CC BY
71
ІЗ Е П с
2 є
а
о
■Є
х
S
2-е МЕСТО В КОНКУРСЕ ПО ГЕПАТОЛОГИИ ЗА 2009 г.
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГИПОТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ
Михеева О. М.
Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва
Михеева Ольга Михайловна
111123, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86
Тел.: 8 (495) 304 3058
РЕЗЮМЕ
Цель исследования — основываясь на фармакокинетических и фармакодинамических особенностях ингибиторов АПФ и p-адреноблокаторов, оптимизировать лечение больных АГ, протекающей на фоне хронических заболеваний печени.
Материалы и методы исследования. В исследование включено 360 больных АГ 2-й степени в сочетании со стеатозом и ЦП алкогольной этиологии класса А по Чайлд-Пью. В контрольную группу включены больные ЯБ в стадии ремиссии с нормальной функцией печени. С целью диагностики АГ и оценки эффективности гипотензивных препаратов больным проводится СМАД.
Для оценки фармакокинетики проводилось определение концентраций препаратов в сыворотке крови больных методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Результаты. У больных АГ с нормальной и нарушенной функцией печени после приема лизи-ноприла и атенолола не отмечено различий в фармакокинетических параметрах. Нарушенная функция печени у больных АГ на фоне ЦП является причиной изменений фармакокинетических параметров метопролола и эналаприла.
Ключевые слова: артериальная гипертония; цирроз печени; ингибиторы АПФ;
Р-адреноблокаторы.
SUMMARY
Research objective. Being based on pharmacokinetic and pharmacodynamic property of inhibitor ACE and -adrenoblokers to optimise treatment of patients arterial hypertension (AH), a liver proceeding against chronic diseases. Materials and research methods. In research it is included 360 patients with АН 2 degree in a combination with steatosis and the cirrhosis of liver of an alcoholic etiology of a class A by Chald-Pugh. In control group patients with stomach ulcer are included in stages of remission with normal function of a liver. For the purpose of diagnostics AH and an efficiency estimation hypotensive preparations the patient it is spent systolic arterial pressure. For a pharmacokinetics estimation definition of concentration of preparations in whey of blood sick of a method of a highly effective liquid chromatography was spent. Results. At patients AH with the normal and broken function of a liver after reception lizinoprili and atonololi it is noted distinctions in pharmacokinetic parametres. The broken function of a liver at patients AH against the cirrhosis lover is at the bottom of changes pharmacokinetic parametres metoprololi and enala-prili.
Keywords: an arterial hypertension; a cirrhosis.
І.П
О
№06/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
•О
О
ВВЕДЕНИЕ
Распространенность АГ в России достигает 40% у мужчин и 50% у женщин [1; 6 - 8]. У 83,3 % больных АГ сочетается с заболеваниями органов пищеварения, в том числе у 30 % — с патологией печени [3; 4]. Ингибиторы АПФ и в-адреноблокаторы остаются наиболее часто назначаемыми препаратами для лечения АГ. Известно, что ингибиторы АПФ подразделяют на активные лекарства, не подвергающиеся печеночному метаболизму (лизиноприл), и неактивные пролекарства, мета-болизирующиеся в печени, в активные метаболиты (эналаприл — эналаприлат). При заболеваниях печени у больных АГ пролекарства из группы ингибиторов АПФ не могут оказывать достаточного гипотензивного эффекта, и для достижения целевого уровня АД требуется увеличение дозы препарата. В свою очередь, в-адреноблокаторы разделяются на жирорастворимые препараты, подвергающиеся метаболизму в печени (мето-пролол), и водорастворимые вещества, не подвергающиеся печеночному метаболизму (атенолол). У больных с заболеваниями печени жирорастворимые в-адреноблокаторы могут кумулироваться, вызывая нежелательные эффекты, тогда как концентрация водорастворимых препаратов остается близка к стандартной [2; 5].
Цель исследования — основываясь на фармакокинетических и фармакодинамических особенностях ингибиторов АПФ и в-адреноблокаторов, оптимизировать лечение больных АГ, протекающей на фоне хронических заболеваний печени.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование включено 360 больных АГ 2-й степени в сочетании со стеатозом (п = 120) и ЦП (п = 120) алкогольной этиологии класса А по Чайлд-Пью. В контрольную группу включены больные ЯБ в стадии ремиссии с нормальной функцией печени (п = 120). С целью диагностики АГ и оценки эффективности гипотензивных препаратов больным проводится СМАД монитором АВРМ-02 фирмы Meditech (Венгрия). По данным СМАД определяли усредненные показатели САД и ДАД, ВИ АД. В норме в дневные часы АД не должно превышать 140 и 90 мм Н§, в ночные часы — 120 и 80 мм Н§. ВИ — это процент времени, в течение которого АД превышает критический уровень. ВИ более 30% свидетельствует о наличии повышенного АД. Для оценки фармакокинетики проводилось определение концентраций эналаприлата (активного метаболита эналаприла), лизиноприла, атенолола и метопролола в сыворотке крови больных методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с помощью жидкостного хроматографа «Стайер» фирмы «Аквилон».
Дизайн исследования. За три дня до включения в исследование больным отменяли все препараты.
После проведения СМАД больным АГ назначены гипотензивные препараты. При наличии эпизодов тахикардии (ЧСС более 90 уд. в мин) и отсутствии эпизодов брадикардии (ЧСС менее 50 уд. в мин) больным назначался атенолол или метопролол в дозе 50 мг в сутки. Больным АГ без тахикардии назначался эналаприл или лизиноприл в дозе 10 мг в сутки. При недостаточной эффективности ингибиторов АПФ дозу постепенно увеличили до 20 мг, а при отсутствии гипотензивного эффекта дополнительно назначали гидрохлортиазид 25 мг утром. При недостаточной эффективности в-адреноблокаторов дозу постепенно увеличили до 100 мг. При поступлении больного в стационар проводится ЭГДС, УЗИ органов брюшной полости и СМАД. На основании полученных концентраций для каждого препарата рассчитывались AUC и MRT.
В первом фрагменте работы изучены особенности гипотензивной эффективности ингибиторов АПФ у 180 больных АГ в сочетании со стеатозом (1-я группа), ЦП (2-я группа) и ЯБ в стадии ремиссии (контрольная — 3-я группа). В каждой группе больные разделены на две подгруппы, в зависимости от назначаемых ингибиторов АПФ (эналаприл или лизиноприл), сопоставимые по возрасту и массе тела (табл. 1).
Во втором фрагменте работы изучены особенности эффективности в-адреноблокаторов у 180 больных АГ в сочетании со стеатозом (1-я группа), ЦП (2-я группа) и ЯБ в стадии ремиссии (контрольная — 3-я группа) (табл. 2). Больные в каждой группе были разделены на две подгруппы в зависимости от назначаемых препаратов (атенолол или метопролол).
Для статистической обработки данных использовалась программа «Статистика». Для каждого показателя вычисляли среднее значение и стандартное отклонение от среднего значения по выборке. Вероятность соответствует f-тесту Стьюдента. Статистически достоверными считались различия при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Полученные фармакокинетические данные указывают на тенденцию к снижению метаболической активности печени у больных при стеатозе и ЦП, что важно учитывать при терапии данной категории больных эналаприлом, метаболизирующимся в печени (табл. 3).
Уровень C активного метаболита эналаприла
1 max 1
(эналаприлата) снижается в зависимости от выраженности нарушений функционального состояния печени больных. Так, если у больных контрольной, 3-й группы среднее значение C эналаприлата составило 58,1 ± 1,41 нг/мл, то у пациентов АГ со стеатозом печени (1-я группа) отмечалось незначительное уменьшение содержания эналаприлата в крови (54,7 ± 4,19 нг/мл). При сочетании у больных АГ с ЦП (2-я группа) выявлено наибольшее
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ АГ ПО ГРУППАМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СОПУТСТВУЮЩЕЙ ПАТОЛОГИИ
Количество больных АГ с различной сопутствующей патологией ЖКТ Возраст (лет) Масса тела (кг)
Больные, принимающие эналаприл
1-я группа (n = 30) 50,33 ± 10,71 71,53 ± б,29
2-я группа (n = 30) 52,17 ± 10,07 б9,77 ± 8,27
3-я группа (n = 30) 49,97 ± 9,57 71,93 ± б,51
Больные, принимающие лизиноприл
1-я группа (n = 30) 51,53 ± 9,57 70,93 ± 7,72
2-я группа (n = 30) 50,33 ± 10,33 73,33 ± 7,58
3-я группа (n = 30) 51,83 ± 10,32 б9,03 ± 9,00
ІЗ Е П с
2 є
а
о
■Є
х
S
Таблица 2
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ АГ ПО ГРУППАМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СОПУТСТВУЮЩЕЙ ПАТОЛОГИИ
Количество больных АГ с различной сопутствующей патологией ЖКТ Возраст (лет) Масса тела (кг)
Больные, принимающие атенолол
1-я группа (n = 30) 51,бЗ ± 4,бЗ б8,83 ± 7,92
2-я группа (n = 30) 50,27 ± 5,07 б7,73 ± 5,85
3-я группа (n = 30) 51,27 ± 4,29 бб,73 ± б,12
Больные, принимающие метопролол
1-я группа (n = 30) 50,27 ± 4,85 б7,17 ± 9,73
2-я группа (n = 30) 50,73 ± 4,4б бЗ,1З ± 7,11
3-я группа (n = 30) 49,03 ± 4,54 б4,33 ± 8,11
Таблица 3
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ ЭНАЛАПРИЛА В ДОЗЕ 10 МГ У БОЛЬНЫХ АГ С РАЗЛИЧНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ
Группы больных
Фармакокинетические параметры эналаприла
Больные АГ с различной патологией ЖКТ
C (нг / мл)
max
Tmax (ч)
max
MRT (ч)
AUC (нг ч / мл)
1-я группа (n = 7)
54,7 ± 4,19 Р1-2 < 0,001
4,17 ± 0,2б Р1-2 < 0,001
5,98 ± 0,12 Р1-2 < 0,001
2б9,8 ± 29,9
Р1-2 < 0,05
2-я группа (n = б)
38,8 ± 9,3 р2-З < 0,001
5,5 ± 0,38 р2-З < 0,001
7,95 ± 1,18 р2-З < 0,001
222,5 ± 23,2 Р2-З < 0,05
3-я группа (n = 5)
58,1 ± 1,41 Р1-3 < 0,05
3,25 ± 0,29 Р1-З < 0,001
4,51 ± 0,74 р1-З < 0,001
249,8 ± 14,9
статистически значимое снижение уровня C
max
эналаприлата, чем у больных контрольной, 3-й группы (38,8 ± 9,3 vs. 58,1 ± 1,41 нг/мл, р < 0,001). При этом T эналаприлата увеличивалось с 3,25
max
± 0,29 ч у больных контрольной, 3-й группы до 4,17 ± 0,2б ч у пациентов АГ со стеатозом печени (р <
0,001) и до 5,5 ± 0,38 ч (р < 0,001) у лиц, страдающих АГ и ЦП (2-я группа).
C помощью CMAД проведена оценка гипотензивной эффективности эналаприла у больных АГ с различной патологией ЖКТ (табл. 4).
По данным СМАД, у 46,7% больных контрольной, 3-й группы эналаприл в дозе 10 мг приводит к стабильному гипотензивному эффекту. У пациентов АГ с ЦП (2-я группа) АД нормализовалось в 23,3% случаев при применении 10 мг и в 20% — 20 мг в сутки энала-прила. Дополнительное назначение гидрохлортиазида 25 мг потребовалось 17 больным АГ с ЦП, что позволило достичь целевого снижения АД еще в 10% случаев. То есть монотерапия эналаприлом оказалась эффективной почти у половины больных контрольной, 3-й группы в сравнении с 23,3% больных АГ с ЦП.
О
№06/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
ЭФФЕКТИВНОСТЬ МОНОТЕРАПИИ ЭНАЛАПРИЛОМ ИЛИ В КОМБИНАЦИИ
С ГИДРОХЛОРТИАЗИДОМ У БОЛЬНЫХ АГ С РАЗЛИЧНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ
Показатели оценки эффективности терапии Эналаприл 10 мг Эналаприл 20 мг Эналаприл 20 мг и гидрохлортиазид 25 мг
1-я группа
Показатели СМАД 30 больных 22 больных 13 больных
О о ВИ САД > 30% 22 больных 13 больных 6 больных
ВИ САД < 30% 8 больных 9 больных 7 больных
S Эффективность 26,7 % 30 % 23,3 %
1 2-я группа
Показатели СМАД 30 больных 23 больных 17 больных
1 ВИ САД > 30% 23 больных 17 больных 14 больных
ВИ САД < 30% 7 больных 6 больных 3 больных
Эффективность 23,3 % 20 % 10 %
3-я группа
Показатели СМАД 30 больных 16 больных 3 больных
ВИ САД > 30% 16 больных 3 больных 2 больной
ВИ САД < 30% 14 больных 13 больных 1 больной
Эффективность 46,7 % 43,3 % 3,33 %
со
О
Таким образом, у большинства больных АГ с патологией печени для обеспечения хорошего гипотензивного эффекта дозу эналаприла необходимо увеличить вдвое, а при необходимости еще добавлять гидрохлортиазид.
В отличие от эналаприла водорастворимый лизиноприл, представляя изначально фармакологически активную форму, не подвергается метаболизму в организме больного, и концентрацию его в плазме крови определяет величина дозы, принятой внутрь.
Различия каждого отдельного фармакокинетического параметра (C , T , MRT, AUC) по группам
1 1 ' max max ' *- •
больных АГ с патологией ЖКТ статистически незначимы (табл. 5).
Поскольку различия фармакокинетических показателей в группах больных с нарушенной и нормальной функцией печени были несущественными, эти отклонения можно не учитывать при лечении АГ.
По данным СМАД (табл. 6), при лечении ли-зиноприлом в дозе 10 мг хороший гипотензивный эффект был получен у 53,3% больных АГ с ЦП (2-я группа), а при увеличении дозы препарата вдвое хорошей эффективности удалось достичь еще у 33,3 % пациентов.
У 53,3 % больных контрольной, 3-й группы хороший гипотензивный эффект был достигнут при приеме 10 мг, у 30 % пациентов — 20 мг ли-зиноприла в сутки. Комбинированную терапию
получали 4 больных АГ с ЦП (2-я группа) и 5 больных контрольной, 3-й группы.
Таким образом, эналаприл и лизиноприл являются высокоэффективными препаратами. Однако по выраженности гипотензивного эффекта лизиноприл у больных АГ с ЦП обладает преимуществом перед эналаприлом.
Во второй части работы проведен анализ особенностей лечения атенололом и метопрололом больных АГ с патологией ЖКТ.
Различия каждого отдельного фармакокинетического параметра атенолола в группах больных АГ с различной патологией органов пищеварения статистически незначимы (табл. 7).
По данным СМАД (табл. 8), на фоне терапии атенололом в дозе 50 мг отмечено снижение АД и ЧСС во всех трех группах больных.
Достоверной разницы снижения АД и ЧСС между группами больных на фоне лечения атенололом выявлено не было. Всего эпизодов брадикардии было выявлено у 13 больных: по 4 больных АГ с ЦП и контрольной группы (13,33%), у 5 пациентов АГ со стеатозом печени (16,67%).
Таким образом, по нашим данным, эффективность монотерапии атенололом не зависела от выраженности функциональных изменений печени.
В отличие от атенолола фармакокинетическая активность липофильного метопролола должна зависеть от метаболизирующей способности печени больных из-за изменения его концентрации в крови.
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ ЛИЗИНОПРИЛА В ДОЗЕ 10 МГ У БОЛЬНЫХ АГ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ
Группы больных C (нг/ мл) max ' ' T (ч) max MRT (ч) AUC (нг ч / мл)
1-я группа (п = 7) 47,7 ± 12,1 6,5 ± 2,0 11,4 ± 1,8 560,2 ± 132,6
2-я группа (п = 8) 51,4 ± 11,5 6,8 ± 2,0 11,7 ± 2,5 586,4 ± 233,1
3-я группа (п = 8) 46,6 ± 10,2 6,5 ± 1,5 11,3 ± 1,9 541,4 ± 182,5
Зе
П с 2^ а о ■& х S
Таблица 6
ЭФФЕКТИВНОСТЬ МОНОТЕРАПИИ ЛИЗИНОПРИЛОМ ИЛИ В КОМБИНАЦИИ С ГИПОТИАЗИДОМ В ДОЗЕ 25 МГ У БОЛЬНЫХ АГ С РАЗЛИЧНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ
Эффективность терапии Лизиноприл 10 мг Лизиноприл 20 мг Лизиноприл 20 мг и гидрохлортиазид 25 мг
1-я группа
Показатели СМАД 30 больных 15 больных 4 больных
ВИ САД > 30% 15 больных 4 больных 2 больных
ВИ САД < 30% 15 больных 11 больных 2 больных
Эффективность 50 % 36,7 % 6,7 %
2-я группа
Показатели СМАД 30 больных 14 больных 4 больных
ВИ САД > 30% 14 больных 4 больных 1 больных
ВИ САД < 30% 16 больных 10 больных 3 больных
Эффективность 53,3 % 33,3 % 10 %
3-я группа
Показатели СМАД 30 больных 14 больных 5 больных
ВИ САД > 30% 14 больных 5 больных 3 больной
ВИ САД < 30% 16 больных 9 больных 2 больной
Эффективность 53,3 % 30 % 6,7 %
Таблица 7
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ АТЕНОЛОЛА В ДОЗЕ 50 МГ У БОЛЬНЫХ АГ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ
Группы больных C (нг/ мл) max T (ч) max MRT (ч) AUC (нг ч / мл)
1-я группа (п = 9) 591± 115 2,5 ± 0,5 7,4 ± 0,7 4381±112
2-я группа (п = 10) 554±103 2,6 ± 0,8 7,9 ± 0,6 4539 ±161
3-я группа (п = 8) 614 ± 112 2,3 ± 0,4 7,5 ± 0,6 4371± 122
t
У больных АГ время достижения C мето-
1 max
пролола и ее уровень различаются в зависимости от патологии ЖКТ (табл. 9).
Уровень C метопролола изменяется в зави-
1 max 1
симости от выраженности нарушений функционального состояния печени, демонстрируя повышения C в группе больных АГ с ЦП (2-я группа) по сравнению с показателями у больных контрольной, 3-й группы (18,98 ± 4,94 и 10,22 ± 1,79 нг/мл соответственно, р < 0,001). Время достижения C также достоверно пролонгируется у больных с ЦП (2-я группа) по сравнению с теми же показателями у пациентов контрольной, 3-й группы (5,42 ± 0,74 и 4,57 ± 0,82 ч соответственно, р < 0,001).
Достоверное снижение АД отмечено на фоне лечения метопрололом в дозе 50 мг у всех больных (табл. 10).
При анализе результатов лечения метопрололом в дозе 50 мг отмечено достоверное урежение минимальной ЧСС у больных АГ с ЦП (2-я группа) до 49,93 ± 5,15 ударов в минуту (на 18,24%, р = 0,001) в сравнении с группой пациентов контрольной, 3-й группы (до 55,47 ± 4,75 на 10,34%).
Таким образом, атенолол и метопролол достоверно снижают АД. Хорошая эффективность снижения АД выявлена у 88,89% больных при монотерапии как атенололом, так и метопрололом. Средняя ЧСС урежалась под воздействием метопролола у больных
О
О
№06/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
ПОКАЗАТЕЛИ СМАД У БОЛЬНЫХ АГ С РАЗЛИЧНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ ДО И ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ АТЕНОЛОЛОМ В ДОЗЕ 50 МГ
Показатели До лечения На фоне лечения А (%) Р
1-я группа (п = 30)
Среднее САД (мм Hg) 130,33 ± 2,90 120,73 ± 6,19 7,37 0,001
Среднее ДАД (мм Hg) 77,37 ± 7,07 71,17 ± 5,37 8,01 0,001
Средняя ЧСС (уд. в мин) 76,17 ± 4,14 66,93 ± 5,73 12,13 0,001
Минимальная ЧСС (уд. в мин) 62,33 ± 5,89 55,87 ± 5,58 10,36 0,001
2-я группа (п = 30)
Среднее САД (мм Hg) 128,37 ± 3,26 121,07 ± 4,20 0,001
Среднее ДАД (мм Hg) 78,27 ± 8,20 71,07 ± 4,86 0,001
Средняя ЧСС (уд. в мин) 75,53 ± 4,17 66,33 ± 5,02 0,001
Минимальная ЧСС (уд. в мин) 59,53 ± 4,44 54,43 ± 4,81 0,001
3-я группа (п = 30)
Среднее САД (мм Hg) 129,43 ± 2,46 122,23 ± 3,86 5,56 0,001
Среднее ДАД (мм Hg) 76,87 ± 8,09 69,37 ± 5,06 9,76 0,001
Средняя ЧСС (уд. в мин) 75,13 ± 4,40 65,37 ± 4,94 12,99 0,001
Минимальная ЧСС (уд. в мин) 60,97 ± 5,12 55,03 ± 4,84 9,74 0,001
Таблица 9
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ МЕТОПРОЛОЛА В ДОЗЕ 50 МГ У БОЛЬНЫХ АГ С РАЗЛИЧНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ
Группы больных C (нг/мл) max T (ч) max MRT (ч) AUC (нг ч / мл)
1-я группа (п = 7) 13,32 ± 1,35 р1_2 < 0,05 5,75 ± 0,27 15,5 ± 1,1 р1-2 < 0,001 239,53 ± 27,53 р,-2 < 0,05
2-я группа (п = 6) 18,98 ± 4,94 р2-3 < 0,001 5,42 ± 0,74 р2-3 < 0,001 18,07 ± 1,08 р2-3 < 0,001 440,58 ± 197,68 р2-3 < °,°5
3-я группа (п = 5) 10,22 ± 1,79 р< 0,05 4,57 ± 0,82 р1-3 < 0,001 14,07 ± 0,26 р< 0,05 151,55 ± 18,6 рi-3 < 0,05
ВЫВОДЫ
1. У больных АГ как с нормальной, так и с нарушенной функцией печени после приема лизиноприла в разовой дозе 10 мг не отмечено различий в фармакокинетических параметрах, что выражается в достижении целевого уровня АД у 53,3% больных в обеих группах.
2. Нарушенная функция печени у больных АГ на фоне ЦП приводит к изменению фармакокинетических параметров эналаприла в разовой дозе 10 мг (снижение C 38,8 ± 9,3 нг/мл, увеличение T 5,5
' max J max
± 0,38 ч), что выражается в достижении целевого
АГ с ЦП на 15,54% мм Н§, атенолола — на 12,18%. Наибольшее количество побочных эффектов (бра-дикардия) отмечено у больных АГ с патологией печени, принимающих метопролол (у 9 больных с ЦП (30%) и у 7 — со стеатозом печени (23,33%)) по сравнению с 4 больными контрольной группы (13,33 %).
Таким образом, у больных АГ с патологией печени концентрация атенолола в крови более предсказуема, чем концентрация метопролола. Лечение больных АГ с ЦП метопрололом следует начинать с небольших доз с ее повышением на фоне оценки фармакодинамических параметров.
ПОКАЗАТЕЛИ СМАД У БОЛЬНЫХ АГ С РАЗЛИЧНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ ДО И ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ МЕТОПРОЛОЛОМ В ДОЗЕ 50 МГ В СУТКИ
Показатели До лечения На фоне лечения А (%) Р
1-я группа (n = 30)
Cреднее CAД (мм Hg) 129,47 ± 1,20 120,03 ± 4,08** 7,29
Cреднее ДАД (мм Hg) 7б,13 ± 3,03 б8,23 ± 5,0б** 10,38
Cредняя ЧCC (уд. в мин) 75,43 ± 3,23 б5,73 ± 5,09** 12,8б
Mинимальная ЧCC (уд. в мин) б0,57 ± 4,54 52,87 ± 3,85** 12,71 p I-2 = 0,03
2-я группа (n = 30)
Cреднее CAД (мм Hg) 129,57 ± 1,бЗ 119,93 ± 4,23** 7,44 p2-3 = 0,03
Cреднее ДАД (мм Hg) 7б,87 ± 3,18 б8,27 ± 3,97** 11,19 p 2-3 = 0,05
Cредняя ЧCC (уд. в мин) 75,57 ± 2,б9 бЗ,8З ± 4,бб** 15,54 p2-3 = 0,01
Mинимальная ЧCC (уд. в мин) б1,07 ± 5,27 49,93 ± 5,15** 18,24 p2-3 = 0,001
3-я группа (n = 30)
Cреднее CAД (мм Hg) 128,97 ± 1,38 122,43 ± 3,74** 5,07 pI-3 = 0,03
Cреднее ДАД (мм Hg) 75,87 ± 3,59 70,93 ± 5,43** б,51 pI-3 = 0,05
Cредняя ЧCC (уд. в мин) 74,83 ± 3,84 б7,37 ± 5,11** 9,97
Mинимальная ЧCC (уд. в мин) б1,87 ± 5,07 55,47 ± 4,75** 10,34 pI-3 = 0,05
Зе
П с
2 є
а
о
■Є
х
S
Примечание: ** — р < 0,001 между показателями до и на фоне лечения. р — достоверность между различными группами на фоне лечения.
уровня АД только у 23,3% больных против 46,7% в контрольной группе.
3. У больных АГ как при нормальной, так и при нарушенной функции печени фармакокинетические и фармакодинамические параметры гидрофильного атенолола в разовой дозе 50 мг эквивалентны. Нарушенная функция печени у больных
АГ на фоне ЦП является причиной изменений фармакокинетических параметров липофильного метопролола в разовой дозе 50 мг (увеличение C 18,98 ± 4,94 нг/мл и T
max max
5,42 ± 0,74 ч), что клинически проявляется развитием брадикардии у 30% больных против 13,3% в контрольной группе.
ОСНОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ
АГ — артериальная гипертония.
АД — артериальное давление.
ВИ — временной индекс.
ДАД — диастолическое артериальное давление. ЖКТ — желудочно-кишечный тракт. ингибиторы АПФ — ингибиторы ангиотензинпрев-ращающего фермента.
САД — систолическое артериальное давление. СМАД — суточное мониторирование АД.
УЗИ — ультразвуковое исследование.
ЦП — цирроз печени.
ЧСС — частота сердечных сокращений. ЭГДС — эзофагогастродуоденоскопия.
ЯБ — язвенная болезнь.
AUC — площадь под кривой «концентрация — время».
С — максимальная концентрация.
max
MRT — среднее время удержания препарата в крови.
T — время достижения максимальной
max
концентрации.
ЛИТЕРАТУРА
1. Оганов Р. Г. Артериальная гипертензия и здоровье населения России // Артериальная гипертензия и мозговой инсульт. — 2002. — С. 2.
2. Шальнова С. А., Деев А.Д., Вихирева О. В. Распространенность артериальной гипертонии в России. Информированность, лечение, контроль // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. — 2001. — № 2. — С. 3 - 7.
3. Галявич А. С. Применение ингибиторов ангиотензинпревращаю-щего фермента в лечении артериальной гипертонии // Системные гипертензии № 2. Приложение Consilium medicum. — 2006. — С. 46 - 50.
4. Маколкин В. И. Определено ли место |3-адреноблокаторов при лечении артериальной гипертонии? // Системные гипертензии № 2. Приложение Consilium medicum. — 2006. — С. 4 - 57.
5. ЛазебникЛ. Б., Дроздов В. Н. Заболевания органов пищеварения у пожилых. — M.: Анахарсис, 2003. — С. 206.
6. Лазебник Л. Б., Комиссаренко И.А., Милюкова О. М. Артериальная гипертония у пожилых. — М.: Изд-во МАИ, 2002. — С. 260.
7. Каркищенко Н. Н., Хоронько В. В., Сергеева С.А. и др. Фармакокинетика. — Ростов-на-Дону: Феникс, 2001. — С. 337 - 339.
8. Лоуренс Д. Р. Клиническая фармакология. — М.: Медицина, 1991. — С. 320.
