CC BY
31
Биомедицина • № 3, 2010, С. 113-115
Фармакокинетическое типирование активности CYP2C9 у больных сахарным диабетом типа 2 - один из путей снижения риска нежелательных лекарственных реакций
В.И.Петров, Н.В.Рогова, Я.М.Ледяев,
Волгоградский государственный медицинский
Одной из проблем современного здравоохранения является развитие нежелательных лекарственных реакций (НЛР). В США около ста тысяч человек ежегодно погибают от развития НЛР [1]. У больных, страдающих сахарным диабетом на фоне проводимой фармакотерапии, нежелательные лекарственные реакции развиваются примерно в 30% случаев. Емкость ферментов биотрансформации лекарственных средств (ЛС) в печени является одним из важных лимитирующих факторов, воздействующих на кинетику назначаемых препаратов. Длительное течение сахарного диабета типа 2 (СД2) сопровождается развитием жирового гепатоза, который, возможно, влияет на активность ферментов цитхрома Р450 [2]. Кроме того, длительный прием препаратов, являющихся субстратами, индукторами или ингибиторами ферментов цитохрома P450 также может вносить вклад в изменение кинетики ЛС и повышать риск развития НЛР. Пероральные сахароснижа-щие средства, производные сульфонил-мочевины (ПСМ), находящиеся на первом месте по назначаемости в качестве терапии сахарного диабета типа 2 (СД2)
А.А.Озеров, Д.М.Сердюкова
университет, Волгоград
у жителей г.Волгограда, метаболизиру-ются изоферментом CYP2C9 [3,4]. Изучение влияния приема препаратов ПСМ на активность CYP2C9 позволит снизить риск развития НЛР и повысить эффективность терапии СД2.
Целью нашей работы было изучение влияния длительного приема ПСМ на емкость изофермента CYP2C9 у пациентов страдающих СД2 с сопутствующей гипертонической болезнью (ГБ).
Материалы и методы
Исследование проводилось в дизайне открытого простого одномоментного рандомизированного исследования в параллельных группах. В исследование включались коренные жители г. Волгограда, страдающие СД2 среднетяжелого течения с компенсацией или субкомпенсацией углеводного обмена с сопутствующей ГБ III стадии, степенью АГ1, риск 4 без нарушения функции печени, желудочно-кишечного тракта и почек. После подписания информированного согласия и включения в исследование пациенты стратифицировались по предшествующей гипогликемической терапии
на две группы. Группа 1 включала пациентов страдающих СД2 и ГБ (средний возраст 55,7±8,4 лет), находящихся на терапии пероральными сахароснижающими средствами из группы меглитини-дов (репаглинид, 12 мг/сут, не метаболи-зируется цитохромом CYP2C9). Группа 2 включала пациентов, страдающих СД2 и ГБ (средний возраст 59,2±10,2 лет) находящихся на терапии пероральными сахароснижающими средствами производными сульфонилмочевины (ПСМ) (гли-бенкламид, 7 мг/сут, метаболизирует-ся цитохромом CYP2C9). Всем больным после включения в исследование определялись следующие лабораторные показатели: гликемия натощак, уровень гли-козилированного гемоглобина, печеночные пробы, креатинин крови, скорость клубочковой фильтрации, калий плазмы крови, уровень микроальбуминурии, фе-нотипирование активности CYP2C9. Фе-нотипирование изофермента CYP2C9 у пациентов обеих групп проводилось по методу, предложенному Babaoglu M. (2004) [5]. Статистический анализ проводился при помощи пакета программ «Statistica 6.0».
Результаты и их обсуждение
В исследование были включены 189 пациентов, коренных жителей г.Волгограда (78 мужчин, 111 женщин). Группы пациентов были сопоставимы по основным показателям. При сравнении средних концентраций лозартана в моче пациентов была выявлена достоверно большая концентрация лозартана (на 51%) у пациентов группы 2 по сравнению с группой 1 (506,7±132,9 нг/мл и 765,3±112,8 нг/мл, р<0,05). При сравнении средних концентраций метаболита лозартана EXP3174 в моче была
выявлена достоверно меньшая концентрация EXP3174 (на 50,8%) у пациентов группы 2 по сравнению с группой 1 (541,4±113,4 нг/мл и 266,1±146,2 нг/ мл, р<0,05). Таким образом, длительное применение глибенкламида сопровождается значимым снижением емкости CYP2C9, что может резко повышать риск развития НЛР.
Далее мы оценили распределение фенотипов CYP2C9 в этих группах. При анализе встречаемости «быстрого» фенотипа CYP2C9*1/*1-CYP2C9*1/*2-CYP2C9*2/*2 выявлено, что среди больных СД2 и ГБ, принимающих глибенкла-мид (группа 2) таких пациентов на 35,1% меньше чем в среди пациентов СД2 и ГБ, принимающих репаглинид (группа 1) (42% и 64,8% соответственно, р<0,05). Встречаемость «медленного» мутантного фенотипа CYP2C9*1/*3 среди пациентов группы 2 была в 1,4 раза чаще, чем среди пациентов группы 1 (33,3% и 23,2% соответственно, р<0,05). Также, «медленный» мутантный фенотип CYP2C9*2/*3 встречался в 2,2 раза чаще среди пациентов группы 2, чем среди пациентов группы 1 (18,5% и 8,3% соответственно, р<0,05). «Медленный» мутантный фенотип CYP2C9*3/*3 встречался в 1,6 раза чаще среди пациентов группы
2, чем среди пациентов группы 1 (6,2% и 3,7% соответственно). Зарегистрированные различия в распределении фенотипов связаны с тем, что на фоне выраженного снижения емкости CYP2C9, вызванного длительным приемом глибен-кламида, пациенты с «быстрым» генотипом по результатам фенотипирования попадают в группы пациентов с «медленными» фенотипами. То есть наблюдается несоответствие регистрируемых фенотипов реальным генотипам больных. Поэтому, у пациентов страдающих СД2
Фармакокинетическое типирование активности CYP2C9 у больных сахарным диабетом типа 2 - один из путей снижения риска нежелательных лекарственных реакций
и длительно принимающих ПСМ целесообразно определять генотип CYP2C9 с помощью генотипирования, а не фено-типирования.
Выводы
В результате проведенных исследований установлено, что длительный прием ПСМ сопровождается снижением емкости ферментной системы биотрансформации ЛС средств в печени CYP2C9, что возможно является основной причиной высокой встречаемости НЛР. С целью индивидуализации фармакотерапии СД2 и уменьшения числа развития НЛР следует рекомендовать определение активности ферментов биотрансформации ЛС.
Список литературы
1. Кукес В.Г., Грачев С.В., Сычев Д.А., Раменская Г.В. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины: руководство для врачей. - М.: ГЭОТАР-Медиа. 2008.
2. Рогова Н.В. Оптимизация и коррекция терапии нарушений углеводного обмена с помощью воздействия на эндор-финергические и серотонинергические структуры мозга / Автореф. дисс. .. .уч. степ. докт. мед. наук. Волгоград. 2009.
3. Бутранова О.И. Оптимизация фармакоэкономических показателей лечения сахарного диабета типа 2 с помощью ТЭС-терапии // Автореф. дисс. ... уч. степ. канд. мед. наук. Волгоград. 2009.
4. Молекулярные механизмы нежелательных эффектов лекарственных средств под ред. акад. РАН и РАМН, проф. Пальцева М.А., акад. РАМН, проф. Кукеса В.Г, член-корр. РАМН, проф. Хабриева Р.У., академика РАМН, проф. Фисенко В.П., проф. Герасимова В.Б. Монография. М.: Издательский дом «Русский врач». 2005.
5. Babaoglu MO, Yasar U, Sandberg M, Eliasson E, Dahl ML, Kayaalp SO, Bozkurt A. CYP2C9 genetic variants and losartan oxidation in a Turkish population // Eur J Clin Pharmacol. - 2004. - Vol. 60(5). - P.337-342.
