CC BY
16ОБЗОРЫ
Е.А. Дикусар1, В.И. Поткин1, Н.Г. Козлов1, Д.А. Рудаков1, С.Г. Стёпин2
ФАРМАКОФОРНЫЕ СОЛИ ОРГАНИЧЕСКИХ КИСЛОТ И АМИНОВ: СИНТЕЗ, СТРУКТУРА, БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ Сообщение 2. Соли элементорганических и органических кислот, фосфинов, азотистых оснований, металлов и комплексов металлов
1Институт физико-органической химии Национальной академии наук Беларуси 2Витебский государственный технологический университет
Рассмотрены современные данные по синтезу, физико-химическим свойствам и биологической активности солей элементорганических и органических кислот с фосфинами и азотистыми основаниями, металлами, комплексами металлов, гидрохлоридами 4-этоксифенилиминометиларилов.
Ключевые слова: соли аминов, трифенилфосфинов, металлов, фениларсоновая кислота, ферроценкарбоновые кислоты, акридон, лупинин, глицерризиновая кислота, солсолидин, фенилиминометиларилы, биологическая активность.
ВВЕДЕНИЕ
В первом сообщении настоящего обзора [1] описан синтез и свойства аминовых и трифенилфосфиновых солей ряда фарма-кофорных карбоновых кислот и «обычных» оснований, а также синтез солей и свойства фармакофорных, в основном, гетероциклических оснований с рядом простых карбоновых и элементсодержащих кислот. Целью второй части данного обзора было обобщить новые данные по синтезу, физико-химическим свойствам и биологической активности солей элементорганических кислот, содержащих мышьяк, железо, бор, с гетероциклическими синтетическими и природными аминами и фосфинами, солей, образованных физиологически активными кислотами и аминами, металлических солей физиологически активных производных карбоновых кислот, гидрохлоридов производных биологически активных аминов, комплексных соединений меди с производными бензимидазола.
В обзоре представлены результаты анализа научных источников литературы, опубликованных, в основном, после 2000 года.
1. Соли фениларсоновой кислоты и гетероциклических аминов. Фениларсо-новая кислота широко используется в аналитической химии для осаждения и гравиметрического определения ряда металлов [2]. Мышьякорганические соединения до насту-
пления эпохи антибиотиков находили применение при лечении сифилиса, малярии, возвратного тифа, ангины Венсана, гангрены легких и т. д. Среди них можно назвать такие лекарственные средства, как сальварсан, новарсенол, миарсенол. В настоящее время эти лекарственные средства в современной медицине не используются [3]. Лекарственное средство дуплекс, представляющее собой водный раствор арсената натрия 1% и нитрата стрихнина 0,1%, применяется в качестве тонизирующего средства при анемии, неврозах, псориазе. Для этой же цели используют мышьяковый ангидрид As2O3 (белый мышьяк) в дозировках по 0,001 г [3].
В работе [4] описано получение мы-шьяксодержащих аминовых солей взаимодействием взятых в стехиометрических соотношениях 1:1 фениларсоновой кислоты и гетероциклических аминов (Д) в смеси абсолютных метанола и хлороформа. Реакцию проводили при кипячении в течение 15-25 мин. После удаления растворителей в вакууме выход солей составил 98-99% (рисунок 1).
Полученные соли фениларсоновой кислоты проявили себя в качестве эффективных фунгицидов и цитостатиков.
2. Соли ферроцендикарбононовой кислоты с гетероциклическими аминами и трифенилфосфином. Многие производные ферроцена обладают высокой биологической активностью и могут быть использованы в качестве компонентов лекар-
CO2H
N
O
R
s*
HO
OH
O
s^
HO
OH. R
H
CO2H
R2-L
N^CO2H
Oh
R1
^R1
Рисунок 1 - Схема синтеза аминовых солей фениларсоновой кислоты
ственных средств [5]. Среди этих соединений можно назвать ферроцерон (натриевая соль 2-карбоксибензоилферроцена) [3 а].
В работах [6, 7] представлен препаративный метод синтеза солей 1,1:-ферроцен-дикарбоновой кислоты и алкалоида лупини-на, 2е-метил-4-оксодекагидрохинолина, со-ласодина, 8-гидроксихинолина, некоторых гетероциклических аминов - производных алкалоидов группы акридона и трифенил-фосфина (Д). Были подобраны оптимальные условия получения ранее неописанных ами-новых солей и трифенилфосфиновой соли взаимодействием взятых в стехиометриче-ских соотношениях (1:2) 1,1:-ферроценди-карбоновой кислоты и гетероциклических аминов или трифенилфосфина в среде абсолютного н-бутанола. Синтез проводили при кипячении в течение 10-15 мин. После удаления н-бутанола в вакууме выход солей составил 94-97% (рисунок 2).
Полученные соли 1,11-ферроцендикар-боновой кислоты - интенсивно окрашенные в желто-коричневый цвет хрупкие кристаллические вещества, растворимые при нагревании в н-бутаноле и диметилсульфоксиде и не растворимые в воде. Они не гигроскопичны и устойчивы при хранении в запаянных ампулах при температуре 0-5оС в темноте.
3. Аминовые соли фармакофорных карбоновых кислот и оснований. В работе [8] соли лупинина с 3- или 4-азометин-бензойными кислотами получали твердофазной реакцией лупинина с £-3-алкокси-4-ацилоксифенилметилен(3- или 4-карбок-сифенил)аминами [9, 10], взятыми в сте-хиометрическом соотношении 1:1. Точные навески (0,0005 моль) исходных соединений тщательно растирали в агатовой ступке в течение 3-5 мин. В процессе растирания реакционной смеси наблюдалось ее плавление с последующим застыванием в виде однородной хрупкой пористой массы. Выход солей лупинина количественный (99-100%), чистота полученных соединений составляла 98±1% (рисунок 3).
Полученные соли - бесцветные или слабоокрашенные кристаллические вещества, хорошо растворимые в диметил-сульфоксиде, спиртах С1-4, ацетоне, бензоле, хлороформе и плохо растворимые в воде. Соли гигроскопичны, хорошо хранятся в запаянных ампулах при температуре 0-5оС в темноте. Полученные соли лупинина проявили высокую антимикробную активность против штамма возбудителя туберкулеза Mycobacterium tuberculosis H37Rv [8].
2
соон ^
R =
Рисунок 2 - Схема синтеза аминовых и трифенилфосфиновых солей 1,11-ферроцендикарбоновой кислоты
сно2н
но
оси2
оси2
Рисунок 3 - Схема синтеза солей лупинина с азометинбензойными кислотами
В работах [11-13] представлен препаративный синтез солей азометинкар-боновых кислот и некоторых гетероциклических аминов, относящихся к ряду алкалоидов группы акридона и алкалоида соласодина [14,15]. Следует отметить, что исходные азометинкарбоновые кислоты и гетероциклические амины группы акри-дона являются соединениями, синтезированными на основе доступных природных альдегидофенолов - ванилина и ванилаля.
Подобраны оптимальные условия получения аминовых солей взаимодействием взятых в стехиометрических соотношениях 1:1 азометинкарбоновых кислот и гетероциклических аминов в среде абсолютного хлороформа. Реакцию проводили при кипячении в течение 10-15 мин. После удаления хлороформа в вакууме выход солей составил 93-95% (рисунок 4).
Полученные соли - бесцветные или слабоокрашенные хрупкие кристалличе-
8
н
—;CO2HR2
N
4CH
RyO
O
RO
R2 =
R3O
V
O
HO
Рисунок 4 - Схема синтеза солей соласодина и алкалоидов группы акридона с
азометинкарбоновыми кислотами
ские вещества, растворимые в хлороформе, ацетоне и диметилсульфоксиде и не растворимые в воде. Они не гигроскопичны, хорошо хранятся в запаянных ампулах при температуре 0-5оС в темноте. Строение синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа, ЯМР 1Н и ИК спектров. Чистота полученных соединений составила 98±1%.
Глицирризиновая (20ß-карбокси-11-оксо-30-норолеан-12-ен-3ß-ил-2-О-ß-D-глюкопиранозидуроновая) кислота, брут-то-формула С42Н62О16, содержится в корне солодки (Glycyrrhiza glabra), относится к стероидным сапонинам и сходна по строению с гормонами, вырабатываемыми корой надпочечников (кортизоном, гидрокортизоном и т.д.). Глицирризиновая кислота и ее соли со щелочными металлами обладают ярко выраженным противовирусным действием - ингибируют фосфокиназу и останавливают фосфори-лирование клеточных и кодируемых вирусами белков в инфицированных клетках, инактивируют вирусы вне клеток, при этом вирусы опоясывающего герпеса и простого герпеса - необратимо, блокируют внедрение активных вирусных частиц внутрь клетки и нарушают способность вирусов к синтезу новых структурных компонентов. Лекарственные средства на основе глицирризиновой кислоты эффективны против вирусных инфекций половых органов (вирус Herpes simplex, тип 2), кожи и слизистых полости рта и носа (вирусы Herpes simplex, 1 и 2 типа). Впервые об антивирусном действии глицир-ризиновой кислоты в отношении вируса простого герпеса (Herpes simplex) и вируса ветряной оспы (Varicella zoster) было сообщено исходя из данных, полученных in vitro, а впоследствии эти данные были
подтверждены на лабораторных животных другими исследователями, в частности, в отношении вирусов гепатитов А (HAV) и В (HBV). Было установлено, что глицирризиновая кислота модифицирует гликозилирование и сиалирование поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg), приводя к его задержке в аппарате Гольджи, чем, видимо, и объясняется его положительное влияние при лечении HBV-инфекции. Механизмы антивирусного действия глицирризиовой кислоты при HCV-инфекции до настоящего времени остаются неизвестными. Однако стимуляция глицирризиновой кислотой синтеза интерферона-гамма с последующей активацией макрофагов и В-лимфоцитов, усилением фагоцитоза и продукцией антител, активацией NK-клеток, несомненно, вносит вклад в течение хронического гепатита С. В то же время ингибирование глицирризиновой кислотой протеинкина-зы Р влечет за собой угнетение фосфори-лирования белков, кодируемых вирусом в инфицированных клетках, вызывает цитотоксичность, опосредованную CD4+ Г-клетками и фактором некроза опухоли-альфа. Глицирризин рецепторных участков мембраны ингибирует проникновение вируса в клетку за счет блокирования углеводных ферментов, что указывает на возможное подавляющее действие непосредственно на РНК вируса (HCV RNA), кроме того, в отличие от интерферона-альфа, ингибирующего позднюю стадию цикла репликации вируса, глицирризино-вая кислота активна на его ранней стадии.
Поиск путей синтеза широкой серии соединений на основе глицирризиновой кислоты, в том числе ее аминовых и фос-финовых солей, стимулирует исследования в этом направлении [16,17].
Аминовые соли глицирризиновой кислоты были получены с практически количественным выходом 94-97% взаимодействием взятых в стехиометриче-ских соотношениях 1:1 глицирризиновой кислоты и соответствующих аминов (К) в абсолютном метаноле [18, 19]. Реакцию проводили при кипячении в течение 10-15 мин. После удаления метанола в вакууме были получены соли глицирризиновой кислоты, в том числе содержащие диами-нали, 2-[3-(алкокси)-4-(гидрокси, алкок-си, ацилокси)фенил]-1#-бензимидазолы и
гексагидробензо[а]акридины, представляющие собой бесцветные или слабоокра-шенные хрупкие кристаллические вещества, плохо растворимые в углеводородах, хлороформе и воде, растворимые в диме-тилсульфоксиде, метаноле и ацетоне. Они не гигроскопичны, хорошо хранятся в запаянных ампулах при температуре 0-5оС в темноте. Строение синтезированных соединений было подтверждено данными элементного анализа, ЯМР 1Н и ИК спектров. Чистота полученных соединений составила 98±1% (рисунок 5).
Рисунок 5 - Схема синтеза аминовых солей глицирризиновой кислоты
Аминовые соли глицирризиновой кислоты обладают высокой фунгицидной активностью по отношению к штаммам грибов Alternnaria alternata, Aspergillus niger, Botritis cinerea, Fusarium oxysporum, Monilia sp., Mucor sp., Penicillium lividum и умеренной активностью при концентрации 250 мкг/мл против штаммов бактерий Escherichia coli B, Pseudomonas aeruginosa PA01, Pseudomonas putida M, Serratia marcescens, Pantoea herbicola EH103, Salmonella typhimurium TA100, Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis 494, Sarcina lutea, Mycobacterium smegmatis [18, 19].
В работах [20, 21] представлен препаративный метод синтеза N-н-алкилимидомалеопимаровых кислот и их аминовых и трифенилфосфиновых солей. В качестве аминов (R1NH2) для синтеза N-н-алкилимидов были выбраны первичные амины нормального строения: бутил-, гексил-, октил- и додецил. Реакцию получения N-н-алкилимидов проводили взаи-модейтвием малеопимаровой кислоты и соответствующего амина в растворителе (бензол, толуол) с азеотропной отгонкой выделяющейся воды или в расплаве.
Аминовые и трифенилфосфиновые соли получали взаимодействием N-н-алкилимидомалеопимаровых кислот с рядом азотсодержащих гетероциклических оснований или трифенилфосфином (R). В качестве гетероциклических оснований использовались 2е-метилпергидрохинол-4-он, лупинин, соласадин, диазобициклооктан, уротропин, имидазол, 2-амино-5-метилпиридин, синтетические аналоги алкалоидов акридонового ряда. Были подобраны оптимальные условия получения солей - взаимодействием взятых в стехиометрических соотношениях 1:1 N-н-алкилимидомалеопимаровых кислот и оснований (R) в среде абсолютного метанола или смеси абсолютного метанола с хлористым метиленом (1:1). Реакцию проводили при кипячении в течение 10-15 мин. После удаления растворителей в вакууме, выход солей составил 94-97%, чистота полученных соединений составляла 97±1% (рисунок 6).
Полученные соли N-н-алкилимидо-малеопимаровых кислот исследованы на антимикробную активность, в частности, против штамма возбудителя туберкулеза Mycobacterium tuberculosis HR [20, 21].
H
Me. xMe о
Me^ '*CO2H
NR1
r
20 Me
NR1
Рисунок 6 - Схема синтеза аминовых и фосфиновых солей алкилимидомалеопимаровых кислот
4. Соли карборанкарбоновых кислот и гетероциклических аминов или трифенилфосфина. В работах [22, 23] описан препаративный синтез аминовых и фосфиновых солей м-карборан-С-карбоновой-, м-карборан-1С-изопропил-7С-карбоновой- и м-карборан-1С,7С-дикарбоновой кислот, гетероциклических аминов и трифенилфосфина. Амино-вые и фосфиновые соли были получены с практически количественным выходом 94-97%, взаимодействием взятых в стехиометрических соотношениях 1:1 м-карборанкарбоновых кислот и гетероциклических аминов или трифенилфос-фина (R) в смеси абсолютного метанола и хлороформа (1:1). Реакцию проводили при кипячении в течение 10-15 мин (рисунок 7).
Исследование антимикробной активности этих соединений выявило умеренную активность против штаммов бактерий Escherichia coli B, Pseudomonas aeruginosa PA01, Pseudomonas putida M, Serratia marcescens, Pantoea herbicola EH103, Salmonella typhimurium TA100, Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis 494, Sarcina lutea, Mycobacterium smegmatis. Минимальная ин-гибирующая концентрация соединений превышала 250 мкг/мл. Изученные соединения обладают средней или достаточно высокой фунгицидной активностью по отношению к различным штаммам грибов [23].
5. Металлические соли функционально замещенных карбоновых кислот. Производные природных аминокислот обладают высокой биологической активностью [24-26], что стимулирует развитие исследований по разработке удобных методов их получения. Особенно актуальным является синтез водорастворимых производных, перспективных для биотестирования и создания лекарственных форм [3, 4, 27].
В работах [28, 29] описан препаративный метод синтеза устойчивых водорастворимых литиевых, натриевых, калиевых и цезиевых солей (£)-2-(4-метокси-, 3,4-диметоксибензилиденамино)-2-(алкил-, аралкил)уксусных кислот, полученных взаимодействием анисового или вератрового альдегидов с природными аминокислотами - глицином, L-валином, L-лейцином, L-изолейцином или L-триптофаном в присутствии гидрида лития или карбонатов натрия, калия или цезия (М), взятых в стехиометрических соотношениях в среде кипящего абсолютного метанола. После удаления метанола в вакууме литиевые, натриевые, калиевые и цезиевые соли (£)-2-(4-метокси-, 3,4-диметоксибензилиденамино)-2-(алкил-, аралкил)уксусных кислот были получены с количественным выходом, степенью конверсии около 100% и чистотой более 99%.
cco2hr
cco2hr
cco2hr
сн(снз)2
co2h
M
Рисунок 7 - Аминовые и фосфиновые соли карборанкарбоновых кислот
o
cho
o
r1
NH^
r
om
Рисунок 8 - Схема синтеза солей щелочных металлов бензилиденаминокислот
Синтезированные соли (£)-2-(4-метокси-, 3,4-диметоксибензилиденамино)-2- (алкил-, аралкил) уксусных кислот представляют собой бесцветные кристаллические вещества, хорошо растворимые в метаноле, этаноле, диметилсульфоксиде и воде. Кроме того, калиевые и цезиевые соли растворимы в эфире, бензоле и хлороформе, причем, цезиевые соли лучше растворимы, чем калиевые. Соли лития и натрия не гигроскопичны, а соли калия и цезия расплываются при контакте с влагой воздуха, но легко могут быть получены в сухом виде путем удаления следов воды при азеотропной отгонке бензола.
Аналогичным образом с использованием ванилина и ванилаля и метилатов лития, натрия, или калия, взятыми в соотношениях 1:1:2, при кипячении в абсолютном метаноле, синтезированы дисоли бензилиденаминокислот. Синтезированные соли представляют собой бесцветные кристаллические вещества, хорошо растворимые в метаноле, этаноле и воде. Соли калия в отличие от солей натрия и лития являются гигроскопичными соединениями [30].
Ряд полученных солей и дисолей бензилиденаминокислот проявили высокую фунгицидную активность по отношению к штаммам грибов Alternnaria alternata, Aspergillus niger, Botritis cinerea, Fusarium oxysporum, Monilia sp., Mucor sp., Penicillum lividum и умеренную активность при c ~ 200 мкг/мл против штаммов бактерий Escherichia coli B, Pseudomonas aeruginosa PA01, Pseudomonas putida M, Serratia marcescens, Pantoea herbicola EH103, Salmonella typhimurium TA100, Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis 494, Sarcina lutea, Mycobacterium smegmatis. Эти соединения могут представлять инте-
рес при разработке лекарственных средств для борьбы с микозами у домашних и сельскохозяйственных животных [31].
Взаимодействием бензальдегида, анисового альдегида, вератрового альдегида, метоксиэтокси- и диэтоксибензальдегидов с природными аминокислотами и аминобен-зойными кислотами, гидридом кальция, взятых в стехиометрических соотношениях, в среде кипящего абсолютного метанола синтезированы с практически количественным выходом устойчивые кальциевые соли (Е)-2-(4-метокси- и 3,4-диалкоксибензилиденамино)-2-(алкил-, аралкил)уксусных или (3- и 4-бен-зойных) кислот [32]
Синтезированные кальциевые соли (XV-LIV) представляют собой бесцветные хрупкие кристаллические вещества, хорошо растворимые в метаноле и этаноле и умеренно растворимые в диметилсульфоксиде и воде. Их умеренная растворимость в воде позволяет получать лекарственные формы с пролонгированным действием и медленным высвобождением действующих веществ из лекарственных форм (рисунок 9).
Синтезированные кальциевые соли являются перспективными кальцийсодержа-щими лекарственными средствами, кроме этого они проявляют высокую фунгицид-ную активность по отношению к штаммам грибов Alternnaria alternata, Aspergillus niger, Botritis cinerea, Fusarium oxysporum, Monilia sp., Mucor sp., Penicillum lividum и умеренную активность против штаммов бактерий Escherichia coli B, Pseudomonas aeruginosa PA01, Pseudomonas putida M, Serratia marcescens, Pantoea herbicola EH103, Salmonella typhimurium TA100, Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis 494, Sarcina lutea, Mycobacterium smegmatis [32].
СНО
Н2йЯ2СО2Н
СаН
Я1
Р2-СО Р"
Н
Я1
Научные публикации Са2©
Рисунок 9 - Схема синтеза кальциевых солей бензилиденаминокислот
6. Гидрохлориды (Е)-4-этоксифени-лиминометиларилов. п-Фенетидин
(4-этоксианилин) приобрел особое значение как исходный материал для получения целого ряда лекарственных средств, начиная с полученного еще в 1887 г. анальгетика и антипиретика фенацетина (ацетил-и-фенетидина) [3].
В работе [33, 34] описан препаративный метод синтеза производных (Е)-4-этоксифенилиминометиларилов, полученных конденсацией и-фенетидина с ароматическими альдегидами: бензаль-дегидом, анисовым и вератровым альдегидами, исходными и замещенными аль-
дегидами ванилинового ряда, 4,41-дифор-милбифенилом и госсиполом [2,2'-ди-(1,6,7-триокси-З-метил-5-изопропил-8-нафтальдегидом]. Синтез проводили в абсолютном метаноле при температуре кипения растворителя, выход азомети-нов составлял 87-93%. Взаимодействием полученных азометинов с газообразным хлористым водородом в абсолютном эфире были синтезированы соответствующие гидрохлориды 4-этоксифенилиминомети-ларилов с выходом 89-95%. В разработанных условиях не наблюдалось побочных реакций гидролиза боковых сложно-эфирных групп (рисунок 10).
ИИ,
Е!
Рисунок 10 - Схема синтеза гидрохлоридов этоксифенилиминометиларилов
2
+
К
Синтезированные соединения представляют собой устойчивые желтые или оранжевые кристаллические вещества, имеющие четкую температуру плавления. Азометины растворимы в эфире, бензоле, хлороформе и диметилсульфоксиде и не растворимы в воде. Гидрохлориды не растворимы в неполярных апротонных растворителях, но растворимы в спиртах, ацетоне, диметилсульфоксиде и воде. Это
обстоятельство делает удобным и перспективным исследование их биологической активности.
7. Комплексы хлорида, сульфата и ацетата меди (II) с 2-[3-алкокси-4-(гидрокси, алкокси, ацилокси)фенил|-1Д-бензимидазолами. 2-[3-Алкокси-4-(гидрокси, алкокси, ацилокси)фенил]-Ш-бензимидазолы [35,36] способны выступать в качестве бидентатных и тетрадентатных
лигандов (Ъ) [37] и при взаимодействии с хлоридом, сульфатом и ацетатом меди (II) образовывать стабильные комплексы состава [СиЦ]С12, [СиЪ]С12, [СиЪ2^04, [СиЪ] SO4, [СиЪ2](0Лс)2 и [СиЪ](0Лс)2.
Комплексы были получены кипячением раствора хлорида, сульфата или ацетата меди (II) и соответствующего 2-[3-алкокси-4-(гидрокси, алкокси, аци-локси)фенил]-Ш-бензимидазола в абсолютном метаноле в течение 15-20 мин [38]. В процессе разработки методики синтеза комплексов использовали различные соотношения металл-лиганд: 1:1, 1:2 и 1:3. Элементный анализ полученных
фаз показал, что при всех соотношениях Си2+ и Ъ выпадает фаза одного состава. Выход комплексов практически количественный - 93-97% (рисунок 11).
Комплексы представляют собой устойчивые красные, коричневые или черные кристаллические вещества, хорошо растворимые в ацетоне, метаноле, этаноле и диметилсульфоксиде, нерастворимые в углеводородах, эфире и воде. Они идентифицированы на основании данных элементного анализа и спектров ИК, УФ и ЯМР :Н. Полученные медные комплексы обладают высокой фунгицидной активностью [38].
0С(0)^
СиС12 + 2Ъ ^ [СиЪ2]С12 СиС12 + Ъ ^ [СиЪ]С12 М04 + 2Ъ ^ [СиЪ2^04 CuS04 + Ъ ^ [СиЪ^04 Си(0Лс)2 + 2Ъ ^ [СиЪ2](0Лс)2 Си(0Лс)2 + Ъ ^ [СиЪ](0Лс)2
Рисунок 11 - Схема синтеза медных комплексов бензимидазолов
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Аминовые и фосфиновые соли органических и элементоорганических карбо-новых кислот, а также элементсодержа-щих кислот проявляют высокую биологическую активность. У ряда солей была выявлена противоопухолевая и антимикробная активность. Аминовые и фосфи-
новые соли органических и элементоор-ганических кислот, соли щелочных и щелочноземельных металлов, гидрохлориды оснований Шиффа и соли медных комплексных соединений являются перспективными лекарственными средствами с противоопухолевой, антибактериальной, противотуберкулезной и фунгицидной активностью.
Еще одним аспектом применения солей органических кислот и аминов может служить разработка и конструирование с их помощью наноразмерных объектов специального медицинского нанотехнологи-ческого назначения. При этом фрагменты природных карбоновых кислот и аминов должны играть роль так называемых молекулярных трейлеров для целенаправленной доставки нанообъектов терапевтического назначения в целевые клетки-мишени [39-50].
SUMMARY
E.A. Dikusar, V.I. Potkin, N.G. Kozlov, D.A. Rudakov, S.G. Stepin PHARMACOPHORE SALTS OF
ORGANIC ACIDS AND AMINES: SYNTHESIS, STRUCTURE, BIOLOGICAL ACTIVITY
COMMUNICATION 2. SALTS OF ORGANOELEMENT AND ORGANIC
ACIDS, PHOSPHINES, NITROGEN BASES, METALS AND METAL COMPLEXES
The modern data on the synthesis, physico-chemical properties and biological activity of the salts of organoelement and organic acids with phosphines and nitrogen bases, metals, metal complexes, hydrochloride of 4-eth-oxyphenylimynomethylaryles are considered.
Keywords: salts of amines, triphe-nylphosphines, metals; phenylarsonic acid, ferrocene-1,1'-dicarboxylic acids, acridone, lupinine, glycyrrhizic acid, solasolidine, phe-nylimynomethylaryles, biological activity .
ЛИТЕРАТУРА
1. Фармакофорные соли органических кислот и аминов: синтез, структура, биологическая активность. Сообщение 1. Амино-вые и трифенилфосфиновые соли органических кислот/ Е.А. Дикусар [и др.]// Вестник фармации. - 2013. - № 4 (62). - С. 99-110.
2. Шарло, Г. Методы аналитической химии / Г. Шарло. - М. -Л.: Химия, 1965. - 360 с.
3. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - М.: Новая волна, 2001. - Т.1 и 2. - 608 c.
4. Аминовые соли органических кислот / Е.А Дикусар [и др.]. - Нукус: «Кара-калпакстан». -2009. - 143 с.
5. Перевалова, Э.Г. Методы элементо-
органической химии. Железоорганические соединения. Ферроцен / Э.Г. Перевалова, М.Д. Решетова, К.И. Грандберг. - М.: Наука, 1983. - 544 с.
6. Синтез солей 1,11-ферроцендикар-боновой кислоты и гетероциклических аминов/ Е.А. Дикусар [и др.] // Весщ НАН Беларуси. Сер. xiM. навук. - 2008. - № 2. -С. 56-58.
7. Аминовые соли 1,11-ферроценди-карбоновой кислоты и ряда гетероциклических азотсодержащих соединений / Е.А Дикусар [и др.] // Программа II Международной научной конференции «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений». 10-13 октября 2007.
- Алматы, Казахстан. - С. 198.
8. Твердофазный синтез солей лупини-на с 3- и 4-аминобензойными кислотами / Е.А. Дикусар [и др.]. // ХРС. - 2008. - № 3. -С. 111-113.
9. 4-Гидрокси (ацилокси)-3-метокси (этокси)фенилметилен(3-карбоксифенил) амины / Е.А. Дикусар [и др.] // ЖОрХ. -2006. - Т. 76. - Вып. 1. - С. 87-94.
10. Препаративный синтез 4-гидрокси(алкилоилокси, арилоилокси)-3-метокси(этокси)фенилметилен(4-карбоксифенил)аминов / Е.А Дикусар [и др.] // ЖОрХ. - 2006. - Т. 42. - Вып. 2. - С. 223-230.
11. Дикусар, Е.А. Метил- и этилкарбо-наты ванилина и ванилаля в синтезе азотсодержащих соединений / Е.А. Дикусар, Н.Г. Козлов // ЖОрХ. - 2007. - Т. 77. - Вып. 5.
- С. 809-814.
12. Ароматические азометины на основе производных ванилина и ванилаля: синтез, свойства и применение /Е.А. Дикусар [и др.] // Тезисы докладов XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии (23-28 сентября 2007 г.): В 5 т.; Т. 2. -М.: Граница, 2007. - С. 219.
13. Дикусар, Е.А. Соли азометинкар-боновых кислот и гетероциклических аминов группы акридона и соласодина / Е.А. Дикусар, Н.Г. Козлов, А.П. Ювченко // Весщ НАН Беларуси. Сер. хiм. навук. -2009. - № 4. - С. 99-101.
14. Козлов, Н.Г. Длинноцепные сложные эфиры ванилина в реакции с СН-кислотами и 2-нафтиламином / Н.Г. Козлов, Л.И. Басалаева, Е.А. Дикусар // ХПС.
- 2004. - № 1. - С. 70-73.
15. Эфиры ванилина и жирных кислот в синтезе производных 4,7-фенантролина /
Н.Г. Козлов [и др.]. // ЖОрХ. - 2004. - Т. 40. - Вып. 5. - С. 738-743.
16. Синтез и фунгицидная активность аминовых солей глицирризиновой кислоты /Е.А. Дикусар [и др.]. // Сб. тезисов конференции «Актуальные проблемы химии природных соединений». 12-13 октября 2010 г., Ташкент. - 2010. - С. 59.
17. Синтез и фунгицидная активность аминовых солей глицирризиновой кислоты/ Е.А. Дикусар [и др.]. // Сборник материалов конференции «Radostim 2011». Фи-тогормоны, гуминовые вещества и другие биорациональные пестициды в сельском хозяйстве. 02-04 ноября 2011 г. Минск, Беларусь: Институт биоорганической химии НАН Беларуси, 2011. - С. 44-45.
18. Синтез и изучение фунгицидной активности аминовых солей глицирризи-новой кислоты / Е.А. Дикусар [и др.]. // ХРС. - 2011. - № 4. - С. 53-56.
19. Синтез солей глицирризиновой кислоты и гетероциклических аминов / Е.А. Дикусар [и др.] // Весщ НАН Беларуси. Сер. хiм. навук. - 2013. - № 3. - С. 87-93.
20. Аминовые и трифенилфосфино-вые соли 3- и 4-азометинбензойных и N-алкилимидомалеопимаровых кислот / Е.А. Дикусар [и др.] // Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья: материалы IV Всероссийской конференции, 21-23 апреля 2009 г.: в 2 кн. / под ред. Н.Г. Базарновой, В.И. Маркина. - Барнаул: Изд-во Алт. ун-та, 2009. - Кн. 2. - С. - 282-283.
21. Синтез N-н-алкилимидомалео-пимаровых кислот, их аминовых и трифе-нилфосфиновых солей / Е.А. Дикусар [и др.] // ХРС. - 2011. - № 1. - С. 105-109.
22. Синтез и фунгицидная активность производных карборанов / Е.А. Дикусар [и др.] // Тезисы докладов Научно-практической конференции «Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения», 25-30 мая, Новый Свет, Украина. -Киев: Издатель В.С. Мартынюк, 2009. - С. 157-158.
23. Синтез, фунгицидная и антимикробная активность аммониевых солей ж-карборан-С-карбоновых кислот и гетероциклических аминов / Е.А. Дикусар [и др.] //Весщ НАН Беларуси. Сер. хiм. навук. - 2010. - № 4. - С. 76-78.
24. Nelson, D.L. Leninger Principles of
Biochemistry/ D.L. Nelson, M.M Cox// 5th Ed. New York: W.H. Freeman & Co. Ltd., 2009. - 1100 p.
25. Huges, A.B. Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry. Vol. 1. Origins and Synthesis of Amino Acids/ A.B. Huges // Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co., KGaA, 2009. - 610 p.
26. Barrett, G.C. Amino Acids and Peptides / G.C. Barrett, D.T. Elmore // Cambridge: Cambridge University Press, 1998.
- 480 p.
27. Stahl, P.H. Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection, and Use / P.H., Stahl, C.G. Wermuth // Weinhem, Germany: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KgaA. - 2002. - 220 p .
28. Дикусар, Е.А. Водорастворимые соли щелочных металлов (Е)-2-{бензоИ [1,3]диоксол-5-илметилен- или 3-метокси-(4-проп-2-ин-1-илокси)бензилиден]амино-уксусных и бензойных кислот / Е.А. Дикусар, В.И. Поткин, С.Г. Стёпин // Вестник фармации. - 2013. - № 2 (60). - С. 48-53.
29. Дикусар, Е.А. Синтез водорастворимых литиевых, натриевых, калиевых и цезиевых солей (Е)-2-(4-метокси-, 3,4-диметоксибензилиденамино)-2-(алкил-, аралкил)уксусных кислот / Е.А. Дикусар, В.И. Поткин // ЖОрХ. - 2013. -Т. 83. - Вып. 12. - С. 1987-1990.
30. Дикусар, Е.А. Водорастворимые литиевые, натриевые и калиевые дисоли (Е)-(3-алкокси-4-гидроксибензилиденамино)-2-(алкил-, аралкил)уксусных или (3- и 4-бензойных) кислот / Е.А. Дикусар, В.И. Поткин, С.Г. Стёпин // Вестник фармации.
- 2013. - № 3 (61). - С. 32-37.
31. Kaufman, C.A. Atlas of Fungal Infection/ C.A. Kauffman, G.L. Mandell // 2-th ed. Philadelphia: Springer, 2007. - 364 p.
32. Дикусар, Е.А. Кальциевые соли (Е)-2-(4-метокси и 3,4-диалкоксибензили-денамино))амино-2-уксусных или бензойных кислот / Е.А. Дикусар, В.И. Поткин, С.Г. Стёпин // Вестник фармации. - 2013.
- № 2 (60). - С. 62-67.
33. (Е)-4-Этоксифенилиминометила-рилы и их гидрохлориды / Е.А. Дикусар [и др.] // Материали за 8-а международна научна практична кнф. «Настоящи изследо-вания и развитие». 17-25-ти януари 1012. София, България. Т. 18. Екология. Химия и химически технологии. Селско стопан-ство. Ветеринарна наука. София: «Бял ГРАД-БГ» ООД, 2012. - С. 30-32.
34. Синтез (£)-4-Этоксифенилимино-метиларилов и их гидрохлоридов / Е.А. Дикусар [и др.] // ЖОХ. - 2012. - Т. 82. -Вып. 11. - С. 1840-1843.
35. Дикусар, Е.А. Препаративный синтез 2-[3-алкокси-4-(гидрокси, алкокси, ацилокси)фенил]-1#-бензимидазолов на основе замещенных бензальдегидов / Е.А. Дикусар, В.И. Поткин // ЖОрХ. - 2010. - Т. 46. - Вып. 2. - С. 273-278.
36. Дикусар, Е.А. Синтез 2-[3-алкокси-4-(гидрокси, алкокси, ацилокси)фенил]-5-метил-Ш-бензимидазолов / Е.А.Дикусар, В.И. Поткин // ЖОрХ. - 2011. - Т. 47. -Вып. 5. - С. 692-698.
37. Гринберг, А.А. Введение в химию комплексных соединений / А.А. Гринберг // Л.: Химия, 1971. - 632 с.
38. Дикусар, Е.А. Синтез медных комплексов производных бензимидазола / Е.А. Дикусар, В.И. Поткин, С.Г. Стёпин // Вестник ВГТУ - 2011. - Вып. 20. - С. 132-137.
39. Эндоэдрические радон-222-содержащие производные бакминстерфул-леренов С60 и С80 / Е.А. Дикусар [и др.]. // Углеродные наночастицы в конденсированных средах: сборник научных статей. Минск: Институт тепло- и массообмена им. А.В. Лыкова, 2013. - С. 246-250.
40. Оценка возможности использования эндоэдрических радон222 содержащих производных бакминстерфуллеренов С60 и С80 в качестве нанороботов - истребителей опухолевых новообразований / Е.А. Дикусар [и др.]. // Медицинские новости.
- 2013. - № 3 (222). - С. 11-12.
41. Оценка возможности использования эндоэдрических радон222 содержащих производных бакминстерфуллеренов С60 и С80 в качестве нанороботов - истребителей опухолевых новообразований / Е.А. Дику-сар [и др.]. // Вестник фармации. - 2012.
- № 4 (58). - С. 102-105.
42. Дикусар, Е.А. Эндоэдрические радон222 содержащие производные бак-минстерфуллеренов С60 и С80 в качестве нанороботов - истребителей опухолевых новообразований / Е.А. Дикусар // Физико-химические аспекты изучения кластеров, наноструктур и наноматериалов: межвуз. сб. науч. тр. / под общей редакцией В.М. Самсонова, Н.Ю. Сдобнякова. Тверь: Твер. гос. ун., 2012. - Вып. 4. - С. 80-84.
43. Металлосодержащие произодные фуллеренов, нанотрубок, карборанов, гра-фена и графеноподобных нанокластеров /
Е.А. Дикусар [и др.]. // Матер. за 7-а Меж-дународн. научн. практич. конф. «Найно-вите постиження на европейската наука», 17-25-ти юни 2011 г. - Т. 35. Химия и химически технологии. ^фия: «Бял ГРАД-БГ» ООД, 2011. - С. 7-9.
44. Дикусар, Е.А. Квантово-химиче-ское моделирование цвиттер-ионов эндоэдрических производных бакминстерфул-леренов 1,2-(NH3)@C180(HR), 1,2-(NH3)@ C240(HR) и 1,2-(NH3)@C540(HR )/ Е.А. Ди-кусар, В.М. Зеленковский. В.И. Поткин // Modern problem of physical chemistry: V International Conference. Conference proceedings. Donetsk, Ukraine 5-8, September, 2011 / O.M. Shendryk (Editor-inchief). Donetsk, 2011. - P. 239-240.
45. Дикусар, Е.А. Квантово-химиче-ское моделирование процесса образования цвиттер-ионов у эндоэдрических производных бакминстерфуллеренов 1,2-(NH3)@ C180(HR), 1,2-(NH3)@C240(HR) и 1,2-(NH3)@ C540(HR) / Е.А. Дикусар, В.М. Зеленковский, В.И. Поткин // Фуллерены и наноструктуры в конденсированных средах: сб. науч. ст. / редкол.: П.А. Витязь (отв. ред.) [и др.]. Минск: Изд. центр БГУ, 2011. - С. 56-61.
46. Квантовохимическое моделирование эндоэдрических производных бакмин-стерфуллеренов Gd@C60(CHR)2 и Gd@ C80(CHR)2 / Е.А. Дикусар) [и др.] // Теоретическая и экспериментальная химия. -2010. - Т. 46. - № 4. - С. 208-211.
47. Квантово-химическое моделирование строения производных карборанов и эндоэдрических бакминстерфуллеренов / Е.А. Дикусар [и др.] // Тез. докл. VIII Междунар. научно-практич. конф. «Нанотехнологии -производству - 2012». 4-6 апреля 2012 г., г. Фрязино. - Фрязино, 2012. - С. 49-50.
48. Квантово-химическое проектирование радионуклидных карборановых и бакминстерфуллереновых нанокластер-ных агентов для диагностики и терапии онкологических заболеваний / Е.А. Дикусар [и др.] // Тез. докл. XI Междунар. научно-практич. конф. «Нанотехнологии - производству». 10-12 апреля 2013 г., г. Фрязино. - Фрязино, 2013. - С. 11-12.
49. Дикусар, Е.А. Квантово-химиче-ские расчеты производных фуллереновых нанокластеров, содержащих супрамолеку-лярные объекты / Е.А. Дикусар, В.М. Зеленковский, А.А. Юдин // Тез. докл. Всероссийской конференции «Итоги и перспективы химии элементоорганических
соединений», посвященной 110-летию со дня рождения академика А.Н. Несмеянова». 28 сентября-2 октября 2009 г. Москва: ИНЭОС РАН, 2009. - С. 150, 302.
50. Fullerene nano-cluster as agents for diagnostics and therapy of oncological diseases / E.A. Dikusar [et al.] // Book of Abstracts 5th International Symposium "Methods and Applications of Computational Chemistry". Kharkiv, Ukraine, 1-5 July 2013. Kharkiv, 2013. - P. 99.
Адрес для корреспонденции:
220072, Республика Беларусь, г. Минск, ул. Сурганова 13, Институт физико-органической химии Национальной академии наук Беларуси, Тел +375-17-2841600, моб. +375-29-6228644, E-mail: dikusar@ifoch.bas-net.by, Дикусар Е. А.
Поступила 28.01.2014 г.
