CC BY
29
о.п. боброва, в.в. Гребенникова, м.м. петрова, д.с. каскаева 615 03: 616.12-008.331.1-053.9
Красноярский медицинский университет имени проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого
Фармакокинетические
и фармакодинамические аспекты применения ингибиторов АПФ у лиц старше 75 лет c мягкой и умеренной артериальной гипертонией
I Боброва ольга Петровна
ассистент кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии, фармтехнологии и последипломного образования 660062, г. Красноярск, ул. Вильского, д. 11, тел. (3912) 47-78-29, e-mail: [email protected]
У пациентов старше 75 лет с артериальной гипертонией изучены фармакокинетические и фармакодинамические параметры ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла. Установлены изменения этих показателей, что диктует необходимость в этой группе больных проведения фармакодинамического мониторинга и индивидуализации при проведении лечения эналаприлом.
Ключевые слова; артериальная гипертония, старческий возраст, фармакокинетика, эналаприл, эналаприлат.
o.P. bobrova, v.v. Grebennikova, mm petrova, d.s. kaskaeva
Krasnoyarsk Medical University named after prof. V.F. Voyno-Yasenetsky
Pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of use of ACE inhibitors in persons over 75 years in mild and moderate arterial hypertension
In patients older than 75 years with hypertension were studied pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters of inhibitor angiotensin converting enzyme enalapril. Changes of these indicators were determined what dictates the need for this group of patients carrying pharmacodynamic monitoring and individualization during treatment with enalapril.
Keywords; hypertension, old age, pharmacokinetics, enalapril, enalaprilat.
Важной демографической чертой современного мира является старение населения и увеличение числа людей старческого возраста [1]. По прогнозам ООН, к 2025 году численность людей во всем мире старше 60 лет превысит 1 миллиард человек, что составит 15% всего населения планеты [2]. В настоящее время не подлежит сомнению необходимость лечения артериальной гипертонии (АГ) у лиц пожилого и старческого возраста [3]. Выбор тактики использования гипотензивных средств у лиц старческого возраста является одной из наиболее важных проблем современной кардиологии. Данные литературы свидетельствуют об отсутствии тождественности фармакокинетических и фармакодинамических параметров лекарственных средств у лиц старших возрастных групп и среднего возраста [4], что и определяет актуальность данного исследования.
Задачи исследования
1. Изучить особенности фармакокинетики препарата «Эналаприл» у лиц старше 75 лет с артериальной гипертонией.
2. У лиц старше 75 лет с артериальной гипертонией определить связь фармакокинетических и фармакодинамических параметров эналаприла.
Материалы и методы
Изучение фармакокинетики эналаприла и эналаприлата у лиц старше 75 лет с артериальной гипертензией проводилось с использованием эналаприла (MSD, Нидерланды) и эналаприла (Хемофарм, Сербия). Исследование проводилось открытым рандомизированным методом. В исследование включены 40 пациентов, завершили исследование 40 человек. Протокол
Таблица 1.
Фармакокинетические параметры эналаприла (Хемофарм) и эналаприла (MSD) при однократном пероральном приеме в дозе 10 мг
Параметры Доза, мг Смах, ng/ml Тмах, час AUC, пдч/мл MRT,чaс
Эналаприл (Хемофарм) 10 31,72 (29,05-33,07) 1,99 (1,97-2,08) 136,23 (134,17-137,7) 4,88 (4,86-4,94)
Эналаприл (MSD) 10 33,94 (33,04-35,9) 1,97 (1,93-1,98) 204,14 (202,5-206,05) 5,43 (5,3-5,8)
Уровень значимости р>0,05 р>0,05 р<0,05 р>0,05
исследования был одобрен Этическим комитетом. От каждого участника исследования было получено письменное информированное согласие. Для исследования были отобраны пациенты старше 75 лет с артериальной гипертонией, соответствующие критериям включения. Все больные были рандомизированы на две сопоставимые по полу, возрасту, массе тела, виду артериал ьной гипертонии (систоло-диастолическая и ИСАГ) группы, одна из которых в качестве гипотензивного средства принимала оригинальный эналаприл, другая — дже-нерический эналаприл.
Рисунок 1.
Кривая ««концеитрация — время» при приеме внутрь 10 мг эналаприла (Хемофарм) и эналаприла (MSD).
время после приема,час
При проведении хроматографического исследования определяли следующие фармакокинетические параметры: Стах — максимальная концентрация, Тмах — время достижения максимальной концентрации, MRT — время удержания препарата в плазме крови, AUC — площадь под фармакокинетической кривой. Для статистической обработки данных использовали программу SPPS 12 for Windows, «Статистика» версия Excel 3.0. Применяли стандартные методы описательной статистики, для сравнения данных использовали непараметрические (критерий х2, Mann — Whitney, критерий Вилкоксона, критерий ранговой статистики Спирмена) критерии. Различия расценивали как значимые при р<0,05.
Рисунок 3.
Динамика снижения АД после разового приема эналаприла (Хемофарм-1) и эналаприла (MSD-") 10 мг
Н 200 тр 1 150 - ^ 100 -И Ї 50в
■С мах
эналаприл
(Хемофарм)
С мах
>
эналаприл
(MSD)
Рисунок 2.
Динамика концентрации эналаприлата при однократном пероральном приеме эналаприла (Хемофарм) и эналаприла (MSD) нг/мл
время после приема эналаприла, час
За семь дней до исследования всем больным отменялись ингибиторы АПФ. В день исследования больные получали эна-лаприл (MSD, Нидерланды) или эналаприл (Хемофарм) 10 мг внутрь. Забор крови проводился из кубитальной вены для изучения фармакокинетики эналаприла в объеме 3 мл через
1, 2, 4, 6, 11, 24 часа от момента приема таблетки эналаприла в дозе 10 мг. Эналаприл является пролекарством, из которого в организме образуется более активный метаболит эналапри-лат [5]. Определение эналаприла и эналаприлата осуществляли методом высокоэффективной хромато-масс-спектрометрии [6] на приборе Agilent Technologies 1200 с масс-селективным детектором на основе трех квадруполей 6410 с ионизацией в электроспрее (ESI).
Примечание:
САД — систолическое артериальное давление после приема таблетки эналаприла 10 мг (1 — Хемофарм, 2 — Нидерланды);
ДАД — диастолическое артериальное давление после приема таблетки эналаприл а 10 мг (1 — Хемофарм, 2 — Нидерланды);
ПАД — пульсовое артериальное давление после приема таблетки эналаприла 10 мг (1 — Хемофарм, 2 — Нидерланды).
Фармакокинетический анализ:
Кривая «концентрация-время» эналаприла по показателю С мах всех обследованных больных представлена на рисунке
1, параметры пероральной фармакокинетики — в таблице 1.
По результатам пр оведенного исследования было показано, что лица старше 75 лет с артериальной гипертонией при поименении таблеток эналаприла (Хемофарм) и эналаприла (MSD) 10 міг не различались между собой по Смах, Тмах, MRT. Но в то же время имели статистически значимые различия по уровню площади под фармакокинетической кривой.
Существенные индивидуальные различия уровня Смах через 1 час после перорального приема (29,99 нг/мл у эналаприла (Нидерланды) и 18,97 нг/мл у эналаприла (Хемофарм) при р1-2<0,001 ) препаратов свидетельствуют о различиях в скорости) абсорбции эналаприла у разных индивидуумов и различии состава наполнителей лекарственных форм. Наибольшая Смах регистрировалась в обеих группах больных
62
РАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'4 (52) сентябрь 2011 г.
через 2 часа от момента приема ингибиторов АПФ, что объясняется снижением скорости абсорбции эналаприла при перо -ральном дозирован ии, что соответствует данным л итературы [4, 5] и хорошо известным влиянием структурных и функциональных изменений старе ющего орган изма.
Рисунок 4.
Сривнительная характеристика фармакодинамичесрих эффеотов эналаприла (Хемофарм) и эналаприла (Нидерланды) при разовом приеме.
снижееие снижение снижение
САД ДАД ПАД
0%
5% -10% -15% -20% -25% -30% -35% -
Т
7%
п
4% 5%
9%
7
23%
□ Хемофарм
□ Нидерланды
Г
24%
Примечание: САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ПАД — пульсовое артериальное давление
ратная корреляция для САД (г= -0,3), для ДАД (г= -0,3) с высокой вероятностью (р=0,01) и очень сларая корреляция для ПАД (г=0,1).
Было показано полное соответстви е между Тмах энала-прилата и развитием максимального гипотензивного эффекта у обоих эналаприлов, что свидетельствует о линейной связи между уровнем Смах и гемодинамическими показателями. К этому времени, по-видимому, происходит полное блокирование активности РААС (1-я группа — 5,9 (5,9 — 5,9 ) час, 2-я гру ппа — 5,95 (5,94 — 5,97) час). Таким образом, эналаприл (Нидерланды) является препаратом с предсказуемым гипотензивным эффектом в зависимости от уровня Смах эналаприла-та, чего нельзя сказать об эналаприле (Хемофарм).
С учетом отсутствия стойкого гипотензивного эффекта на монотерапии эналаприлом (Хемофарм), согласно протоколу исследования, через 2 недели от начала терапии было проведено присоединение гидрохлортиазида в дозе 12,5 мг/сутки и/ или амлодипина 10 мг/сутки и/или на фоне увеличения суточной дозы эналаприла до 20 мг для усиления антигипертензив-ного действия у 20 человек (100%) больных, в группе приема эналаприла (Нидерланды) — у 5 человек (25%). У пациентов старше 75 лет с артериальной гипертонией был достигнут статистически достоверный гипотензивный эффект в течение 4-недельного приема оригинального эналаприла (Нидерланды) в виде монотерапии у 75% больных при р<0,001 и у 25% в виде комбинированной терапии, у воспроизведенного эналаприла (Хемофарм) — в виде комбинированной терапии у 100% больных при р<0,001. Наиболее типичные побочные эффекты — сухой кашель и эффект первой дозы не были выражены и не потребовали отмены лечения в обеих группах больных.
При сравнении данных Смах обоих препаратов отмече-
оо, что рнк См ах регистрируется через 6 часов от момента принятия таблеток эннлаприла (Хемофарм) или эннлаприла (Нидерланды). Из представленного графика (рис. 2) видны значительные различия (р<0,001) основных параметров, характеризующих кинетигу цироуляции эн алап рилата, его распределение и элиминацию в организме при приеме оригинального и дженерического эналаприлов. При этом полученные фармакокинетические данные указывают на общую тенденцию к снижению метаболической активности печени и удлинению времени пребывания активного метаболита в плазме крови у больных старческого возраста, что важно учитывать при проведении гипотензивной терапии у данной категории больных эналаприлом, метаболизирующимся в печени.
Фармакодинамический анализ:
Эффективность гипотензивной терапии оценивали по суррогатным точкам — снижению систолического и диастолического АД, а также оценивали уровень пульсового АД, являющегося самостоятельным фактором риска сердечно-сосудистых катастроф [7]. На рис. 3 представлена динамика снижения артериального давления на фоне разового приема эналаприла. Таким образом, получены данные, показывающие наличие фармакодинамических различий при разовом приеме энала-прила (Хемофарм) и эналаприла (Нидерланды).
По результатам проведенного корреляционного анализа было получено, что между Смах и гемодинамическими показателями формируется сильная обратная корреляционная связь через 6 часов после приема ингибиторов АПФ (время выхода на пик эналаприлата) с коэффициентом корреляции для САД г= -0,95, умеренная обратная корреляционная связь с коэффициентом корреляции для ПАД г= -0,5, для ДАД г= -0,4 у эналаприла (Нидерланды) с высокой достоверностью (р=0,01). У эналаприлата (Хемофарм) определена низкая об-
Выводы:
1. У пациенто в старш е 75 лет выявлены наруш ения фармакокинетических п ревращений эналаприла и эналаприлата в сравнении с общеизвестными параметрами фармакокинетики эналаприла.
2. Эналаприл (Нидерланды) и эналаприл (Хемофарм) статистически достоверно различаются по фармакокинетическим и фармакодинамическим параметрам эналаприлата.
3. При проведении терапии эналаприлом у лиц старческого возраста необходимо проведение фармакодинамического мониторинга с учетом корреляционной связи между гипотензивным эффектом и динамикой концентрации эналаприлата, длительности пребывания эналаприлата в плазме крови.
ЛИТЕРАТУРА
1. Сафарова ГЛ. Демография старения: современное состояние и приоритетные направления исследований. Успехи геронтологии. — 2009. — Т. 22; 1. — С. 49-59.
2. Шевченко А.О. Лечение артериальной гипертонии у лиц старших возрастных групп. — Атмосфера. — Кардиология. — 2009;
1. — С. 9-14.
3. Мартынов А.И., Остроумова О.Д., Мамаев В.И., Рыбкина Т.Е., Зыкова А.А., Кузьмичев И.А. Результаты многоцентровых исследований по лечению артериальной гипертензии у больных пожилого и старческого возраста. — Российский кардиологический журнал. — 2000; 2. — С. 888-893.
4. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Особенности применения лекарства в гериатрической практике. — Фарматека. 2008; 8 (162). — С. 13-19.
5. Davies R.O., Gomez H.J, Irvin J.D & Walker J.F. An overview of the clinical pharmacology of enalapril. Br.J.clin. — Pharmac. — 1984. — V. 18. — Р 215-229.
Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru,www.pmarchive.ru
