CC BY
90
УДК 612.821.6+615.78
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ УГАШЕНИЯ ПАМЯТИ О СТРАХЕ ПРИ ДЕПРЕССИВНОПОДОБНОМ СОСТОЯНИИ У МЫШЕЙ
Нина Ивановна ДУБРОВИНА, Дарья Владимировна ЗИНОВЬЕВА
НИИ физиологии СО РАМН 630117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 4
Выявлены достаточно сложные взаимоотношения мишени действия препарата и эффективности его влияния. Впервые у мышей с реакцией «поведенческого отчаяния» (модель депрессии) показаны положительные влияния по ускорению угашения памяти о страхе при введении агонистов и антагонистов дофаминовых Б1- и ГАМКБ-ре-цепторов. Активация КМБЛ-рецепторов Б-циклосерином также купировала симптом длительного сохранения условной реакции пассивного избегания у «депрессивных» мышей. Воздействия на ГАМКа- и Б2-рецепторы оказались неэффективными. Представленные данные могут рассматриваться как доклинический этап при разработке способов ускорения угашения памяти о страхе в психиатрии.
Ключевые слова: память, условная реакция пассивного избегания, угашение, депрессия, мыши, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), дофамин, К-метил-Б-аспартат (КМБЛ).
Основным симптомом болезней, обусловленных стрессом, в том числе и депрессии, является неспособность пациентов тормозить проявления памяти о неприятных событиях [1]. В экспериментальных исследованиях важный подход, наряду с использованием адекватных моделей депрессивноподобного состояния, заключается в применении процедуры угашения памяти о страхе. Угашение представляет собой результат измененной иерархии выученных ответов, когда вновь приобретаемое поведение замещает ранее сформированный условный рефлекс [2]. В опытах на животных поведенческой парадигмой для анализа механизмов процесса служит угашение выработанной условной реакции страха, в том числе и рефлекса пассивного избегания, являющегося результатом снижения воспроизведения следа памяти при многократном тестировании без наказания. Следует отметить, что поведенческие реакции при депрессии или предопределяющие ее развитие анализировались интенсивно у животных [3, 4], а когнитивный симптом оставался вне интереса исследователей.
Не секрет, что классические антидепрессанты при всех положительных эффектах мало корректируют нарушения в когнитивной сфере при депрессии. В последние годы в качестве потенциальных источников препаратов для ускорения угашения памяти о страхе начали активно анализировать глутаматергическую как основную возбуждающую медиаторную систему, ГАМК как мощную тормозную и дофаминергическую как модулирующую [5—8]. Но исследований на биологических моделях депрессии чрезвычайно мало [9, 10]. Поэтому цель настоящей работы заключалась в нейрофармако-логическом анализе влияний активации и блокады К-метил-Б-аспартатных, ГАМК- и дофаминовых
рецепторов на процесс угашения следа памяти у мышей с депрессивноподобным состоянием.
Материал и методы
Опыты проводили на самцах мышей линии С57БЬ/61 в возрасте 3—3,5 мес. с массой тела 2225 г. Животных содержали в стандартных условиях вивария по 5 особей в клетке при свободном доступе к пище и воде. В опытах соблюдали принципы гуманности в соответствии с «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» (Приложение к приказу МЗ СССР от 12.08.1977 № 755), одобренные комитетом по биомедицинской этике НИИ физиологии СО РАМН.
При анализе памяти применялся тест условной реакции пассивного избегания (УРПИ), основанный на выработке страха перед опасностью наказания. УРПИ вырабатывали однократно по общепринятой методике в светло-темной камере с отверстием. Мышь высаживали в светлый отсек хвостом к отверстию. В день обучения при переходе в темный отсек мышь получала электрокожное раздражение током 0,5 мА длительностью 2 сек. При тестировании воспроизведения сформированного следа памяти мышь высаживали в светлый отсек. Критерием обучения служил латентный период (ЛП) перехода в темное отделение с максимальным временем наблюдения за животным 180 сек. Уга-шение выработанной УРПИ заключалось в многократных тестированиях без наказания в течение 1-21 суток после обучения. ЛП перехода при тестировании через сутки отражал уровень обучения. Результат угашения оценивался по снижению значений ЛП перехода относительно первых суток в процессе многократного тестирования.
Депрессивноподобное состояние формировали с использованием модели «поведенческого от-
Дубровина Н.И. — зав. лаборатории механизмов регуляции памяти, e-mail: [email protected] Зиновьева Д.В. — аспирант, e-mail: [email protected]
чаяния» как результат принудительного плавания в водном бассейне в течение 3 дней по 5 мин при температуре воды 21—22 °С [9, 10].
Использовали следующие селективные препараты фирмы «Sigma» (США): D-циклосерин — частичный агонист глицинового участка NMDA-рецепторов в дозе 20 мг/кг; дизоцилпин (MK-801) — блока-тор ионных каналов NMDA-рецепторов в дозе
0,15 мг/кг; мусцимол — агонист ГАMKА-рецепторов в дозе 1 мг/кг; баклофен — агонист ^M^-ре-цепторов в дозе 10 мг/кг; бикукуллин — антагонист ГАMKА-рецепторов в дозе 1 мг/кг; факлофен — антагонист ГАMKБ-рецепторов в дозе 5 мг/кг; SKF38393 — агонист дофаминовых рецепторов D1 в дозе 5 мг/кг; SCH23390 — антагонист D1-рецепторов в дозе 1 мг/кг; квинпирол — агонист D2-рецепторов
Рис. 1. Влияние активации и блокады Ы-метил-Б-
аспартатных рецепторов на обучение и угашение условной реакции пассивного избегания у мышей в норме и при депрессивноподобном состоянии.
1 — контроль, норма;
5 — контроль, депрессивноподобное состояние;
2 и 6 — введение агониста ЫМБА-рецепторов Б-циклосерина в дозе 20 мг/кг за 30 мин
до выработки рефлекса интактным и «депрессивным» мышам соответственно;
3 и 4 — аналогичное введение антагониста ЫМБА-рецепторов дизоцилпина в дозе 0,15 мг/кг. Здесь и на рис. 2 и 3 по оси абсцисс —
время тестирования, сут. (0 — день выработки рефлекса); по оси ординат — латентный период перехода, сек.; * — достоверное (р < 0,05) отличие от показателя первых суток тестирования
в дозе 1 мг/кг; 8-(-)сульпирид — антагонист Б2-ре-цепторов в дозе 10 мг/кг. Все препараты вводили внутрибрюшинно в объеме 0,2 мл на мышь за 3060 мин до выработки рефлекса.
Результаты обработаны статистически с помощью двухфакторного МЛМОУЛ для повторных наблюдений с последующим апостериорным анализом по Ньюману — Кейслу и плановыми множественными сравнениями.
Результаты и обсуждение
Влияние активации и блокады NMDA-рецепторов на обучение и угашение УРПИ
При оценке проявлений депрессивноподобного состояния в тестах обучения и угашения УРПИ показаны неизменность выработки условного навыка и нарушение процесса угашения у контрольных (без фармакологического воздействия) мышей (рис. 1). Такой феномен отмечался нами и ранее [9, 10]. Активация ММБЛ-рецепторов Б-циклосерином в дозе 20 мг/кг привела к ускорению угашения УРПИ как в норме, так и у мышей с реакцией «поведенческого отчаяния» (группы 2 и 6). Но у особей, не подвергавшихся процедуре принудительного плавания, Б-циклосерин лишь уменьшал временной промежуток от 1-го тестирования (показатель выработки УРПИ) до начала снижения уровня воспроизведения следа памяти (р < 0,05), свидетельствующего об угашении, по сравнению с контролем (рис. 1). У «депрессивных» же мышей с дефектом угашения Б-циклосерин способствовал развитию этого процесса, что отразилось в более низких значениях ЛП перехода при тестировании на 7-21 сутки (р < 0,05).
Блокада ММБЛ-рецепторов дизоцилпином в дозе 0,15 мг/кг вызывала ухудшение обучения мышей в обеих ситуациях (группы 3 и 4). При этом мыши длительно сохраняли сформированный уровень воспроизведения УРПИ, то есть был нарушен процесс угашения. В норме этот эффект дизоцил-пина проявился в значимо меньших значениях ЛП перехода в 1-3-и сутки и больших ЛП на 9-21 сутки тестирования относительно контроля (рис. 1). У дизоцилпин-инъецированных мышей с реакцией «поведенческого отчаяния» в течение всего периода тестирования ЛП перехода были меньше, чем в контроле.
Вовлеченность ММБЛ-рецепторов в обучение и угашение аверсивных условных реакций в норме продемонстрирована достаточно убедительно [5, 11, 12]. Так что наши результаты об ускорении угашения Б-циклосерином, а также о снижении обучения и задержке угашения дизоцилпином у мышей, не подвергавшихся процедуре принудительного плавания, согласуются с данными литературы. В литературе доминирует точка зрения, что фаси-литация угашения аверсивных условных реакций, преимущественно условных реакций страха, при действии Б-циклосерина обусловлена ускорением приобретения нового обучения, когда условный стимул (свет, тон или контекст) перестает вызывать
дни
0 1 2 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21
реакцию замирания [2, 8, 12]. Важно отметить, что исследователи анализировали течение угашения у грызунов с неизмененным функциональным состоянием. Поскольку исследований вклада КМБЛ-рецепторов при использовании экспериментальных моделей депрессии мало, то нам представляется важным результат о способности Б-циклосерина ускорять угашение УРПИ у мышей с депрессивноподобным состоянием. В используемом нами тесте пассивного избегания Б-циклосерин облегчает формирование нового рефлекса, заключающегося в игнорировании темного отсека установки как опасного. Это может быть обусловлено тем, что «депрессивные» мыши под влиянием препарата становятся менее боязливыми и у них быстрее исчезает страх перед темным отсеком. Тем более что анксиолити-ческое влияние Б-циклосерина показано в разных тестах на тревожность [13].
Влияние активации и блокады ГАМК-рецепторов на обучение и угашение УРПИ
Следует признать, что экспериментальных исследований вклада ГАМК-рецепторов в угаше-ние памяти о страхе при депрессии нет, хотя их значимость в развитии этой патологии доказана [7, 14, 15].
В наших опытах активация ГАМКА-рецепторов мусцимолом в дозе 1 мг/кг, не изменяя обучения мышей в норме (группа 2), существенно нарушала процесс угашения (рис. 2). Это нашло отражение в повышенных значениях ЛП перехода у мусцимол-инъецированных мышей на 5-13 сутки тестирования относительно контроля. У мышей с депрессивноподобным состоянием мусцимол не оказывал влияния ни на выработку рефлекса, ни на задержку процесса угашения (группа 6). Активация ГАМКБ-рецепторов баклофеном в дозе 10 мг/кг незначительно снижала эффективность обучения независимо от индивидуального поведенческого статуса (группы 3 и 7). В то же время баклофен не изменил динамику процесса угашения выработанного навыка мышей без предварительного плавания, но ускорил процесс угашения у мышей с реакцией «поведенческого отчаяния» (рис. 2). Об этом свидетельствовало достоверное снижение величин ЛП перехода, начиная с 7 суток тестирования, относительно контрольных мышей со стабильно высоким уровнем воспроизведения УРПИ (р < 0,05).
Блокада ГАМКА-рецепторов букукуллином в дозе 1 мг/кг оказалась неэффективной в модификации обучения и угашения УРПИ в обеих ситуациях. Антагонист ГАМКБ-рецепторов факлофен в дозе 5 мг/кг в норме (группа 4) замедлял процесс угашения, увеличивая период начала снижения ЛП перехода — 9 сутки относительно 5-х у контрольных мышей (рис. 2). У «депрессивных» мышей фа-клофен (группа 8) ускорял угашение УРПИ, что видно по низким значениям ЛП при тестировании на 7-13 сутки (р < 0,05).
Дифференцированность влияний ГАМК-рецеп-торных препаратов на обучение и угашение УРПИ
в зависимости от поведенческого статуса не является неожиданной. Она отражает устоявшееся в последнее время мнение о значимости психоэмоционального состояния организма как детерминанты в эффектах нейрофармакологических воздействий [5, 9, 10, 14]. Выявленная нами рецепторная специфичность влияний на угашение может быть обусловлена различным вкладом ГАМКа- и ГАМКБ-рецепторов в тревожность и депрессию. Известно, что животные с признаками депрессивного поведения характеризуются повышенным уровнем тревожности [3, 4]. В последние годы развивается представление, что агонисты ГАМКБ-рецепторов могут составить основу развития новой стратегии при поиске анксиолитиков, а антагонисты - новых антидепрессантов [7, 15]. Не исключено, что причина позитивного влияния агониста и антагониста ГАМКБ-рецепторов на угашение УРПИ мышей с реакцией «поведенческого отчаяния» кроется в анксиолитическом эффекте у баклофена и антиде-прессивном - у факлофена.
160 -140 -120 -100 -80 -60 -40 -20 -0 -
6
'*♦5
А...
•8
''*7
Рис. 2. Влияние активации и блокады ГАМКл-
и ГАМКБ-рецепторов на обучение и угашение условной реакции пассивного избегания у мышей в норме и при депрессивноподобном состоянии.
1 — контроль, норма; 5 — контроль, депрессивноподобное состояние;
2 и 6 — введение агониста ГАМКА-рецепторов мусцимола в дозе 1 мг/кг за 30 мин до выработки рефлекса интактным и «депрессивным» мышам соответственно; 3 и 6 — аналогичное введение агониста ГЛМКБ-рецепторов баклофена
в дозе 10 мг/кг; 4 и 8 — антагониста ГЛМКБ-рецепторов факлофена в дозе 5 мг/кг
180 пК'
Итак, в зависимости от исходного поведения отчетливо проявилась рецепторная специфичность влияний ГАМК-препаратов на угашение. Активация ГАМКА-рецепторов мусцимолом нарушала угашение в норме, но не изменяла задержки развития этого процесса у «депрессивных» особей. Активация ГАМКБ-рецепторов баклофеном способствовала снижению сохранения памяти о страхе перед темным отсеком установки у мышей с депрессивноподобным состоянием. Блокада ГАМКа-рецепторов бикукуллином не влияла на модификацию угашения, а блокада ГАМКБ-рецепторов факлофеном вызывала двойственный эффект - задерживала угашение в норме и ускоряла его у «депрессивных» мышей.
Влияние активации и блокады дофаминовых рецепторов на обучение и угашение УРПИ
Развитие симптомов депрессивноподобного состояния при использовании различных экспери-
дни
0 1 2 3 5 7 9 11 13
Рис. 3. Влияние активации и блокады дофаминовых Dl-и D2-рецеnторов на обучение и угашение условной реакции пассивного избегания у мышей в норме и при депрессивноподобном состоянии. l — контроль, интактные мыши; 5 — контроль, депрессивноподобное состояние; 2 и б — введение агониста D2-рецеnторов квинпирола (l мг/кг) интактным и «депрессивным» мышам соответственно; 3 и 7 — аналогичное введение агониста Dl-рецепторов SKF38393 (5 мг/кг);
4 и 8 — антагониста Dl-рецепторов SCH23390 (l мг/кг)
ментальных моделей сопровождалось изменением уровней дофамина и его метаболитов в мезолимби-кокорковой системе и нарушением баланса Б1/Б2-рецепторов [3, 16, 17]. Показана также антидепрес-сивная эффективность при активации дофаминовых рецепторов. Но в то же время исследований изменений угашения аверсивных условных реакций при воздействиях на дофаминовые рецепторы не так много [6, 18, 19]. И не рассматривался вопрос о возможности ускорения угашения памяти о страхе при активации и блокаде Б1- и Б2-рецепторов в моделях депрессивноподобного состояния.
Результаты наших исследований показали, что в норме активация Б2-рецепторов квинпиролом в дозе 1 мг/кг не изменила выработку УРПИ, но нарушила угашение выработанного навыка (рис. 3). У квинпирол-инъецированных мышей воспроизведение следа памяти сохранялось в течение всего периода угашения (группа 2), у контрольных мышей (группа 1) ЛП перехода снижался по мере тестирования. У мышей с депрессивноподобным состоянием, у которых в норме нарушен процесс угашения (группа 5), квинпирол был неэффективен (группа 6). При блокаде Б2-рецепторов сульпири-дом в дозе 10 мг/кг регистрировался дефицит выработки УРПИ у всех мышей.
Активация и блокада Б1-рецепторов введением 8СТ38393 (5 мг/кг) и 8СН23390 (1 мг/кг) в норме (группы 3 и 4) не вызвали достоверных изменений выработки и угашения УРПИ (рис. 3). У «депрессивных» мышей агонист Б1-рецепторов 8^38393, не изменяя обучения, существенно ускорил процесс угашения (группа 7). Достоверное снижение ЛП перехода регистрировалось с 3-го дня тестирования, хотя полного угашения выработанного навыка у 8^38393-иньецированных «депрессивных» мышей не произошло. Сходная картина изменений ЛП перехода наблюдалась и при введении антагониста Б1-рецепторов 8СН23390 (группа 8).
Хотелось бы обратить внимание на полученные в нашем исследовании данные об ускорении угашения УРПИ у «депрессивных» мышей, а также на приоритет вклада Б1-рецепторов. Факт однонаправленного влияния агониста и антагониста Б1-рецепторов выглядит парадоксальным исходя из имеющихся противоречивых данных литературы [6, 18, 19]. Скорее всего, для обеспечения адаптивных перестроек при изменении стрессовых условий окружающей обстановки требуются оптимальные уровни функционирования Б1-рецепторов в мезолимбических и мезо-кортикальных структурах мозга.
Итак, при анализе угашения УРПИ показан различный характер взаимосвязи между эффективностью воздействия на определенный тип дофаминовых рецепторов и исходным поведенческим статусом мышей. В норме лишь при активации Б2-, но не Б1-рецепторов развивался дефицит уга-шения, а при депрессивноподобном состоянии активация и блокада Б1-, но не Б2-рецепторов восстанавливали процесс угашения.
Заключение
Таким образом, впервые в экспериментальном исследовании на мышах доказана возможность фармакологической коррекции нарушения угашения УРПИ при депрессивноподобном состоянии с учетом специфики рецепторного действия препаратов. Активация и блокада дофаминовых D1- и ГАМКБ-рецепторов, а также активация NMDA-рецепторов купировали когнитивный симптом депрессии, заключающийся в длительном сохранении памяти о страхе. Установлено, что ГАМКб-, но не ГАМКА-рецепторы, а также дофаминовые D1-, но не D2-рецепторы в большей степени ответственны за модуляцию угашения. Полученные факты об одинаковой направленности влияний агонистов и антагонистов D1- и ГАМКБ-рецепторов являются, скорее всего, следствием вовлечения компенсаторных механизмов при взаимодействии многих медиаторных систем мозга. Поэтому представляется ясной перспективность дальнейших исследований не только вклада разных типов и подтипов рецепторов, но и их взаимодействия для поиска путей снижения сохранения памяти о негативных событиях при психоэмоциональных нарушениях.
Список литературы
1. Clark L., Chamberlain S.R., Sahakian B.J. Neurocognitive mechanisms in depression: implications for treatment // Annu. Rev. Neurosci. 2009. 32. 57—74.
2. Bouton M.E., Vurbic D., Woods A.M. D-cycloseri-ne facilitates context-specific fear extinction learning // Neurobiol. Learn. Mem. 2008. 90. (3). 504—510.
3. Августинович Д.Ф., Коваленко И.Л., Кудрявцева Н.Н. Модель тревожной депрессии: персистентность патологии поведения // Рос. физиол. журн. 2004. 90. (10). 1235-1245.
Avgustinovich D.F., Kovalenko I.L., Kudryavtseva N.N. The animal model of anxious depression: persistence of behavior pathology // Ros. fiziol. zhurn. 2004. 90. (10). 1235-1245.
4. Jacobson L.H., Cryan J.F. Feeling strained? Influence of genetic background on depression-related behavior in mice: a review // Behav. Genet. 2007. 37. (1). 171-213.
5. Davis M., Myers K.M., Chhatwal J., Ressler K.J. Pharmacological treatments that facilitate extinction of fear: relevance to psychotherapy // NeuroRx. 2006. 3.
(1). 82-96.
6. El-Ghundi M., O’Dowd B.F., George S.R. Insights into the role of dopamine receptor systems in learning and memory // Rev. Neurosci. 2007. 18. (1). 37-66.
7. Schechter L.E., Ring R.H., Beyer C.E. et al. Innovative approaches for the development of antidepressant drugs: current and future strategies // NeuroRx. 2005. 2. (4). 590-611.
8. Vervliet B. Learning and memory in conditioned fear extinction: Effects of D-cycloserine // Acta Psychol. 2008. 127. (3). 601-613.
9. Дубровина Н.И., Зиновьев Д.Р. Влияние дизо-цилпина и бикукуллина на угашение условной реакции пассивного избегания у мышей с депрессивноподобным состоянием // Бюл. СО РАМН. 2007. (3). 25-29.
Dubrovina N.I., Zinovyev D.R. Effect of dizo-cilpine and bicuculline on extinction of the passive avoidance reflex at mice with depressive state // Byul. SO RAMN. 2007. (3). 25-26.
10. Дубровина Н.И., Зиновьева Д.В. Влияния активации и блокады дофаминовых рецепторов на угашение реакции пассивного избегания у мышей с депрессивноподобным состоянием // Журн. высш. нервн. деят. 2008. 58. (5). 626-631.
Dubrovina N.I., Zinovyeva D. V. Effects of activation and blockade of dopamine receptors on extinction of passive avoidance response in mice with depressive-like state // Zhurn. vyssh. nervn. deyat. 2008. 58. (5). 626-631.
11. Chan W.Y., McNally G.P. Conditioned stimulus familiarity determines effects of MK-801 on fear extinction // Behav. Neurosci. 2009. 123. (2). 303-314.
12. Norberg M.M., Krystal J.H., Tolin D.F. A metaanalysis of D-cycloserine and the facilitation of fear extinction and exposure therapy // Biol. Psychiatry. 2008. 63. (12). 1118-1126.
13. Ho Y.J., Hsu L.S., Wang C.F. et al. Behavioral effects of D-cycloserine in rats: The role of anxiety level // Brain Res. 2005. 1043. (1-2). 179-185.
14. Zhang S., Cranney J. The role of GABA and anxiety in the reconsolidation of conditioned fear // Behav. Neurosci. 2008. 122. (6). 1295-1305.
15. Pilc A., Nowak G. GABAergic hypotheses of anxiety and depression: focus on GABA-B receptors // Drug Today. 2005. 41. (11). 755-766.
16. Саркисова К.Ю., Куликов М.А., Мидзянов-ская И. С., Фоломкина А.А. Дофамин-зависимый характер депрессивноподобного поведения у крыс линии WAG/Rij с генетической absence-эпилепсией // Журн. высш. нервн. деят. 2007. 57.
(1). 91-102.
Sarkisova K.Yu., Kulikov M.A., Mydzyanovs-kaya I.S., Folomkina A.A. Dopamine-dependent character of depressive-like behavior in WAG/Rij rats with genetic absence epilepsy // Zhurn. vyssh. nervn. deyat. 2007. 57. (1). 691-102.
17. Perona M.T., Waters S., Hall F.S. et al. Animal models of depression in dopamine, serotonin, and norepinephrine transporter knockout mice: prominent effects of dopamine transporter deletions // Behav. Pharmacol. 2008. 19. (5-6). 566-574.
18. Rick J.H., Horvitz, J.C., Balsam P.D. Dopamine receptor blockade and extinction differentially affect behavioral variability // Behav. Neurosci. 2006. 120.
(2). 488-492.
19. Wood S.C., Anagnostaras S.G. Memory and psychostimulants: modulation of Pavlovian fear conditioning by amphetamine in C57BL/6 mice // Psychopharmacology (Berl). 2009. 202. (1-3). 197-206.
PHARMACOLOGICAL CORRECTION OF IMPAIRMENT OF FEAR MEMORY EXTINCTION AT MICE WITH DEPRESSIVE STATE
Nina Ivanovna DUBROVINA, Darja Vladimirovna ZINOVYEVA
Institute of Physiology SB RAMS 630117, Novosibirsk, Timakov st., 4
The rather complicated relations of the drugs target and efficiency of its influence are revealed. The positive influences in acceleration of fear memory extinction on exposure of agonists and antagonists of dopamine D1 and GABAB receptors are shown at mice with «behavioral despair» (model of depression). The activation of NMDA receptors by D-cycloserine also reduces a symptom of long retention of passive avoidance retrieval at «depressive» mice. The influences on GABAA and D2 receptors have appeared ineffective. The represented data can be considered as preclinical stage of development of methods for acceleration of fear memory extinction in psychiatry.
Key words: memory, passive avoidance, extinction, depression, mice, GABA, dopamine, NMDA.
Dubrovina N.I. — head of laboratory for mechanisms of memory regulation, e-mail: [email protected] Zinovyeva D.V. — post-graduate student, e-mail: [email protected]
