CC BY
102
№ 4 - 2009 г.
14.00.00 медицинские науки
УДК: 618.39-021.3:618.396]-085.35
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ПРИВЫЧНОГО НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ ГЕСТАГЕНАМИ ПРИ УГРОЗЕ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ
А.В. Усова, Т.М. Соколова, Е.В. Фоляк, В. Мухамедшина
ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава
(г. Новосибирск)
В статье анализируется проблема привычного невынашивания. Предлагается оптимизация методов лечения угрозы прерывания беременности во втором триместре на основе применения микронизированного прогестерона в сочетании с ß-адреномиметиками.
Ключевые слова: коррекция привычного невынашивания беременности, угроза преждевременных родов, гестагены
Усова Анна Владимировна - ассистент кафедры поликлинической гинекологии и акушерства ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава», рабочий телефон: (383) 332-24-38.
Соколова Татьяна Михайловна - доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой поликлинической гинекологии и акушерства ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава», рабочий телефон: (383) 332-2438.
Мухамедшина Василя Рашитовна - аспирант кафедры поликлинической гинекологии и акушерства ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава», рабочий телефон: (383) 332-24-38.
Фоляк Екатериан Викторовна - ассистент кафедры поликлинической гинекологии и акушерства ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава», рабочий телефон: (383) 332-24-38.
Согласно данным ВОЗ, невынашивание в различных регионах планеты составляет от 10 до 25 % всех беременностей. Сохранение беременности при привычном невынашивании - демографический резерв в нашей стране.
Привычное невынашивание является полиэтиологическим осложнением течения беременности, значимыми факторами в возникновении и реализации которого являются
нарушения иммунной и эндокринной регуляции, которые, зачастую, реализуются в рамках прогестероновой недостаточности и дисбаланса биологически активных медиаторов иммунных и межклеточных взаимоотношений - цитокинов [1, 11, 12, 13].
Несмотря на огромные усилия клиницистов, частота прерывания беременности в разные сроки, снизившись до определенного уровня, длительное время остается постоянной и не зависит от успехов фармакотерапии [1].
Применение препаратов прогестерона во второй половине беременности признается не всеми специалистами, не все разделяют точку зрения о том, что угроза прерывания беременности в более поздние сроки может быть обусловлена недостаточным синтезом прогестерона в плаценте, хотя токолитический эффект естественного прогестерона хорошо известен [6, 9]. Меняющиеся в последнее время взгляды в акушерско-гинекологической среде на возможность использования тех или иных гестагенов в различные сроки беременности при угрозе ее прерывания обуславливает научный поиск в этом направлении, в том числе, патогенетического обоснования [4, 7, 16].
Наше исследование коснулось некоторых иммунологических аспектов, а именно роли цитокинов IL-1ß, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10 и CSF в генезе угрозы прерывания беременности во 2-м триместре, а также оценки клинической эффективности микронизированного прогестерона при угрозе прерывания беременности во II триместре у пациенток с привычным невынашиванием беременности.
Цель настоящего исследования: оптимизация методов лечения угрозы
прерывания беременности во втором триместре на основе применения микронизированного прогестерона в сочетании с ß-адреномиметиками.
Материал и методы исследования.Проводились исследования беременных, состоявших на учете в женской консультации МБУЗ КДЦ им. А. П. Гумилевского и поступивших в отделение патологии беременности того же учреждения с клиническими признаками угрозы прерывания беременности и результатами ультразвукового исследования за период 2006-2009 годы.
Все исследования проведены с учетом положения «Об юридических и этических принципах медико-биологических исследований у человека» (Бюллетень ВАК Минобразования РФ №3 2002 г. - С. 73-75). Согласно протоколу критериями включения для всех групп явилось: добровольное осведомленное согласие пациентки на участие, наличие клинических симптомов, результаты ультразвукового исследования.
Обследовано 130 беременных, состоявших на учете в консультации МБУЗ КДЦ им. Гумилевского и поступивших в отделение патологии беременности того же учреждения с клиническими признаками угрозы прерывания беременности и данными ультразвукового исследования). В зависимости от характера лечения все больные были разделены на 3 клинические группы:
1-я основная группа - 65 пациенток, для купирования маточных сокращений проводилось внутривенное капельное введение 5 мг гинипрала в 400 мл физиологического раствора в течение 1-2 часов с последующим переходом на таблетированный прием препарата, в дозе 500 мкг (1 таблетка) каждые 4-6 ч в течение 5 дней.
2-я основная группа (сравнения) - 65 беременным одновременно с инфузией бета-миметиков назначалось 400 мг утрожестана вагинально один раз в день. Со следующего дня доза его снижалась до 300 мг (по 1 таблетке 3 раза в день вагинально). Через 14 дней прием утрожестана продолжался по 100 мг 2 раза в день до 34 недель беременности (с постепенным снижением дозы до 100 мг в последнюю неделю).
3-я группа контроля - 30 беременных с физиологическим течением беременности (без терапии).
Исследования цитокинов: IL-1P, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10 и GM-CSF и уровень прогестерона в день поступления пациентки с угрозой прерывания беременности в отделение патологии беременности и через 2 недели на фоне лечения микронизированнм прогестероном выполнялись на тест-системах ProCon IL1-beta, ProCon IL-4 производства ООО «Цитокин» С.-Петербург по инструкции производителя. Результаты имуноферментного анализа регистрировали на вертикальном фотометре Multiskan МСС 340 в при длине волны 450 нм. Для определения концентрации интерлейкинов в анализируемых образцах строился калибровочный график по «средним» оптической плотности каждого стандартного раствора. Уровень прогестерона определяли радиоиммунологическим методом с использованием реактивов фирмы «Immunotech Irma». Исследования выполнялись лаборатории в репродукции иммунологии лаборатории ГУ НЦКЭМ СО РАМН (руководитель д.м.н., профессор А. Н. Трунов).
Все группы были репрезентативны по возрасту (средний возраст 31,3 ± 2,11 лет), сроку беременности 24,3 ± 2,01 недель. Всем беременным женщинам проведены общеклинические, клинико-лабораторные методу исследования, ультразвуковое исследование и допплерография, согласно стандарту по ведению беременных в полном объеме, приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 10 февраля 2003 г. N 50 «О совершенствовании акушерско-гинекологической помощи в амбулаторнополиклинических учреждениях».
В исследование были взяты только те женщины, у которых были исключены такие причины невынашивания беременности, как внутриматочная инфекция, тромбофилия, истмикоцервикальная недостаточность, путем комплексного обследования (гемостаз, обследование на ТОRCH-инфекции, бактериологическое и ПЦР-исследование на инфекции, УЗИ и доплерометрия).
Математическая обработка полученных результатов проводилась методами описательной, параметрической и непараметрической статистики с использованием программы STATISTICA 6,0. Сравнение вариационных рядов осуществлялось с помощью непараметрического U-критерия (Вилкоксона-Манна-Уитни). Достоверность различия частоты встречаемости признака определяли, используя метод Фишера (Р).
Результаты и обсуждение.Анализ нашего исследования показал, что при физиологическом течении беременности (группа контроля) средний уровень прогестерона составил 1267 ± 384 нмоль/л. В группе пациенток с угрозой невынашивания беременности (без токолитической терапии) средний уровень прогестерона составил 876 ± 124 нмоль/л (р < 0,05), что на 30,9 % ниже уровня при нормальном течении беременности. По мнению некоторых авторов, снижение уровня прогестерона является первым признаком нарушения функционирования плаценты и состояния плода, при котором отмечается угроза пролонгирования беременности [14, 17, 18].
В группе, где проводилась без применения микронизированного прогестерона контрольный анализ прогестерона 869 ± 112 нмоль/л (р < 0,05), данные практически соответствовали данным при угрозе прерывания беременности. В группе, где проводилась токолитическая терапия угрозы прерывания беременности с применением микронизированного прогестерона, средний уровень прогестерона составил 1108 ± 232 нмоль/л (р < 0,05), что на 22,6 % выше уровня чем при угрозе прерывания беременности.
Анализ проведенных исследований цитокинов показал, что при физиологической беременности уровень ГЬ-1р в сыворотке крови женщин составил 58,3 ± 3,59 пг/мл, ГЬ-4 111,4 ± 5,34 пг/мл и соотношение ГЬ-1р/ГЬ-4 0,54 ± 0,051 пг/мл.
Угроза преждевременного прерывания беременности сопровождалась значительным повышением провоспалительного цитокина (ГЬ-1Р) до 214,3 ± 10,9 пг/мл и снижением противовоспалительного (ГЬ-4) до 56,2 ± 2,16 пг/мл, это в свою очередь способствует активации цитотоксических иммунных реакций, что может привести к «отторжению» плаценты и/или плода [3].
У беременных с угрозой прерывания беременности, на фоне терапии микронизированным прогестероном, концентрация ГЬ-1р в сыворотке почти в 2,1 раза снижалась по сравнению с первоначальным результатом, и составило 124,7 ± 4,29 пг/мл, (р < 0,05), уровень противовоспалительного цитокина - ГЬ-4 у пациенток данной группы увеличился на 30 % и составил 73,1 ± 2,99 пг/мл (р < 0,05). Соотношение ГЬ-1р/ГЬ-4 у беременных, получавших микронизированный прогестерон, было достоверно выше в 3,2 раза - по сравнению с пациентками, у которых терапия микронизированным прогестероном не проводилась.
Уровень ГЬ-6 составил 69,1 ± 11,6 пг/мл, при угрозе прерывания беременности (в день поступления беременной в отделение патологии беременных), без назначения прогестерона выявлено снижение уровня ГЬ-6 практически в 2 раза и составило 31,2 ± 1,4 пг/мл, на фоне лечения прогестероном (через 2 недели) отмечается достоверное его увеличение почти в 4 раза до 111,3 ± 1,4 пг/мл (рис. № 1) (р < 0,05). По данным литературы, ГЬ-6 секретируясь трофобластом, способствует успешной имплантации [13, 15]. По данным литературы, неоднозначную роль во время беременности играет продукт активированных макрофагов ГЬ-8, являясь цитокином, обеспечивающем ангиогенез и защиту плацентарных оболочек. Вызывая направленную миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, он повышает внутриклеточную гибель микроорганизмов, активируя освобождение ими коллагеназы и эластазы, ферментов, расщепляющих внеклеточный матрикс, вырабатываемый цервикальными фибробластами, вовлекается в патологический процесс при угрозе преждевременных родах [2, 8].
Анализ наших исследований показал в 1 -й основной группе достоверное повышение ГЬ-8 в сыворотке крови до 134 ± 19 пг/мл по сравнению с группой пациенток с физиологическим течением беременности - 72,8 ± 10,2 пг/мл, что согласуется с данными литературы об усилении продукции ГЬ-8, фибробластами, эндотелиальными и эпителиальными клетками в ответ на действие ГЬ-1в [18, 22]. В то же время сложно объяснить повышения ГЬ-8, на фоне лечения прогестероном до 205,6 ± 24 пг/мл во 2-й основной группе. ГЬ-10, противовоспалительный цитокин, обладает способностью угнетать клеточно-опосредованные иммунные реакции, оказывает протективное действие на нормальное течение беременности [19]. Сопоставление концентрации ГЬ-10 в анализируемых нами группах показало, что при физиологическом течении беременности она составила 84,6 ± 10,2 пг/мл, при угрозе прерывания беременности величина ГЬ-10 снижалась до 44,2 ± 9,3г/мл в 1-й основной группе, на фоне лечения прогестероном
повышения наблюдалось повышение его уровня и составляло 78,2 ± 1,75 пг/мл (рис. 1) (р
0,05). Уровень GM-CSF при нашем исследование составил при физиологическом течении беременности 71,4 ± 6,6 пг/ мл, при угрозе невынашивания беременности не отмечено достоверного снижения GM-CSF = 79,4 ± 6,6 пг/мл, на фоне лечения прогестероном отмечено достоверное повышение содержания GM-CSF и составило 119,8 ± 17,6 пг/мл (рис. 1) (р < 0,05).
Таким образом, анализ полученных нами данных в процессе двух этапов исследования показал: IL- 1ß - у пациенток с угрозой прерывания беременности достоверно выше, чем при физиологическом течении беременности и достоверно снижается при применении микронизированного прогестерона p < 0,05; IL-4 - у пациенток с угрозой прерывания беременности достоверно ниже, чем при физиологическом течении беременности и достоверно повышается при применении микронизированного прогестерона p < 0,05; IL-6 - у пациенток с угрозой прерывания беременности достоверно ниже, чем при физиологическом течении беременности и достоверно повышается при применении микронизированного прогестерона p < 0,05; IL-8
- у пациенток с угрозой прерывания достоверно выше, чем при физиологическом течении беременности и достоверно повышается при применении микронизированного прогестерона p < 0,05; IL-10 - у пациенток с угрозой прерывания беременности достоверно ниже, чем при физиологическом течении беременности и достоверно повышается при применении микронизированного прогестерона p < 0,05; GM-GSF - у пациенток с угрозой прерывания беременности достоверно не отличается, чем при физиологическом течении беременности (у пациенток З-й контрольной группы) и достоверно повышается при применении микронизированного прогестерона p < 0,05 (рис. 1).
Согласно данным литературы, осложнения второй половины гестации во многом обусловлены иммунными дисфункциями, развивающимися на фоне снижения прогестерона, способного индуцировать ТЫ^-^2/^З переключение [2, 15, 18].
Назначение прогестерона или его аналогов, например, утрожестана, в первой половине беременности при угрозе невынашивания позволяет сохранить беременность [З]. Учитывая полученные выше данные о нарушении цитокиновго баланса при привычном невынашивании беременности, можно полагать, что коррекция цитокиновго статуса может предотвращать развитие поздних осложнений, в частности, преждевременного прерывания беременности [18, 19, 22].
Клинические результаты исследования. В нашем исследовании была проведена сравнительная оценка эффективности лечения угрозы прерывания беременности при изолированном лечении Р-адреномиметиками и при их сочетании с микронизированным прогестероном (утрожестаном). Утрожестан - это препарат по химической формуле идентичен формуле натурального прогестерона, в микронизированной форме для перорального и вагинального применения Он обладает всеми свойствами природного прогестерона и не оказывает побочного действия на обменные процессы, артериальное давление и систему гемостаза, имеющееся в той или иной степени у синтетических аналогов. Результаты исследования оценивались по следующим параметрам: токолитический эффект от лечения угрозы преждевременных родов с применением Утрожестана и при изолированном лечении Р-адреномиметиками; доза гинипрала при дополнительном назначении натурального прогестерона; длительность госпитализации при терапии только гинипралом угрозы прерывания беременности во втором триместре и при применении микронизированного прогестерона. Токолитический эффект оценивался по частоте сокращений и базальному тонусу матки и субъективным ощущениям пациенток.
В 1-й основной группе, 65 пациенток, для купирования маточных сокращений проводилось внутривенное капельное введение 5 мг гинипрала в 400 мл физиологического раствора в течение 1-2 часов с последующим переходом на таблетированный прием препарата, в дозе 500 мкг (1 таблетка) каждые 4-6 ч в течение 5 дней. При этом 16 (24,5 %) пациенткам потребовалась повторная инфузия гинипрала в следующие 2 суток в связи с неполной релаксацией матки. У 11 (16,9 %) беременных через 2-3 недели после стационарного лечения угроза прерывания возобновилась. Беременные вновь госпитализированы в отделение патологии беременных, им вновь была проведена в течение 2-х суток инфузионная терапия Р-миметиками с положительным эффектом, затем в течение пяти дней в таблетированной форме с положительным эффектом.
Во 2-й основной группе (сравнения) 65 беременным одновременно с инфузией бета-миметиков назначалось 400 мг микронизированный прогестерон (утрожестана) вагинально один раз в день. Со следующего дня доза его снижалась до 300 мг (по 1 таблетке 3 раза в день вагинально). Через 14 дней прием утрожестана продолжался по 100 мг 2 раза в день до 34 нед беременности (с постепенным снижением дозы до 100 мг в последнюю неделю). Положительный эффект от проводимой терапии в первые сутки был достигнут в 98 % случаев, и только в двух потребовалась повторная инфузия бета-миметиков. В дальнейшем признаки выраженной угрозы прерывания беременности не отмечались. В обеих группах родились живые доношенные дети.
Данные литературы о применении прогестерона достаточно обширны. Одни авторы считают целесообразным назначение его при угрозе прерывания в основном в 1 -м триместре беременности [3, 4, 6, 9, 11, 20], другие рекомендуют использовать его и в более поздние сроки [7, 15, 16]. Одним из результатов двойного слепого
плацебоконтролируемого эксперимента, проведенного R. Егпу и соавт. [16, 17] была демонстрация того, что пероральный прием 400 мг утрожестана во всех случаях угрозы прерывания беременности на 30-36 неделе инициировал увеличение через час на 50 % концентрации прогестерона в миометрии, что привело к уменьшению патологической сократительной активности матки у 80 % беременных. Хотя лечебный эффект манифестирует не настолько сильно и быстро, как при внутривенном введении только бета-миметиков. №Ь^ и соавт. [17] показали, что положительного длительного результата можно добиться при совместном использовании утрожестана и бета-миметиков, так как их действие дополняет друг друга [4, 5, 7, 16]. Эта комбинация
позволяет снизить дозу и длительность введения бета-миметиков, уменьшая опасность сердечно-сосудистых осложнений и сокращая срок госпитализации [4, 7, 16].
Заключение.Применение микронизированного прогестерона при лечении угрозы прерывании беременности во втором триместре следует считать целесообразным, о чем свидетельствуют благоприятные исходы беременности для матери и плода. Сочетание его с внутривенным введением в-миметиков привело к быстрому достижению токолитического эффекта снизило необходимость их повторных инфузий. Назначение поддерживающей дозы утрожестана (200 мг/сут) способствовало дальнейшему благоприятному течению беременности без применения ß-миметиков. Установленная корреляционная зависимость между прогестероном и цитокинами свидетельствует о тесной взаимосвязи иммунной и эндокринной системами.
Список литературы
1. Айламазян Э. K. Роль иммунной системы фетоплацентарного комплекса в механизмах преждевременного прерывания беременности / Э. K. Айламазян, О. В. Павлов, С. А. Сельков // Акушерство и гинекология. - 2004. - № 2. - С. 9-11.
2. Амирова Ж. С. Система цитокинов у беременных с персистирующей и рецидивирующей угрозой прерывания беременности / Ж. С. Амирова // Вестн. новых мед. технологий. - 2006. - № 4. - С. 66-67.
3. Воеводин Д. А. Цитокиногормональные взаимодействия: положение о иммуноэндокринной регуляторной системе / Д. А. Воеводин, Г. Н. Розанова // Педиатрия.
- 2006. - № 1. - С. 95-102.
4. Доброхотова Ю. Э. Утрожестан в лечении невынашивания беременности / Ю.
Э. Доброхотова. - М., 2005. - С. 16.
5. Егорова Т. А. Опыт применения утрожестана при угрожающих преждевременных родах / Т. А. Егорова, М. И. Базина // Рос. вестн. акушера-гинеколога. -2004. - № 4 (4). - С. 58-60.
6. Озерова Р. И. Неразвивающаяся беременность / Р. И. Озерова, Ю. Э. Доброхотова // Актуальные вопросы невынашивания беременности : сб. клинических лекций. - М., 2007. - С. 50.
7. Пустотина О. А. Обоснование к применению утрожестана во второй половине беременности / О. А. Пустотина // Трудный пациент. - 2005. - № 3 (9). - С. 14-7.
8. Радзинский В. Е. Генетические и иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности / В. Е. Радзинский, Е. Ю. Запертова, В. В. Мисник // Акушерство и гинекология. - 2005. - № 6. - С. 24-29.
9. Репина М. А. Препараты натурального прогестерона для заместительного гормонального лечения в репродуктологии / М. А. Репина, Н. В. ^рнилов // Журн. акушерства и женских болезней. - 2000. - № XLIX (1). - С. 9-45.
10. Саидова Р. А. Kлинические аспекты применения утрожестана при лечении эндокринных форм невынашивания беременности / Р. А. Саидова, Ю. И. Семенова // Практикующий врач. - 2004. - № З. - С. З5.
11. Сидельникова В. М. Преждевременные роды / В. М. Сидельникова. -«ГЭОТАР-Мед», 2006.
12. Сидельникова В. М. Иммунные аспекты привычной потери беременности / В. М. Сидельникова, Г. Т. Сухих // Мать и дитя : материалы 5-го Рос. форума. - М., 200З. -С. 202-203.
13. Сухих Г. Т. Иммунология репродукции / Г. Т. Сухих, Л. В. Ванько. - М., 200З.
- 400 с.
14. Подтетенева А. Д. Стероид / А. Д. Подтетенева, Т. В. Братчикова, Е. Н. Орлов // Гормоны и их роль в течении берем. - М., 2000. - 222 с.
15. Талалаев В. Ю. Действие клеток цитотрофобласта на созревание и функцию Т -лимфоцитов, продуцирующих цтокины / В. Ю. Талалаев, М. А. Ломунова, И. Е. Заиченко // Иммунология. - 2006. - Т. 27, № 2. - С. 68-73.
16. Эрни Р. Пероральный прием прогестерона при угрозе преждевременных родов / Р. Эрни, Ф. Пине, К. Пруворст, М. Тамер, К. Мале, Х. Сермен, Дж. Барра Марсель // Проблемы репродукции (журнал, Франция). - М., 2004. - Т. 10, № 4. - С. 65.
17. Erni R. the effect of oral administration of progesterone for premature labor / R. Erni, А. Pigne, С. Prouvost [et al.] // Am J Obstet Gynec. - 1986. - Vol. 154. - Р. 525.
18. Caballero-Campo P. Interleukin-1B (IL-1B) is a modulator of human luteal cell steroidogenesis : localization of the IL type I system in the corpus luteum / Р. Caballero-Campo [et al.]. - 1999. - р. 135.
19. Makhseed M. Till and Th2 cytokine profiles in recurrent abortus with successful pregnancy and with subsequent abortions / М. Makhseed [et al.] // Hum Reprod. - 2001. - Vol.
16, N 10. - Р. 2219-2226.
20. Noblot G. Nyt use of micronized progesterone in the treatment of menace of preterm delivtry / G. Noblot [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 1991. - Vol. 40. - Р. 203-9.
21. Page N. M. Placental peptides as markers of gestation disease / N. M. Page [et al.] // Reproduction. - 2002. - Vol. 123, N 4. - P. 487-495.
22. Szereday L. Cytokine production by lymphocytes in pregnancy / L. Szereday, Р. Varga, J. Szekeres-Bartho // Am J Reprod Immunol. - 1997. - Vol. 38, N 6. - Р. 4I8-422.
Pharmacological correction of habitual miscarriage WITH gestagens AT threat of premature birth
A. Usova, T. Sokolova, E.V. Folyak, V. Mukhamedshina Novosibirsk State Medical University (Novosibirsk)
The article analyzes the problem of habitual miscarriage. It proposes to optimize the methods in treating the threat of abortion during the second trimester through the application of micronized progesterone in combination with P-adrenomimetics.
Keywords: correction of habitual miscarriage, threat of preterm delivery, gestagens
About authors:
Usova Anna Vladimirovna - Assistant, Department of policlinic gynecology and obstetrics, Novosibirsk State Medical University, tel.: (383) 332-24-38.
Sokolova Tatiana Mikhailovna - MD, Professor, Head. Department of policlinic gynecology and obstetrics, Novosibirsk State Medical University, tel.: (383) 332-24-38.
Mukhamedshina Vasilya Rashitovna - graduate student, Department of policlinic gynecology and obstetrics, Novosibirsk State Medical University, tel.: (383) 332-24-38.
Folyak Ekaterina Viktorovna - Assistant, Department of gynecology and obstetrics Polyclinic, Novosibirsk State Medical University, tel.: (383) 332-24-38.
List of the Literature:
1. Aylamazyan E.K. The role of the immune system of the fetoplacental complex in the mechanisms of premature termination of pregnancy / E.K. Aylamazyan, O.V. Pavlov, S.A. Selkov / / Obstetrics and Gynecology. - 2004. - № 2. - P. 9-11.
2. Amirova J.S. System of cytokines in pregnant women with persistent and recurrent abortion threat / J.S. Amirova Vestn. of new med. technologies. - 2006. - № 4. - P. 66-67.
3. Voevodin D.A. Cytokinohormonal interactions: the position of the immunoendocrine regulatory system / D.A. Voevodin, G.N. Rozanova / / Pediatrics. - 2006. - № 1. - P. 95102.
4. Dobrohotova Y.E. Utrozhestan in the treatment of pregnancy loss / Y.E. Dobrohotova. -M., 2005. - P. 16.
5. Egorova T.A. Experience of utrozhestana use at threat of premature birth / T.A. Egorova, M.I. Bazina // Russian Vestnik of Obstetrician-gynecologist. - 2004. - № 4 (4). - P. 5860.
6. Ozerova R.I. Stagnant Pregnancy / R.I. Ozerov, Y.E. Dobrohotova / / Actual questions of pregnancy loss: Compilation of clinical lectures. - M., 2007. - P. 50.
7. Pustotina O.A. Rationale for the use of utrozhestana in the second half of pregnancy / O.A. Pustotin / / Difficult patient. - 2005. - № 3 (9). - P. 14-7.
8. Radzinsky V.E. Genetic and immunological aspects of habitual miscarriage / V.E. Radzinsky, E.Y. Zapertova, V.V. Misnik / / Obstetrics and Gynecology. - 2005. - № 6. -P. 24-29.
9. Repina M.A. Preparations of natural progesterone for hormone replacement therapy in the Reproductology / M.A. Repin, N.V. Kornilov // Magazine of Obstetrics and gynecological disorders. - 2000. - № XLIX (1). - P. 9-45.
10. Saidova R.A. Clinical aspects of utrozhestana in the treatment of endocrine forms of pregnancy loss / R.A. Saidov, Y.I. Semenova / Practitioner. - 2004. - № 3. - P. 35.
11. Sidelnikova V.M. Preterm birth / V.M. Sidelnikova. - "GEOTAR-Med, 2006.
12. Sidelnikova V.M. Immune aspects of habitual pregnancy loss / V.M. Sidelnikova, G.T. Sukhih / Mother and child: proceedings of the 5th Russian Forum. - M., 2003. - P. 202203.
13. Sukhih G.T. Immunology reproduction / G.T. Sukhih, L.V. Vanko. - M., 2003. - 400 p.
14. Podteteneva A.D., Steroid / A.D. Podteteneva, T.V. Bratchikova, E.N. Orlov / / Hormones and their role during the pregnancy. - M., 2000. - 222 p.
15. Talalayev V.Y. The influence of cytotrophoblast cells on maturation and function of T-lymphocytes, producing tstokins / V.Y. Talalayev, M.A. Lomunova, I.E. Zaichenko / / Immunology. - 2006. - T. 27, № 2. - P. 68-73.
16. Ernie R. Peroral intake of progesterone at threat of miscarriage / R. Erni, F. Pina, C. Pruvorst, M. Thamer, K. Male, H. Serme, J. Barra Marseille / / Reproduction Problems (journal, France). - M., 2004. - T. 10, № 4. - P. 65.
17. Erni R. The effect of oral administration of progesterone for premature labor / R. Erni, A. Pigne, S. Prouvost [et al.] / / Am J Obstet Gynec. - 1986. - Vol. 154. - P. 525.
18. Caballero-Campo P. Interleukin-1^ (IL-1^) is a modulator of human luteal cell steroidogenesis: localization of the IL type I system in the corpus luteum / R. Caballero-Campo [et al.]. - 1999. - P. 135.
19. Makhseed M. Till and Th2 cytokine profiles in recurrent abortus with successful pregnancy and with subsequent abortions / M. Makhseed [et al.] / / Hum Reprod. - 2001.
- Vol. 16, N 10. - P. 2219-2226.
20. Noblot G. Nyt use of micronized progesterone in the treatment of menace of preterm delivtry / G. Noblot [et al.] / / Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 1991. - Vol. 40. - R. 203-9.
21. Page N. M. Placental peptides as markers of gestation disease / N. M. Page [et al.] / / Reproduction. - 2002. - Vol. 123, N 4. - P. 487-495.
22. Szereday L. Cytokine production by lymphocytes in pregnancy / L. Szereday, R. Varga, J. Szekeres-Bartho / / Am J Reprod Immunol. - 1997. - Vol. 38, N 6. - R. 4I8-422.
