями психотропными средствами в зависимости от проводимого лечения, М±т
Показатель
Группа исследования
1-я, n=24 2-я, n=47 3-я, n=24
1-е сутки
V02 93,3±7,4б 92,5±5,1б 88,3±6,4б
кио2 15,9±1,8б 16,5±1,3б 15,7±1,8б
аvDО2 34,3±5,4б 32,9±2,2б 35,3±5,4б
КУО2 24,3±2,3б 23,3±1,8б 22,3±2,1б
3-и сутки
V02 93,6±6,1б 134,8±4,2вгд 112,2±8,4авгд
кио2 18,4±1,7б 25,6±1авгд 21,4±1,8авгд
аvD02 37,1±3,1а 43,8±2,9ав 41,6±3,1а
КУО, 21,5±1,7а 26,2±2,1*г 24,8±1,37аг
Примечание. а - р<0,05, б - р<0,01 по сравнению со здоровыми донорами; в - р<0,05 по сравнению с исходными значениями; г - р<0,05 по сравнению с 1-й группой; д - р<0,05 при сравнении между 2-й и 3-й группами.
Наиболее значимыми моментами, на наш взгляд, является влияние данного класса препаратов на восстановление утилизации кислорода тканями, уже пережившими гипоксию, на восстановление систем анти-оксидантной и антиперекисной защиты и снижение процессов перекисного окисления липидов. Однако следует учитывать, что эффективность реамберина и ци-тофлавина проявляется в условиях адекватной доставки кислорода к тканям.
Факт снижения содержания малонового диальдеги-да (МДА) в эритроцитах при включении в интенсивную терапию цитофлавина и реамберина уже в достаточной мере свидетельствует о наличии антиоксидантных свойств у препаратов на основе сукцината. Наиболее важным показателем оценки состояния данной системы
Г.А. Ливанов, А.Н. Лодягин, Б.В. Батоцыренов, А.Т. Лоладзе
является концентрация восстановленного глутатиона ( ВГ ) в клетке ( табл . 3).
Таблица 3. Показатели ВГ, ГП и концентрация МДА в эритроцитах при острых тяжелых отравлениях психотропными средствами (нмоль/г гемоглобина) в 1-е (числитель) и 3-и (знаменатель) сутки, М±т
Показатель Группа больных
1-я, n=24 2-я, n=47 3-я, n=24
ВГ 3,844±0,239б 3,817±0,215б 3,617±0,135б
2,362±0,257а 4,29±0,28вг 3,865±0,159вг
ГП 3,903±0,515б 4,04±0,433б 4,103±0,441б
3,804±0,501б 5,154±0,543вг 4,777±0,551вг
МДА 9,97±1,16б 11,22±0,87б 10,20±0,88б
11,42±0,92б 7,47±1,02вг 8,33±0,96вг
Примечание. а - р<0,05, б - р<0,01 по сравнению со здоровыми донорами; в - р<0,05 по сравнению с исходными значениями; г - р<0,05 по сравнению с 1-й группой.
Применение препаратов на основе сукцината в терапии тяжелых отравлений нейротропными ядами приводило к повышению активности глутатионпероксидазы (ГП) в эритроцитах на 2-3-и сутки (табл. 3).
Необходимо отметить, что реамберин и цитофлавин включает особую форму сукцината натрия, обладающую повышенной способностью к проникновению через мембранные структуры и утилизации. Сукцинат натрия относится к препаратам, обладающим антиоксидантной активностью. Тем не менее, эта активность связывается только с прямым антигипоксическим и антиишемиче-ским действием сукцината.
Благодаря наличию антигипоксантных и антиокси-дантных свойств, использование препарата позволяет нарушить цепь патологических событий при острых тяжелых отравлениях веществами нейротропного действия, связанных с глубоким угнетением и нарушением метаболизма ЦНС, развитием гипоксии, приводящей к усугублению нарушений тканевого метаболизма, снижению активности системы антирадикальной защиты и активации перекисного окисления липидов.
Применение реамберина и цитофлавина в терапии токсико-гипоксической энцефалопатии сопровождалось более отчетливым восстановлением сознания по шкале ком Глазго (табл. 4), что связано с механизмами действия препаратов, направленных на восстановление метаболических процессов в тканях, переживших гипоксию.
Таблица 4. Скорость восстановления сознания по шкале ком Глазго у больных в зависимости от проводимого лечения, М±т
Сутки 1-я группа, 2-я группа, 3-я груп-
исследования n=24 n=47 па, n=24
3-и 4,5±0,5б 8,1±0,6бвг 6,2±0,7бвг
4-е 6,1±0,5б 10,9±1,8бвг 8,4±1,8бвг
5-е 8,4±0,8б 12±0,5авг 10,6±0,9авг
Примечание. То же, что и к табл. 3.
При оценке влияния реамберина и цитофлавина на скорость восстановления высшей нервной деятельности, оцениваемой по шкале MMSE, было установлено,
что включение препаратов, способных существенно снижать степень гипоксии и свободнорадикальных нарушений приводит к более быстрому и качественному восстановлению когнитивно-мнестической сферы. Данное положение подтверждается более существенной положительной динамикой по скорости восстановления когнитивно-мнестических функций, регистрируемых по увеличению количества баллов оценки нейропсихо-логического исследования - ориентации во времени и пространстве, скорости восприятия, концентрации внимания, памяти, речевых функций и качества чтения, -уже на 3-и сутки от начала проведения лечения значимо более яркие эффекты выявлены у цитофлавина.
В 1-й группе на 3-и сутки достоверных отличий от исходного состояния не наблюдалось (табл. 5).
Таблица 5. Результаты нейропсихологического исследования MMSE (Mini mental state examination) у больных в зависимости от проводимого лечения, М±т
Сутки иссле- 1-я группа, 2-я группа, 3-я группа,
дования n=24 n=47 n=24
3-и 2,8±1,2б 15,7±2,8бвг 9,7±3,8бг
4-е 7,1±1,8б 19,7±2авг 15,7±1,8авг
5-е 12,6±2,8б 21,7±1,02авг 17,7±1,12авг
Примечание. То же, что и к табл. 3.
Таким образом, использование реамберина и ци-тофлавина позволяло существенно снизить степень ги-поксических поражений, что, в свою очередь, сказалось на существенно более быстром восстановлении сознания и когнитивно-мнестических функций у больных с токсическим и гипоксическим поражением головного мозга. Динамика изменения сознания в 1-й группе от коматозного состояния на 3-и и 4-е сутки соответствовала уровню акинетического мутизма, тогда как 2-й и 3-й группах отмечалась более выраженная динамика, и средние значения соответствовали уровню амнестиче-ской спутанности.
При исследовании скорости восстановления социальной адаптации, оцениваемой по индексу Бартела, при использовании цитофлавина и реамберина также выявлена более выраженная динамика роста изучаемого показателя во 2-й и 3-й группах с отличиями от 1-й группы, у пациентов которой корректоры метаболических нарушений не использовались. Уже с 3-х суток от начала лечения динамика восстановления социальной адаптации в группах с включением субстратных антиги-поксантов существенно превосходила таковую в группе без использования в комплексной терапии реамберина и цитофлавина (табл. 6).
Таблица 6. Оценка индекса социальной адаптации по Бартелу (%) у больных в зависимости от проводимого лечения, М±т
Сутки иссле- 1-я группа, 2-я группа, 3-я группа,
дования n=24 n=47 n=24
3-и 5,59±3,83б 26,6±5,9бвг 16,5±5,9бвг
4-е 14,7±6,9б 38,2±5,2бвг 27,5±4,7бвг
5-е 18,2±7,2б 61,3±4,69авг 46,8±5,5авг
Примечание. То же, что и к табл. 3.
Причем, значимо более выраженную динамику восстановления отмечали в группе больных, которые получали цитофлавин. Данные эффекты цитофлавина мы склонны связывать с тем, что цитофлавин включает комплекс препаратов, таких как сукцинат, рибофлавин, никотинамид и рибоксин, что, в свою очередь, позволяет воздействовать на ряд звеньев патологического процесса.
Данное положение подтверждается тем, что, наряду с очевидным терапевтическим эффектом препаратов янтарной кислоты, цитофлавин и реамберин обладают разной активностью в коррекции метаболических расстройств: цитофлавин оказывал более выраженное влияние на восстановление как метаболических расстройств (потребление кислорода, ВГ, МДА), так и высшей нервной деятельности (скорость восстановления сознания по шкале ком Глазго, когнитивно-мнестических функций и социальной адаптации).
Таким образом, включение субстратных антигипок-сантов реамберина и цитофлавина в комплексную терапию тяжелых форм острых отравлений нейротропными ядами позволяет существенно повысить скорость восстановления метаболических расстройств, неврологического статуса, когнитивно-мнестических функций и социальной адаптации, причем более выраженные эффекты в коррекции выявленных нарушений отмечаются при использовании цитофлавина.
ВЫВОДЫ
1. Использование антигипоксантов, содержащих сук-цинат реамберина и цитофлавина у больных с токсико-ги-поксическими поражениями вследствие острых тяжелых отравлений психотропными средствами приводит к снижению глубины метаболических последствий, связанных с гипоксией, а также к восстановлению системы антиокси-дантной защиты и системы антиперекисной защиты.
2. Применение субстратных антигипоксантов реамберина и цитофлавина приводит к сокращению длительности коматозного периода, сроков восстановления когнитивно-мнестических функций и социальной адаптации у больных, перенесших тяжелое отравление пси-
хотропными ядами.
3. Установлено, что цитофлавин превосходит реамберин по способности корригировать метаболические последствия гипоксии, нарушения свободнорадикаль-ных процессов и восстанавливать показатели высшей нервной деятельности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Калмансон М.Л. Гипоксия и ее коррекция у больных с острыми отравлениями ядами нейротроп-ного действия: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. СПб 2001: 40.
2. Ливанов Г.А., Батоцыренов Б.В., Калмансон М.Л. и др. Коррекция критических состояний при острых отравлениях ядами нейротропного действия на раннем госпитальном этапе. Скорая мед. помощь 2005; 6 (1): 47-52.
3. Ливанов Г.А., Мороз В.В., Батоцыренов Б.В. и др. Пути фармакологической коррекции последствий гипоксии при критических состояниях у больных с острыми отравлениями. Анест и реаниматол 2003; 2: 51-54.
4. Лужников Е.А., Леженина Н. ., Гольдфарб Ю.С., Епифанова Н.М. Особенности формирования и течения токсико-гипоксической энцефалопатии при острых отравлениях веществами нейротоксиче-ского действия. Анест и реаниматол 2005; 6: 4-8.
5. Лужников Е.А., Костомарова Л.Г. Острые отравления. Руководство для врачей. 2-е изд., перераб. и доп. М Медицина 2000: 444.
6. Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. М 1988: 29.
7. De Pualo J.R., Folstein V.F., Gordon D. Psychiatric screening on a neurological ward. Psychol Med 1980; 10: 125-32.
8. Granger C., Kelly-Hayes M., Johnstone M. Quality and outcome measures for medical rehabilitation. R. Brad-dom; ed. Physical Medicine and Rehabilitation. W.B. Saunders Company 1996: 239-53.
9. Mahoney F., Barthel D. Functional evaluation: the Bar-thel Index. MD State Med J 1965; 14: 61-5.
ОРИР ТУРДАГИ УТКИР ЗАХ.АРЛАНГАН БЕМОРЛАРДА ТОКСИКО-ГИПОКСИК ЭНЦЕФАЛОПАТИЯНИ
ФАРМАКОЛОГИК КОРРЕКЦИЯЛАШ Г.А. Ливанов, А.Н. Лодягин, Б.В. Батоцыренов, А.Т. Лоладзе И.И. Джанелидзе номли тез тиббий ёрдам илмий текшириш институти, Санкт-Петербург, «Россия федерал тиббий биологик агентлигининг токсикология институти» Федерал давлат илмий муассасаси, Санкт-Петербург
За^арлар, психотроп моддалар (уй°у дорилари, нейролептиклар, этанол, наркотиклар) билан уткир орир за^арланиб, тирик °олган 145 беморни текшириш ва даволаш натижалари умумлаштирилган. Клиник маълумотлар асосида ани°ландики, уткир за^арланишларда юзага келувчи токсико-гипоксик энцефалопатияда таркибида сукци-нат булган дори воситалари реамберин ва цитофлавинни °уллаш ор°али метаболик бузилишларни коррекциялаш олий нерв фаолиятининг функционал ^олатини белгиловчи курсаткичларни сезиларли яхшилашга олиб келади. Ушбу турдаги дори воситаларини токсико-гипоксик энцефалопатияси булган беморларни комплекс даволашга киритиш ма°садга мувофи°дир.
Калит сузлар: зацарланиш, зацар, токсико-гипоксик энцефалопатия.
Контакт:
Батоцыренов Баир Васильевич
телефон/телефакс (812) 384-4611
