CC BY
34
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Фармакокинетическая оценка препаратов Тромбитал и Тромбитал Форте: результаты двух рандомизированных перекрестных исследований биоэквивалентности
Джиоева О.Н.1, Карева Е.Н.2 3, Кукес И. В.4, Соловьева Э.Ю.3
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 101990, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени
И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 127994, г. Москва, Российская Федерация
3 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
4 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой», 115522, г. Москва, Российская Федерация
Цель - исследование сравнительной фармакокинетики и установление биоэквивалентности препаратов Тромбитал и Тромбитал Форте лекарственному препарату Кардиомагнил®.
Материал и методы. Были проведены проспективные рандомизированные открытые перекрестные в двух периодах сравнительные исследования в двух группах добровольцев с однократным приемом препарата. В первом исследовании проводили сравнение 2 таблеток препарата Тромбитал [ацетилсалициловая кислота (АСК) 75 мг + магния гидроксид 15,2 мг] с 1 таблеткой препарата Кардиомагнил® (АСК 150 мг + магния гидроксид 30,39 мг); во 2-м - 1 таблетки препарата Тромбитал Форте (АСК 150 мг + магния гидроксид 30,39 мг) и 1 таблетки препарата Кардиомагнил® (АСК 150 мг + магния гидроксид 30,39 мг). В качестве показателей биоэквивалентности были выбраны геометрические средние А11С, Стах и Стах/Д11С. Заключение о биоэквивалентности в отношении АСК и салициловой кислоты (СК) принималось, если границы расчетных 90% доверительных интервалов (ДИ) для отношения указанных показателей находился в пределах 80-125%.
Результаты. 90% ДИ для отношения средних геометрических Д11С 0-24 препарата Тромбитал к Д11С 0-24 препарата Кардиомагнил® для АСК составил 90,42-107,98%, 89,90-110,66% - для СК; для отношения
C
94,97-115,18% и 88,71-105,98% соответственно; для отношения C /AUC 0 2. и C /AUC 0
lit' ' г| max 0-24 max 0
Ключевые слова:
Тромбитал; Тромбитал Форте; Кардиомагнил; тромбоциты; биоэквивалентность
96,27-116,37% и 92,24-102,46% соответственно. Во втором исследовании 90% ДИ для отношения средних геометрических AUC 0-24 препарата Тромбитал Форте к AUC 0-24 препарата Кардиомагнил® для АСК составил 89,33-109,74%, для СК - 88,18-108,01%; для отношения AUC0-ю - 89,33-109,74% и 88,18-108,01% соответственно; для отношения C - 91,14-110,88% и 96,060-113,08% соответ-
m max
ственно; для отношения C /AUC02. и C /AUC0 - 90,12-114,38% и 98,90-115,33% соответст-
' м max 0-24 maX 0-ад ' ' ' '
венно. Полученные интервалы соответствуют установленным пределам эквивалентности для AUC (80,00-125,00%), Cmax (80,00-125,00%) и Cmax/AUC (80,00-125,00%). Случаи нежелательных явлений не различались (p>0,05) между группами.
Заключение. На основании полученных данных в 1-м и во 2-м исследовании был сделан вывод о биоэквивалентности препаратов Тромбитал и Тромбитал Форте препарату Кардиомагнил®. Отмечена хорошая переносимость препаратов во всех группах: серьезных и непредвиденных нежелательных явлений не выявлено.
Финансирование. Исследование проведено при спонсорской поддержке АО «ОТИСИФАРМ». Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Джиоева О.Н., Карева Е.Н., Кукес И.В., Соловьева Э.Ю. Фармакокинетическая оценка препаратов Тромбитал и Тромбитал Форте: результаты двух рандомизированных, перекрестных исследований биоэквивалентности // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 10, № 2. С. 28-37. DOI: https://doi.org/10.33029/2309-1908-2022-10-2-28-37 Статья поступила в редакцию 04.05.2022. Принята в печать 08.06.2022.
Pharmacokinetic assessment of Trombital and Trombital Forte: results of two randomized crossover bioequivalence study
Dzhioeva O.N.1, Karaeva E.N.23, KukesI.V.4, Soloveva E.Yu.3
1 National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation, 101990, Moscow, Russian Federation
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation
3 Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
4 V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, 115522, Moscow, Russian Federation
Aim - evaluation of the pharmacokinetics (PK), bioequivalence and safety profile of the Trombital and Trombital Forte comparing with that of Cardiomagnyl®.
Material and methods. Each of these two studies was a randomized, open, single-dose, two-arm and two-period crossover Phase I study. In the first study, subjects were randomized evenly to a single dose of Trombital 2 tablets (75 mg acetylsalicylic acid + 15.2 mg magnesium hydroxid) or reference drug (150 mg acetylsalicylic acid + 30.39 mg magnesium hydroxid). In the second study, subjects received either single dose of Trombital Forte (150 mg acetylsalicylic acid + 30.39 mg magnesium hydroxid) or reference drug. The primary PK endpoints were area under the curve (AUC), peak concentration (Cmax) and Cmax/ AUC. Bioequivalence was determined by assessing whether the 90% confidence intervals (CIs) for the geometric mean ratio (GMR) of Trombital and Trombital Forte to reference drug fell within predefined margins of 80-125%. Incidence of adverse events was similar (p>0.05) between the two groups.
Results. Mean values of primary PK parameters were similar (p>0.05) between Trombital, Trombital Forte and reference drug. For acetylsalicylic acid, the 90% CIs for primary PK endpoints' GMR of Trombital AUC 0-24 to reference drug AUC 0-24 ranged between 90-42% and 107.98%; for salicylic acid, the 90% CIs were 89.90% to 110.66%; for C - 94.97% to 115.18% and 88.71% to 105.98%, respectively; for
' max ' r j '
C /AUCn „ and C /AUC„ - 96.27% to 116.37% and 92.24% to 102.46% respectively. In the second
max 0-24 max 0-ro ~
study, for acetylsalicylic acid, the 90% CIs for primary PK endpoints' GMR of Trombital Forte AUC 0-24 to reference drug AUC 0-24 ranged between 89.33% and 109.74%; for salicylic acid, the 90% CIs were 885.18% to 108.01%; for C 91.14% to 110.88% and 96.06% to 113.08%, respectively; for C /AUC 024 and C /
' max ' ~ J' max' 0-24 max'
AUC 0-m 90.12% to 114.38% and 98.90% to 115.33%, respectively. All 90% CIs were within bioequivalence margins of 80-125%. Incidence of AEs was similar (p>0.05) between the two groups.
Conclusion. Trombital and Trombital Forte and reference drug were bioequivalent The PK and safety assessments were similar (p>0.05) between the two formulations in healthy subjects.
Funding. The study was conducted with the sponsorship of JSC "OTISIPHARM". Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Dzhioeva O.N., Karaeva E.N., Kukes I.V., Soloveva E.Yu. Pharmacokinetic assessment of Trombital and Trombital Forte: results of two randomized, crossover, bioequivalence study // Kardiologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Cardiology: News, Opinions, Training]. 2022; 10 (2): 28-37. DOI: https://doi.org/10.330r9/r309-1908-r0rr-10-lr-r8-37 (in Russian) Received 04.05.2022. Accepted for publication 08.06.2022.
Keywords:
Trombital; Trombital Forte; Cardiomagnyl® platelet; bioequivalence
На отечественном рынке присутствует большое количество оригинальных препаратов и значительное количество их воспроизведенных аналогов. В связи с этим лечащий врач в своей практике часто сталкивается со сложностью выбора препарата, зачастую не имея представления о клинических исследованиях, проведенных для дженериков.
Оригинальные препараты довольно дороги, так как при их разработке проводят не только полномасштабные доклинические и клинические, но и в обязательном порядке фармакокинетические исследования. В среднем на создание оригинального препарата - от этапа разработки до регистрации - уходит от 12 до 15 лет [1]. В начале соз-
дания оригинальный препарат защищается патентом, после окончания его срока действия лекарственный препарат на законных основаниях может быть воспроизведен другими компаниями. При этом главное и единственное преимущество дженериков по сравнению с оригинальными препаратами заключается в более низкой стоимости [2, 3].
Исследование сравнительной фармакокинетики необходимо не только для того, чтобы продемонстрировать схожесть между исследуемым препаратом и препаратом сравнения по основным фармакокинетическим показателям, они позволяют перенести данные об эффективности и безопасности. При этом проведение специальных исследований по терапевтической эквивалентности исследуемого и сравниваемого препаратов не требуется.
Не всегда идентичный состав действующих веществ способен обеспечить сходство фармакокинетических характеристик препаратов, а следовательно, и их терапевтическую эквивалентность. На фармакокинетические характеристики могут влиять как различия в лекарственных формах (например, таблетки обычные и покрытые пленочной оболочкой), а также композиция вспомогательных веществ. В конечном итоге это может определять различный фармакокинетический профиль на первый взгляд одинаковых препаратов, например стабильность, растворимость и адсорбцию активной субстанции [4]. В связи с этим подбор состава вспомогательных веществ имеет такое же важное значение, как и использование качественной субстанции действующих веществ, а готовая лекарственная форма должна проходить специализированные тесты для уточнения показателей биоэквивалентности и оценки отдельных фармакокинетических свойств в рамках доклинических испытаний лекарственных средств.
Несмотря на практически вековой опыт применения ацетилсалициловая кислота (АСК) остается наиболее часто применяемым лекарственным средством. С конца 1890-х годов АСК использовалась для лечения различных воспалительных состояний [5]. Возможность ее применения в качестве антитромбоцитарного препарата, была сформулирована Дж. Вейном в 1971 г., а первые сообщения о клиническом подтверждении этой гипотезы были опубликованы в 1970-х годах [6].
В 1994 г. был опубликован метаанализ, подготовленный международной группой ученых, известной как Antithrombotic Trialists' Collaboration, оценивший результаты 145 рандомизированных клинических исследований (РКИ). Этот анализ убедительно показал, что АСК достоверно снижает риск рецидивов сердечно-сосудистых осложнений у лиц, перенесших инфаркт миокарда и ишемический инсульт, а также страдающих другой сердечно-сосудистой патологией (стенокардия, мерцательная аритмия, хирургические сосудистые заболевания и др.) [7]. Позднее подобный метаанализ был выполнен повторно и объединил результаты уже 287 РКИ с участием 135 тыс. пациентов [8].
АСК быстро и полностью абсорбируется и распределяется в жидкой среде организма. После перорального приема АСК быстро метаболизируется и выделяется в виде салициловой кислоты (СК). Ввиду быстрого преобразования в СК концентрация АСК в плазме и моче быстро снижается, в то время как концентрация СК повышается, что делает оценку
СК хорошим параметром для оценки биодоступности АСК [9]. Многие факторы, такие как лекарственная форма, скорость опорожнения желудка, объем крови, одновременный прием других препаратов, доза, физическая нагрузка и рН содержимого желудка, влияют на скорость и степень всасывания препарата [10, 11].
В настоящее время на российском рынке присутствуют несколько форм выпуска АСК - кишечнорастворимая и буферная формы, представленные как оригинальными, так и джене-рическими препаратами. Буферная форма АСК, содержащая магния гидроксид, создает буферную среду, локально изменяя рН желудочного содержимого, что уменьшает повреждающее действие АСК на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта [12]. Несмотря на большое количество дженериков результаты их исследований в свободном доступе отсутствуют, таким образом, врач не имеет понятия, насколько тот или иной воспроизведенный препарат идентичен по фармакокинетическим свойствам оригинальному.
Цель исследования - сопоставить параметры фармакокинетики и установить биоэквивалентность препаратов, содержащих в качестве действующих веществ комбинацию АСК и магния гидроксида, а именно Тромбитала, таблеток, покрытых пленочной оболочкой (75 мг + 15,2 мг), и Тромбитала Форте, таблеток, покрытых пленочной оболочкой (т.п.п.о.) (150 мг + 30,39 мг) лекарственному препарату Кардиомагнил®, т.п.п.о. (150 мг + 30,39 мг).
Материал и методы
Тест сравнительной кинетики. До проведения исследования биоэквивалентности был проведен тест сравнительной кинетики растворения (ТСКР) 3 исследуемых препаратов в трех различных средах со значениями рН 1,2; 4,5 и 6,8 с расчетом коэффициента подобия. В случае вхождения показателя в установленные пределы критерия приемлемости (от 50 до 100) препараты считались эквивалентными по данному показателю, что давало основание переходить к клиническим испытаниям.
Клинические исследования. Исследования относились к III фазе, были выполнены по сходному дизайну (исследование сравнительной фармакокинетики и установление биоэквивалентности препаратов Тромбитал и Тромбитал Форте лекарственному препарату Кардиомагнил®), являлись проспективными рандомизированными открытыми перекрестными в двух периодах сравнительными, проводились в двух группах здоровых добровольцев с однократным приемом препарата натощак. Протокол исследований одобрен советом по этике Минздрава России (заседание Совета по этике Минздрава России № 109 от 08.09.2015), разрешение РКИ № 113 от 15.02.2016 и № 111 от 15.02.2016.
Популяция исследования. Расчет необходимой численности проведен в обоих исследованиях для уровня значимости 0,05 и мощности исследования 80%. Таким образом, количество рандомизированных пациентов в исследовании должно было составить 28 добровольцев.
Процедуры исследования. Рандомизация. Прием препарата. Забор крови. Графическая схема исследований представлена на рис. 1 и 2.
ф s I ГО m о чд Ф Группа 1 Однократный прием 2 таблеток препарата Тромбитал, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг + 15,2 мг Группа 2 Однократный прием 2 таблеток препарата Тромбитал, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг + 15,2 мг m о т а Œ а п е
о о s m m ф _й 5 н и н и к и ^ а m и 5 N Ч ч ч ч s * СП _Û ^ £ / -* / / / / / с i * S .0 1 i на 5 «
m о Œ ю о чд Ф s * о чд н а CL Группа 2 Однократный прием 1 таблетки препарата Кардиомагнил®, / / / / Œ s ф с ч ч ч ч ч Л Группа 1 Однократный прием 1 таблетки препарата Кардиомагнил®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг + 30,39 мг 2 * ан 5 ® fr е и
I Ф т § m таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг + 30,39 мг н е н m а Œ О
14 дней I этап приема исследуемого препарата (2 дня) 7 дней II этап приема исследуемого препарата (2 дня) 30 дней
Клинический этап Аналитический этап
Рис. 1. Исследование сравнительной фармакокинетики и установление биоэквивалентности препаратов Тромбитал лекарственному препарату Кардиомагнил®
В 1-м исследовании добровольцы принимали по 2 таблетки исследуемого препарата Тромбитал, 75 мг + 15,2 мг, производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства» (Россия), во 2-м - по 1 таблетке Тромбитал Форте, 150 мг + 30,39 мг, производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства» (Россия). В качестве препарата сравнения в обоих исследованиях использовался препарат Кардиомагнил®, 150 мг + 30,39 мг, производства «Такеда ГмбХ».
Отбор образцов крови. Общий объем крови для фар-макокинетического исследования, собираемый у одного добровольца на I и II этапе, составил 120 мл. Объем каждого образца крови составил 4 мл; было собрано по 15 образцов крови на I и II этапе в промежутке 0-24 ч.
Для количественного определения АСК и СК в плазме крови использовался предварительно валидированный
га со
о чд
га
CL
Группа 1 Однократный прием препарата Тромбитал Форте,
таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг + 30,39 мг
Группа 2 Однократный прием препарата Кардиомагнил®,
таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг + 30,39 мг
Группа 2 Однократный прием препарата
Тромбитал Форте,
таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг + 30,39 мг
Группа 1 Однократный прием препарата Кардиомагнил®,
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг + 30,39 мг
га
Ci
га
о. га fr ш
m
га
.
О
14 дней
I этап приема исследуемого препарата (2 дня)
7 дней
II этап приема исследуемого препарата (2 дня)
30 дней
Клинический этап
Аналитический этап
Рис. 2. Исследование сравнительной фармакокинетики и установление биоэквивалентности препаратов Тромбитал Форте лекарственному препарату Кардиомагнил®
Распределение добровольцев по группе осуществлялось методом создания рандомизационного списка для 28 добровольцев, распределенного по группам в соотношении 1:1, с помощью генератора случайных чисел при помощи валидированной программы.
аналитический метод высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии.
Анализ фармакокинетических параметров. Выбранные для клинических исследований параметры фармакокине-тики, безопасности и биоэквивалентности соответствовали методическим указаниям Минздравсоцразвития России и ФГБУ НЦЭСМП по изучению биоэквивалентности, представленным в Руководстве по экспертизе лекарственных средств [15]; они соответствуют общепринятым принципам оценки безопасности и биоэквивалентности лекарственных средств. После получения информации о содержании АСК и ее основного метаболита - СК - в плазме крови добровольцев в дискретные интервалы времени были рассчитаны следующие параметры, необходимые для оценки биоэквивалентности:
■ максимальная концентрация (Cmax);
■ время достижения максимальной концентрации (T );
* max'
■ площадь под кривой «концентрация действующего вещества - время» в интервале времени от 0 до момента отбора последней пробы биоматериала (AUC 0_24);
■ площадь под кривой произведения времени на концентрацию лекарственного вещества в интервал времени от 0 до момента отбора последней пробы (AUMC 0-24), AUC 0-„;
■ общий клиренс (CI);
■ среднее время пребывания в организме молекулы лекарственного препарата (MRT);
■ стационарный объем распределения лекарственного вещества (Vd);
■ константа скорости элиминации (Kel);
■ период полувыведения (T1/2);
■ соотношениеC /AUC„ ,„C /AUC„ .
max 0-24 max 0-да
Первичные параметры фармакокинетики - AUC для каждого исследуемого вещества от момента приема. В качестве вторичных параметров использовали Cmax АСК и СК, Tmax, T , а также показатели относительной биодоступности [AUC 0-24(T)/AUC 0-24(R)], относительной скорости всасывания
(Cmax/AUC 0-24). -
Согласно правилам, статистическая проверка биоэквивалентности состояла в статистическом сравнении геометрических средних параметров, выбранных в качестве показателей биоэквивалентности (AUC, C и C /AUC).
4 ' max max' 1
Заключение о биоэквивалентности в отношении АСК и СК принималось, если границы расчетных 90% ДИ для отношения средних геометрических значений AUC 0-24, Cmax и Cmax/AUC 0-24 находились в пределах 80-125%.
Для определения концентрации АСК и СК в плазме крови использовали предварительно валидированный аналитический метод высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии.
Оценка безопасности. Параметры безопасности исследуемого препарата определяли по частоте возникновения нежелательных явлений (НЯ), изменению жизненно важных показателей (артериальное давление, частота сердечных сокращений, частота дыхательных движений, температура тела), изменению показателей лабораторных анализов от-
носительно исходного уровня, изменения ЭКГ относительно исходного уровня.
Статистический анализ выполняли с применением языка программирования для статистической обработки данных, пакета статистических программ Statistica v.10 (StatSoft, USA). Выбор метода статистического анализа определялся типом исходных данных и видом распределения. Поскольку в исследовании участвовали менее 30 добровольцев в каждой группе (1-я и 2-я), то при сравнении данных между группами использовали только непараметрические тесты. Для оценки динамики в общей группе добровольцев использовались параметрические и непараметрические критерии. Проверка интервальных данных на нормальность проводилась с помощью критерия Шапиро-Уилка. Для нормального распределения использовался парный двусторонний t-критерий Стьюдента; для парных сравнений двух выборок, представленных количественным и качественным порядковым признаком, использовался непараметрический парный двусторонний Г-критерий Вилкоксона.
Уровень значимости был выбран равным 0,05 (5%), мощность критерия 0,8 (80%).
Результаты
ТСКР. Проведенный анализ кинетики растворения препаратов Тромбитал и Кардиомагнил® при трех различных значениях pH (pH 1,2; 4,5 и 6,8) показал их эквивалентность со значением коэффициента подобия 50,79; 64,37 и 57,45 соответственно (критерий приемлемости от 50 до 100) [16]. В отношении Тромбитала форте коэффициент подобия составил 69,18; 72,83 и 58,66 соответственно, что также подтверждало эквивалентность кинетики растворения с референтным препаратом (рис. 3) [17].
В 1-е исследование биоэквивалентности в соответствии с протоколом были включены 33 здоровых добровольца от 18 до 44 лет, из них были рандомизированы 29 человек: 28 из основной группы и один дублер. Добровольцы были рандомизированы в 2 группы в соотношении 1:1 с различной последовательностью приема исследуемого препарата и препарата сравнения. 29 включенных добровольцев получили по 2 таблетки исследуемого препарата Тромбитал, 75 мг + 15,2 мг; 28 добровольцев получили по 1 таблетке препарата сравнения - Кардиомагнил®, 150 мг + 30,39 мг. Один доброволец досрочно завершил исследование и был заменен дублером. Таким образом, в анализ безопасности вошли данные 29 добровольцев, в анализ фармакокинетики и биоэквивалентности - данные 28 добровольцев.
Во 2-е исследование были включены 32 здоровых добровольца, из них рандомизированы в соотношении 1:1 и допущены к приему препарата 28 добровольцев от 18 до 36 лет. 28 добровольцев получили по 1 таблетке препарата Тромбитал Форте, 150 мг + 30,39 мг; 28 добровольцев получили по 1 таблетке препарата сравнения - Кардиомагнил®, 150 мг + 30,39 мг.
Учитывая, что длительность наблюдения для активного вещества и его метаболита (АСК и СК) была достаточной,
о о о
ф
о IZ
%
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Б
О
о о ш о
ф о IZ
%
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
10 15 20
Время, мин
10 15 20
Время, мин
—ф— Кардиомагнил —ф— Тромбитал - - Тромбитал Форте
Рис. 3. Профиль растворения препаратов Тромбитал, Тромбитал Форте и Кардиомагнил® в ацетатном буферном растворе: А - рН 4,5; Б - рН 6,8
Таблица 1. Сравнение фармакокинетики ацетилсалициловой кислоты при приеме 2 таблеток препарата Тромбитал и 1 таблетки препарата Кардиомагнил®
А
Показатель Тромбитал [T] т.п.п.о, 75 мг + 15,2 мг (n=28), GEOM MEAN ± SD Кардиомагнил® [R] т.п.п.о, 150 мг + 30,39 мг (n=28), GEOM MEAN ± SD P
C , нг/мл max ' 1 093,079±751,415 1 045,153±643,661 p1=0,623; p2=0,572
AUC 0_24 (нг/мл) ч 980,709±532,160 992,490±636,841 p1=0,829; p2=0,954
AUC 0-« (нг/мл) ч 980,709±532,160 992,490±636,841 p1=0,829; p2=0,954
AUMC 024 (нг/мл) ч2 853,260±538,132 936,414±569,099 p1=0,554; p2=0,496
Cmax/AUC 0-«. Ч-1 1,115±0,320 1,053±0,224 p1 = 0,281; p2=0,466
Cmax/AUC 0-24. Ч-1 1,115±0,320 1,053±0,224 p1=0,281; p2=0,466
T , ч max 0,486±0,196 0,544±0,193 p1=0,308; p2=0,357
Т1/2. ч 0,445±0,143 0,465±0,150 p1=0,638; p2=0,572
MRT, ч 0,870±0,187 0,943±0,154 p1=0,159; p2=0,216
Cl, мл/ч 152 950,646±155 401,432 151 134,963±142 873,754 p1=0,934; p2=0,954
K ,, ч-1 el 1,556±0,428 1,490±0,349 p1=0,448; p2=0,572
Vd, мл 133 073,906±135 458,238 142 595,697±133 291,997 p1=0,784; p2=0,476
AUC 0-24 (t/auc 0-24 (R) 1,030±0,320
Примечание. Здесь и в табл. 2-4: т.п.п.о. - таблетки, покрытые пленочной оболочкой; 1 - парный двусторонний t-критерий Стьюдента;2 -непараметрический парный двусторонний Т-критерий Вилкоксона; GEOM MEAN - геометрическое среднее; SD - стандартное отклонение.
Таблица 2. Сравнение фармакокинетики салициловой кислоты при приеме 2 таблеток препарата Тромбитал и 1 таблетки препарата Кардиомагнил®
Показатель Тромбитал [T] т.п.п.о, 75 мг + 15,2 мг (n=28), GEOM MEAN ± SD Кардиомагнил® [R] т.п.п.о, 150 мг + 30,39 мг (n=28), GEOM MEAN ± SD P
Cmax' НГ/МЛ 7 098,034±2845,549 7320,325± 3143,972 p1=0,733; p2=0,539
AUC 0-24 (нг/мл) ч 28 932,893±12 841,477 29 008,115±13 779,058 p1=0,938; p2=0,838
AUC 0-« (нг/мл) ч 28 932,893±12 841,477 29 008,115±13 779,058 p1=0,938; p2=0,838
AUMC 024 (нг/мл) ч2 102 461,831±51 074,561 99 789,776±52 527,723 p1=0,903; p2=1,000
Cmax/AUC 0-«. Ч-1 0,245±0,042 0,252±0,058 p1=0,522; p2=0,838
Cmax/AUC 0-24. Ч-1 0,245±0,042 0,252±0,058 p1=0,522; p2=0,838
T , ч max 1,044±0,400 1,215±0,491 p1=0,142; p2=0,157
Т1/2. ч 2,003±1,182 1,934±0,291 p1=0,437; p2=0,928
MRT, ч 3,541±0,405 3,440±0,464 p1=0,436; p2=0,594
Cl, мл/ч 5 184,411±1 764,898 5 170,967±1 868,804 p1=0,980; p2=0,838
K ,, ч-1 el 0,346±0,065 0,358±0,046 p1=0,741; p2=0,928
Vd, мл 18 359,872±6 065,292 17 788,457±6221,794 p1=0,741; p2=0,572
AUC 0-24 (t)/auc 0-24 (R) 1,049±0,357
т. е. AUC 0-24 >80% AUC 0-ю были выбраны следующие показатели: AUC024, AUC0 ,C , C /AUC 024, C /AUC 0 .
0-24 0-да' max max 0-24 maX 0-да
Полученные фармакокинетические параметры для АСК и СК препаратов Тромбитал, Тромбитал Форте и Кардиомагнил® приведены в табл. 1-4.
90% ДИ для отношения средних геометрических AUC 0-24 препарата Тромбитал к AUC 0-24 препарата Кардиомагнил® для АСК составил 90,42-107,98%, для основного метаболита (СК) - 89,90-110,66%; AUC 0-ю препарата Тромбитал к AUC препарата Кардиомагнил® составили 90,42107,98% и 89,90-110,66% для АСК и СК, соответственно. Для отношения Cmax препарата Тромбитал к Cmax препарата Кардиомагнил® 90x/0 ДИ составил 94,97-115,18% для АСК и 88,71-105,98% для СК. Для АСК 90% ДИ для отношения C /AUC 024 и C /AUC 0 составил 96,27-116,37%, для
maX 0-24 maX 0-ад ' ' ' м
СК - 92,24-102,46%. Полученные интервалы соответствуют установленным пределам эквивалентности для AUC (80,00125,00%), C (80,00-125,00%) и C /AUC (80,00-125,00%).
1 max 4 ' 1 max' ^ 1
90% ДИ для отношения средних геометрических AUC 024 препарата Тромбитал Форте к AUC 024 препарата Кардиомагнил® для АСК составил 89,33-109,74%, для СК - 88,18-108,01%; 90% ДИ для отношения AUC 0-ю препарата Тромбитал Форте к AUC 0-ю препарата Кардиомагнил®
составили 89,33-109,74% и 88,18-108,01% для АСК и СК, соответственно. Для отношения Cmax препарата Тромбитал Форте к Cmax препарата Кардиомагнил® 90% ДИ составил 91,14-110,88% для АСК и 96,06-113,08% для СК. Для АСК 90% ДИ для отношения C /AUC„ ,, и C /AUC„ составил
m " maX 0-24 max 0-да
90,12-114,38%, для СК - 98,90-115,33%. Полученные интервалы соответствуют установленным пределам эквивалентности для AUC (80,00-125,00%), Cmax (80,00-125,00%) и Cmax/AUC (80,00-125,00%).
Оценка безопасности. Оба препарата в обоих исследованиях продемонстрировали удовлетворительный профиль безопасности. За время исследования не зарегистрировано ни одного летального исхода и ни одного случая серьезного НЯ. В 1-м исследовании был зарегистрирован лишь 1 случай досрочного вывода из исследования добровольца, после приема препарата Кардиомагнил® в связи с появлением НЯ (однократная рвота). В целом спектр нежелательных явлений (снижение уровня холестерина, тошнота, однократная рвота) не имел значительных отличий от характеристик безопасности препаратов АСК, согласно данным литературы. При сравнении частоты регистрации отдельных НЯ у добровольцев не выявлено достоверных различий (p>0,05) после приема исследуемых препаратов и препарата сравнения.
Таблица 3. Сравнение фармакокинетики ацетилсалициловой кислоты при приеме 1 таблетки препарата Тромбитал Форте и 1 таблетки препарата Кардиомагнил®
Показатель Тромбитал Форте [T] т.п.п.о, 150 мг + 30,39 мг (n=28), GEOM MEAN ± SD Кардиомагнил® [R] т.п.п.о, 150 мг + 30,39 мг (n=28), GEOM MEAN ± SD P
C , нг/мл max ' 1 098'514±279'488 1 092,806±372,422 p1=0,834; p2=0,902
AUC 0-24 (нг/мл) ч 935'681±262'073 945,037±314,099 p1=0,791; p2=0,980
AUC 0-я (нг/мл) ч 935'681±262,073 945,037±314,099 p1=0,791; p2=0,980
AUMC 0-24 (нг/мл) ч2 314'099±496,434 811,601±487,812 p1=0,882; p2=0,851
C /AUCn , ч-1 max 0-ед 1'210±0,294 1,203±0,341 p1=0,930; p2=0,762
Cma/AUC 0-24' ч-1 1'174±0,294 1,156±0,341 p1=0,930; p2=0,762
T ' ч max 0'511±0,216 0,437±0,163 p1=0,122; p2=0,127
Т1/2' ч 0'371±0,105 0,417±0,139 p1=0,174; p2=0,241
MRT, ч 0'851±0,257 0,859±0,239 p1=0,925; p2=0,787
CI, мл/ч 160 311,131±48 130,056 158 723,969±50 536,429 p1=0,981; p2=0,980
Kel' ч-1 1'937±0,557 1,755±0,629 p1=0,329; p2=0,241
Vd' мл 136 443,118±33 582,922 136 312,752±44 761,662 p1=0,843; p2=0,725
AUC 0-. <t/AUC 0-. (R) 0,990±0,340
AUC 0-24 <t/AUC 0-24 (R) 0'790±0'340
Cmax (T)/Cmax (R) 1,005±0,335
Обсуждение
АСК - препарат с антитромбоцитарной активностью, доказанной многочисленными рандомизированными пла-цебо-контролируемыми исследованиями, применяемый для вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. С целью уменьшения ульцерогенного действия в настоящее время активно применяются буферные формы АСК, представляющие собой комбинацию ее малых доз с невсасываемым антацидом (гидроксид магния, гидроксид алюминия) [14].
Генерический лекарственный препарат считается биоэквивалентным референтному, если 90% ДИ для отношения средних геометрических значений А11С и Стах находится в пределах 80-125%. В соответствии с нормативными и научными требованиями при сравнении воспроизведенного лекарственного препарата и референтного лекарственного препарата рекомендуется перекрестный дизайн с приемом однократной дозы [18].
Прием 150 мг АСК позволил при минимальном риске для участников исследования обеспечить точное
и достоверное определение в плазме крови добровольцев концентрации АСК и ее основного метаболита СК, не обладающего антиагрегантной активностью, однако необходимого для оценки полного фармакокинетического профиля препарата. Поскольку АСК быстро превращается в СК путем гидролиза и метаболизма первого прохождения в печени, максимальные концентрации АСК в плазме чрезвычайно чувствительны к незначительным изменениям растворения и дезинтеграции твердой лекарственной формы. Напротив, концентрации СК в плазме предсказуемы и относительно стабильны по сравнению с СК, что делает СК лучшим аналитом для сравнительных оценок биоэквивалентности.
Фармакокинетические параметры для воспроизведенного и референтного лекарственного препарата в 1-м и во 2-м исследованиях практически совпадали, с 90% ДИ для средних геометрических фармакокинетических параметров AUC0 24, AUC0 , C , C /AUC0 24, C /AUC 0 АСК и СК, на-
0-24' 0-да' max max 0-24' max 0-да '
ходящихся в пределах 80,00-125,00%. Различия по другим
Таблица 4. Сравнение фармакокинетики салициловой кислоты при приеме одной таблетки препарата Тромбитал Форте и одной таблетки препарата Кардиомагнил®
Показатель Тромбитал Форте [T] т.п.п.о, 150 мг + 30,39 мг (n=28), GEOM MEAN ± SD Кардиомагнил® [R] т.п.п.о, 150 мг + 30,39 мг (n=28), GEOM MEAN ± SD P
C , нг/мл max ' 6013'372±1294'353 5 769,525±1212,171 p1=0,450; p2=0,507
AUC 0-24 (нг/мл) ч 23 100,124 ± 7622,571 23 670,133±7122,625 p1=0,774; p2=0,664
AUC 0-я (нг/мл) ч 23 100,124±7622,571 23 670,133±7122,625 p1=0,774; p2=0,664
AUMC 0-24 (нг/мл) ч2 79 360,510±43 946,603 84 493,295±39 852,632 p1=0,662; p2=0,496
Cmax/AUC 0-т Ч-1 0'260±0'052 0,244±0,056 p1=0,297; p2=0,222
Cma/AUC 0-24' Ч-1 0,260±0,052 0,244±0,056 p1=0,297; p2=0,222
T ' ч max 1,057±0,433 1,275±0,534 p1=0,080; p2=0,105
Т1/2' ч 1,910±0,468 1,971±0,540 p1=0,574; p2=0,664
MRT, ч 3,436±0,578 3,570±0,608 p1=0,394; p2=0,321
CI, мл/час 6493,472±1726,765 6337,100±1881,817 p1=0,778; p2=0,664
K ,, ч-1 el 0,363±0,070 0,352±0,081 p1=0,661; p2=0,664
Vd, мл 22 308,331±5795,242 22 621,015±6581,158 p1=0,796; p2=0,902
AUC 0-. <t/AUC 0-. (R) 0,976±0,327
AUC 0-24 <t/AUC 0-24 (R) 0,976±0,327
Cmax (T)/Cmax (R) 1,042±0,327
определяемым параметрам, представленным в табл. 1-4, также не имели статистического значения.
Достоверных различий в частоте регистрации НЯ и в 1-м, и во 2-м исследовании между препаратами не было, на основании чего сделан вывод о сопоставимой безопасности обоих препаратов.
Ограничения. Настоящее исследование проводилось на здоровых добровольцах, у которых не было показаний к назначению АСК. Это соответствует методическим указаниям Минздравсоцразвития России и ФГБУ «НЦЭСМП» по изучению биоэквивалентности, чтобы обеспечить чисто фармакологические сравнения без риска взаимодействия или влияния основных клинических состояний.
Заключение
Применение однократных доз 2 таблеток Тромбитала в 1-м исследовании и 1 таблетки Тромбитала Форте во 2-м фармакокинетически эквивалентно препарату Кардиомагнил® по параметрам А11С 0-24, Стах и Стах/А11С 0-24. Таким образом, рассчитанные 90% ДИ не выходят за установленные границы согласно Методическим указаниям Минздравсоцразвития (2008) и Руководству по экспертизе лекарственных средств [15], на основании чего можно заключить, что препараты Тромбитал и Тромбитал Форте биоэквивалентны препарату Кардиомагнил®. Отмечалась хорошая переносимость препаратов без каких-либо значимых различий между группами.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Джиоева Ольга Николаевна (Olga N. Dzhioeva) - доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России, доцент кафедры терапии и профилактической медицины ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: dzhioevaon@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-5384-3795
Карева Елена Николаевна (Elena N. Karaeva) - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры фармакологии Института биодизайна и моделирования сложных систем ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет), профессор кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пиро-гова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: kareva_e_n@staff.sechenov.ru https://orcid.org/0000-0001-6861-6512
Кукес Илья Владимирович (Ilya V. Kykes) - кандидат медицинских наук, научный сотрудник ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, Москва, Российская Федерация E-mail: ilyakukes@gmail.com https://orcid.org/0000-0003-1449-8711
Соловьева Элла Юрьевна (Ella Yu. Soloveva) - доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой неврологии ФДПО ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва, Российская Федерация E-mail: ellasolovieva@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-1256-2695
ЛИТЕРАТУРА
1. Institute of Medicine (US) Committee on Conflict of Interest in Medical Research, Education, and Practice; Lo B, Field MJ, editors. Conflict of Interest in Medical Research, Education, and Practice. Washington (DC): National Academies Press (US); 2009. E, The Pathway from Idea to Regulatory Approval: Examples for Drug Development. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22930/
2. Рудык Ю.С. К вопросу о терапевтической эквивалентности лекарственных средств // Рационал. фармакотер. 2007. № 2. C. 11-16.
3. Desai R.J., Sarpatwari A., Dejene S., Khan N.F., Lii J., Rogers J.R., Dutcher S.K., Raofi S., Bohn J., Connolly J.G., Fischer M.A., Kesselheim A.S., Gagne J.J. Comparative effectiveness of generic and brand-name medication use: A database study of US health insurance claims // PLoS Med. 2019. Vol. 16, N 3. P. e1002763. DOI: https://www.doi.org/10.1371/journal.pmed.1002763. PMID: 30865626; PMCID: PMC6415809.
4. Versantvoort C.H., Maliepaard M., Lekkerkerker F. Generics: what is the role of registration authorities // Neth J Med. 2008. Vol. 66, N 2. P. 62-66.
5. Bamigbola E., Attama A.A., Arute J.E. et al. Comparative bioequivalence assessment of Aspirin tablets marketed in Nigeria // International Journal of Health Research. 2009. Vol. 2, N 4. P. 375-379.
6. Рафальский В.В., Крикова А.В., Багликов А.Н. Особенности клинической фармакологии ацетилсалициловой кислоты как антитромботического препарата // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. Т. 8, № 7. С. 102-107.
7. Antiplatelet Trialists' Collaboration Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy-I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. // BMJ. 1994. Vol. 308, N 6921. P. 81-106.
8. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // BMJ. 2002. Vol. 324. P. 71-86.
9. Angiolillo D.J., Bhatt D.L., Lanza F., Cryer B., Dong J.F., Jeske W., Zimmerman R.R., von Chong E., Prats J., Deliargyris E.N., Marathi U. Pharmacokinetic/ pharmacodynamic assessment of a novel, pharmaceutical lipid-aspirin complex: results of a randomized, crossover, bioequivalence study // J Thromb Thrombolysis. 2019. Vol. 48, N 4. P. 554-562. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s11239-019-01933-7. PMID: 31420787; PMCID: PMC6800884.
10. Awtry A.E., Loscalzo J. Aspirin // Circulation. 2000. Vol. 101. P. 1206-1218.
11. Nayak R.K., Smyth R.D., Polk A., Herczeg T., Carter V. Effects of antacid on aspirin dissolution and bioavailability // J. Pharmacokinet. Biopharm. 1977. Vol. 5. N 12. P. 597-614.
12. Потупчик Т., Веселова О., Эверт Л., Окладникова Е., Анисимова М., Брюха-нова И. Буферные формы ацетилсалициловой кислоты: эффективность и безопасность // Врач. 2015, № 11. С. 26-30.
13. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том I. Москва : Гриф и К. 2019. 328 с. ISBN 978-8125-1858-5
14. Исследование сравнительной кинетики растворения препарата Тром-битан таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг + 15,2 мг, серия 10715 (ОАО «Фармстандарт-Лексредства», Россия) и препарата Кардиомагнил таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг + 30,39 мг, серия 11124232 (ООО «Такеда Фармасьютикалс», Россия
15. Исследование сравнительной кинетики растворения препарата Тромбитан форте таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг + 30,39 мг, серия 10715 (ОАО «Фармстандарт-Лексредства», Россия) и препарата Кардиомагнил таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг + 30,39 мг, серия 11082106 (ООО «Такеда Фармасьютикалс», Россия
16. European Medicines Agency. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on the Investigation of Bioequivalence CPMP/EWP/ QWP/1401/98 Rev. 1. 20 January 2010.
REFERENCES
1. Institute of Medicine (US) Committee on Conflict of Interest in Medical Research, Education, and Practice; Lo B, Field MJ, editors. Conflict of Interest in Medical Research, Education, and Practice. Washington (DC): National Academies Press (US); 2009. E, The Pathway from Idea to Regulatory Approval: Examples for Drug Development. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22930/
2. Rudyk Yu.S. On the issue of therapeutic equivalence of drugs. Ratsionalnaya farmakoterapiya [Rational pharmacotherapy]. 2007; (2): 11-6. (in Russian)
3. Desai R.J., Sarpatwari A., Dejene S., Khan N.F., Lii J., Rogers J.R., Dutcher S.K., Raofi S., Bohn J., Connolly J.G., Fischer M.A., Kesselheim A.S., Gagne J.J. Comparative effectiveness of generic and brand-name medication use: A database study of US health insurance claims. PLoS Med. 2019; 16 (3): e1002763. DOI: https://www.doi. org/10.1371/journal.pmed.1002763. PMID: 30865626; PMCID: PMC6415809.
4. Versantvoort C.H., Maliepaard M., Lekkerkerker F. Generics: what is the role of registration authorities. Neth J Med. 2008; 66 (2): 62-6.
5. Bamigbola E., Attama A.A., Arute J.E., et al. Comparative bioequivalence assessment of Aspirin tablets marketed in Nigeria. International Journal of Health Research. 2009; 2 (4): 375-9.
6. Rafalsky V.V., Krikova A.V., Baglikov A.N. Features of the clinical pharmacology of acetylsalicylic acid as an antithrombotic drug. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika [Cardiovascular therapy and prevention]. 2009; 8 (7): 102-7. (in Russian)
7. Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy-I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ. 1994; 308 (6921): 81-106.
8. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71-86.
9. Angiolillo D.J., Bhatt D.L., Lanza F., Cryer B., Dong J.F., Jeske W., Zimmerman R.R., von Chong E., Prats J., Deliargyris E.N., Marathi U. Pharmacokinetic/ pharmacodynamic assessment of a novel, pharmaceutical lipid-aspirin complex: results of a randomized, crossover, bioequivalence study. J Thromb Thrombolysis. 2019; 48 (4): 554-62. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s11239-019-01933-7. PMID: 31420787; PMCID: PMC6800884.
10. Awtry A.E., Loscalzo J. Aspirin. Circulation 2000; 101: 1206-18.
11. Nayak R.K., Smyth R.D., Polk A., Herczeg T., Carter V. Effects of antacid on aspirin dissolution and bioavailability. J Pharmacokinet. Biopharm. 1977; 5 (12): 597 - 614.
12. Potupchik T., Veselova O., Evert L., Okladnikova E., Anisimova M., Bryukhanova I. Buffer forms of acetylsalicylic acid: efficacy and safety. Vrach [The Doctor]. 2015; (11): 26-30. (in Russian)
13. Guidelines for the expertise of medicinal products. Volume I. Moscow: Grif and K. 2019. 328 c. ISBN 978-8125-1858-5 (in Russian)
14. Comparative Study of the Kinetics of Dissolution of the drug Thrombitan film-coated tablets, 75mg + 15,2 mg, serial number 10715 (OAO Pharmstandard-Leksredstva, Russia) and Cardiomagnyl film-coated tablets, 150 mg + 30,39 mg, serial number 11124232 (OOO Takeda Pharmaceuticals, Russia) (in Russian)
15. Comparative Study of the Kinetics of Dissolution of the drug Thrombitan Forte film-coated tablets, 150 mg + 30,39 mg, serial number 10715 (OAO Pharmstandard-Leksredstva, Russia) and Cardiomagnyl film-coated tablets, 150 mg + 30,39 mg, serial number 11082106 (OOO Takeda Pharmaceuticals, Russia) (in Russian)
16. European Medicines Agency. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on the Investigation of Bioequivalence CPMP/EWP/ QWP/1401/98 Rev. 1. 20 January 2010.
