CC BY
49
Химия растительного сырья. 2011. №1. С. 105-109.
УДК 547.327+547.362
СИНТЕЗ N-н-АЛКИЛИМИДОМАЛЕОПИМАРОВЫХ КИСЛОТ,
ИХ АМИНОВЫХ И ТРИФЕНИЛФОСФИНОВЫХ СОЛЕЙ
© Е.А. Дикусар1’2 , М.П. Бей2, А.П. Ювченко2, В.И. Поткин1, Н.Г. Козлов1’2, Р.Т. Тлегенов3
1 Институт физико-органической химии Национальной академии наук Беларуси, ул. Сурганова, 13, Минск, 220072 (Беларусь) e-mail: dikusar@ifoch.bas-net. by
2Институт химии новых материалов Национальной академии наук Беларуси,
Минск (Беларусь) e-mail: mixa@ichnm.basnet.by 3Каракалпакский государственный университет им. Бердаха, Нукус (Узбекистан) e-mail: rustem_t@rambler.ru
Разработан удобный метод синтеза N-н-алкилимидомалеопимаровых кислот и их аминовых и трифенилфосфино-вых солей, Строение синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа, ИК- и ЯМР *Н спектроскопии,
Ключевые слова: левопимаровая кислота, малеопимаровая кислота, N-н-алкилимидомалеопимаровые кислоты, аминовые и трифенилфосфиновые соли, противотуберкулезная активность,
Введение
Левопимаровая кислота 1 входит в состав живицы, добываемой из смолы деревьев хвойных пород, в частности сосны обыкновенной (Pinus Silvestris L.) [1]. Малеопимаровая кислота 2 - диеновый аддукт, получаемый по реакции Дильса-Альдера из левопимаровой кислоты 1 и малеинового ангидрида [2-4]. Малеопимаровая кислота 2 - удобный и доступный реагент для получения соединений, обладающих потенциальным биодействием (противовоспалительной, нематоцидной, фунгицидной активностью и др. [5-10]), и может быть использована для синтеза мономеров [11, 12]. Высокая биологическая активность производных малеопимаровой кислоты 2 обусловлена стереохимическими особенностями их 13а-конфигурации, напоминающими по своему строению стереохимию А, В иС колец стероидных гормонов [4, 13].
Ранее мы сообщали о синтезе новых аминовых и трифенилфосфиновых солей левопимаровой 1 и малеопимаровой 2 кислот [14-16], полученных нами для изучения их биологической, в том числе антимикробной и противовирусной активности, что является продолжением исследований антимикробной активности аминовых солей смоляных кислот, выполнявшихся белорусскими учеными под руководством И.И. Бардышева еще в 1980-е гг. [17].
Обсуждениерезультатов
Цель настоящей работы - разработка удобного метода синтеза N-н-алкилимидомалеопимаровых кислот За-г и их аминовых и трифенилфосфиновых солей 4а-м - 7а-м. В качестве аминов для синтеза N-н-алкил-имидов За-г были выбраны первичные амины нормального строения: бутил-, гексил-, октил- и додецил. N-н-алкилимиды За-г получены при взаимодействии малеопимаровой кислоты 2 и соответствующего амина в растворителе (бензол, толуол) с азеотропной отгонкой выделяющейся воды или в расплаве. После получения N-н-алкилимидов Зб-г в растворе и установления того, что они являются низкоплавкими соединениями, была разработана методика синтеза N-н-алкилимидов Зб-г, взаимодействием эквимолярных количеств (0,01-0,1 моль) малеопимаровой кислоты 2 и соответствующего н-алкиламина в расплаве при температуре 120-150 °С. Исключение составила реакция с низкокипящим н-бутиламином, протекающая с образованием N-н-бутилимида За. В последнем случае в качестве растворителя использовался бензол [18, 19].
* Автор, с которым следует вести переписку,
rnh2
3а-г
4а-м-7а-м
R= Me(CH2)3 3a, 4а-м, Me(CH2)5 36, 5а-м, Me(CH2)7 3в, ба-м, Me(CH2)11 3г, 7а-м;
Me
Et2N
^ д
N-_N Д,
N
Me
е,
Me
Ж,
n nh2
р м.
3
Неописанные ранее аминовые и трифенилфосфиновые соли 4а-м - 7а-м получали взаимодействием N-н-алкилимидомалеопимаровых кислот За-г с рядом азотсодержащих гетероциклических оснований а-л и трифенилфосфином м - (R1). В качестве гетероциклических оснований использовали 2-метилокта-гидрохинолин-4(1Я)-он а, лупинин б, соласодин в, диазобицикл ооктан г, уротропин д, имидазол е, 2-амино-5-метилпиридин ж, синтетические аналоги алкалоидов акридонового ряда з-л [20].
1_
R
Выбор оснований а-м обусловлен высокой биоактивностью, проявляемой этими соединениями, особенно в виде солей с функционально замещенными карбоновыми кислотами [17, 21-24].
Подобраны оптимальные условия получения солей 4а-м - 7а-м взаимодействием взятых в стехиометрических соотношениях 1 : 1 N-н-алкилимидомалеопимаровых кислот За-г и оснований (R1) в среде абсолютного метанола 4а-ж, м - 7а-ж, м или смеси абсолютного метанола с хлористым метиленом (1:1) 4з-л - 7з-л. Реакцию проводили при кипячении в течение 10-15 мин. После удаления растворителей в вакууме, выход солей 4а-м - 7а-м составил 94-97%, чистота полученных соединений - 97±1%.
Синтезированные соли N-н-алкилимидомалеопимаровых кислот 4а-м - 7а-м представляют собой хрупкие, слегка желтоватые порошки, растворимые в ацетоне, метаноле, диметилсульфоксиде и плохо растворимые в воде. Соли гигроскопичны, хорошо хранятся в запаянных ампулах при 0-5 °Св темноте.
Строение синтезированных солей 4а-м - 7а-м подтверждено данными элементного анализа (табл.), ИК-иЯМР ^-спектроскопии. В ЯМР 1Н-спектрах солей 4 а-м - 7а-м присутствуют как сигналы исходных N-н-алкилимидомалеопимаровых кислот За-г, так и фрагментов [NH]+, [NH2]+ и [PH]+, в виде уширенных синг-летов в области 8,50-9,40 м.д., которые в ряде случаев накладываются на сигналы ароматических протонов.
Выходы, температуры плавления и данные элементного анализа солей N-н-алкилимидомалеопимаровых кислот 4а-м - 7а-м
№ Выход, % Т, пл., °С Найдено, % Формула Вычислено, %
C H N C H N
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
4а 95 47 73,65 9,48 4,06 C38H58N2°5 73,27 9,39 4,50
46 96 64 73,28 9,77 4,12 C38H6oN2O5 73,04 9,68 4,48
4в 96 137 76,30 9,85 2,85 C55H84N2O6 75,99 9,74 3,22
4г 96 67 72,16 9,60 7,12 C34HsN3O4 71,92 9,41 7,40
4д 97 103 68,91 9,12 11,36 C34HsN5O4 68,54 8,97 11,75
4е 96 35 71,29 8,83 7,66 C31H45N3O4 71,10 8,66 8,02
4ж 94 58 72,82 8,98 7,30 C34H49N3O4 72,43 8,76 7,45
4з 95 135 77,84 8,29 4,46 C55H69N3O5 77,52 8,16 4,93
4и 96 149 76,73 7,42 2,64 C60H68N2O8 76,24 7,25 2,96
4к 96 128 75,19 7,60 2,53 C57H70N2O8 75,13 7,74 3,07
4л 95 118 75,69 7,97 2,85 C58H72N2O8 75,29 7,84 3,03
4ма) 95 63 77,42 8,08 1,43 C46H56NO4P 76,96 7,86 1,95
5а 94 27 74,20 9,69 4,01 C40H62N2O5 73,81 9,60 4,30
56 95 49 73,92 10,02 3,86 C40H64N2O5 73,58 9,88 4,29
5в 96 92 76,54 9,97 2,74 C57H88N2O6 76,30 9,88 3,12
5г 96 46 72,86 9,83 6,68 C36H57N3O4 72,57 9,64 7,05
5д 95 74 69,77 9,45 10,83 C36H57N5O4 69,31 9,21 11,23
5е 94 32 71,99 9,16 7,22 C33H49N3O4 71,83 8,95 7,62
5ж 96 39 73,28 9,37 6,58 C36HsN3O4 73,06 9,03 7,10
5з 96 85 78,21 8,50 4,29 C57H73N3O5 77,78 8,36 4,77
5и 94 104 76,87 7,46 2,38 C62H72N2O8 76,51 7,46 2,88
5к 97 102 75,84 8,14 2,50 C59H74N2O8 75,45 7,94 2,98
5л 96 97 75,92 8,27 2,63 C60H76N2O8 75,60 8,04 2,94
5м 96 58 77,85 8,39 1,32 C48H60NO4P 77,28 8,11 1,88
6а 94 33 74,86 10,00 3,68 C42H66N2O5 74,29 9,80 4,13
66 95 52 74,48 10,23 3,56 C42H68N2O5 74,07 10,06 4,11
6в 95 104 76,65 10,17 2,81 C59H92N2O6 76,58 10,02 3,03
6г 97 42 73,54 10,02 6,72 C38H61N3O4 73,15 9,85 6,73
6д 96 103 70,46 9,55 10,12 C38H61N5O4 70,01 9,43 10,74
6е 95 37 72,96 9,27 7,02 C35H53N3O4 72,50 9,21 7,25
6ж 95 34 74,11 9,15 6,43 C38H57N3O4 73,63 9,27 6,78
6з 95 120 78,37 8,55 4,10 C59H77N3O5 78,02 8,55 4,63
6и 97 130 77,03 7,60 2,59 C64H76N2O8 76,77 7,65 2,80
6к 94 121 75,98 8,20 2,45 C61H78N2O8 75,74 8,13 2,90
6л 95 116 76,15 8,47 2,51 C62H80N2O8 75,88 8,22 2,85
6ма) 96 64 78,00 8,46 1,38 C5oH64NO4P 77,59 8,33 1,81
7а 97 33 75,38 10,14 3,27 C46H74N2O5 75,16 10,15 3,81
76 96 39 75,19 10,53 3,62 C46H76N2O5 74,95 10,39 3,80
Продолжение таблицы
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
7b 95 67 77,44 10,39 2,63 C63H100N2O6 77,10 10,27 2,85
7r 95 44 74,67 10,42 5,70 C42H69N3°4 74,18 10,23 6,18
7д 96 47 71,53 9,92 9,36 C42H69N5°4 71,25 9,82 9,89
7e 95 46 73,92 10,07 6,18 C39H„N3O4 73,66 9,67 6,61
7ж 96 45 75,02 10,13 5,85 C42H65N3O4 74,62 9,69 6,22
7з 94 81 79,01 9,03 3,95 C63H85N3O5 78,46 8,88 4,36
7и 95 83 77,59 8,10 2,14 C68H84N2°8 77,24 8,01 2,65
7к 96 71 76,68 8,44 2,35 C65H86N2O8 76,29 8,47 2,74
7л 96 74 76,92 8,73 2,36 C66H88N2O8 76,41 8,55 2,70
7мa) 95 54 78,45 8,79 1,22 C54H72NO4P 78,13 8,74 1,69
Примечание. а) Р, найдено, %; вычислено, %: 3,99; 4,31 4м; 3,67; 4,15 5м; 3,56; 4,00 6м; 3,31; 3,73 7м.
Следует отметить, что, в отличие от данных элементного анализа, данные ИК и ЯМР ^-спектроскопии не являются в достаточной степени информативными методами для подтверждения строения аминовых солей карбоновых кислот сложного состава и несут лишь вспомогательную функцию контроля их чистоты, отсутствия остаточной влаги и примесей растворителей [16, 24].
Полученные соли N-н-алкилимидомалеопимаровых кислот 4а-м - 7а-м предполагается исследовать на антимикробную активность, в частности, против штамма возбудителя туберкулеза Mycobacterium tuberculosis H37Rv [23].
Экспериментальная часть
ИК-спектры соединений записаны в таблетках с KBr на ИК-спектрометре Specord IR-75, спектры ЯМР 1Н - на спектрометре Bruker AVANCE 500 в растворе CDCl3 (внутренний стандарт CHCl3). Элементный анализ сделан на C, H, N, O, S-анализаторе Vario EL-III фирмы «Elementar», погрешность определения составляла 0,1%. Температуры плавления определяли на столике Боэтиуса с точностью до 1 “С.
N-н-алкилимидомалеопимаровые кислоты 3а-г представляют собой хрупкие, слегка желтоватые порошки, хорошо растворимые практически во всех органических растворителях (ацетон, метанол, хлороформ, бензол, гексан), температура плавления и состав: За - т. пл. 116 °С, C28H41NO4; 36 - т. пл. 80 °C, C30H45NO4; Зв - т. пл. 120 °С, C32H49NO4; Зг - т. пл. 60 °С, C36H57NO4. В ИК-спектрах N-н-алкилимидомалеопимаровых кислот За-г присутствуют полосы поглощения, подтверждающие наличие соответствующих структурных фрагментов (v, см-1): 1770±5, 1695±5 [(C=O)N]; 3450±10, 2650±5, 2570±5 (O-H); 1700±5 [(C=O)OH]; 1400±10 [CH-(CH3)2]; 1660±5 (C=C); 3040±5 (=C-H). В ЯМР 1Н спектрах N-н-алкилимидомалеопимаровых кислот За-г, также присутствуют сигналы, соответствующие структурным формулам За-г (5, м.д.): 1,17 c (3H, C1Me), 0,60 с (3H, C12Me), 0,95 к (6H, Me2C), 5,39-5,40 с (1H, C=CH), 3,31-3,33 т (2H, N-CH2), 0,86-0,88 т [3H, N(CH2)n-CH3], 9,60-10,00 уш.с. (COOH). В ЯМР 13С-спектрах соединений За-г число сигналов соответствует числу атомов углерода в N-н-алкилимидомалеопимаровых кислотах За-г [19].
Аминовые и трифенилфосфиновые соли N-н-алкилимидомалеопимаровых кислот 4а-м - 7а-м (общая методика синтеза). Смесь 1 ммоль N-н-алкилимидомалеопимаровых кислот 3а-г и 1 ммоль оснований в смеси абсолютного метанола (для солей 4а-ж, м - 7а-ж, м) или смеси абсолютного метанола с хлористым метиленом (1 : 1) (для солей 4з-л - 7з-л) кипятили в течение 10-15 мин. Растворитель удаляли в вакууме (1 мм рт.ст., при 20-30 °С).
Список литературы
1. Зандерманн В. Природные смолы, скипидары, таловое масло (химия и технология). М., 1964. С. 149-334.
2. Никитин В.М. Химия терпенов и смоляных кислот. М.; Л., 1952. С. 326-328.
3. Gonis G., Slezak F.B., Lawson N.E. Preparation of maleopimaric acid // Ind. Eng. Chem. Prod. Res. Dev. 1973. V. 12,
N4. Pp. 326-327.
4. Ayer W.A., McDonald C.E., Stothers J.B. The stereochemistry of maleopimaric acid and the long range shielding ef-
fect of the olefinic bond // Can. J. Chem. 1963. V. 41, N5. Pp. 1113-1126.
5. Scebacher W., Hufner A., Haslinger E., Weis R. Reduction of diene adducts of laevopimaric acid // Monatsh. Chem. 1998. V. 129, N6-7. Pp. 697-703.
6. Толстиков Г.А., Толстикова О.В., Хлебникова Т.Б., Захарова И.В., Замараев К.И. Хиральные органофосфорные лиганды на основе левопимаровой кислоты // Лесохимия и органический синтез: тез. докл. 2-го совещания. Сыктывкар, 1996. С. 45.
7. Pakhushinda Panda, Himadri Panda. Some derivatives of maleopimaric acid // Pesticides. 1988. V. 22, N1. Pp. 38-40.
8. Заявка №57-88102 (1982). Япония. N-substituted maleopimarimide derivative and preparation thereof // РЖХим. 1983. 220277П.
9. Патент №1400481 (1975). Великобритания. Amide derivatives of maleopimaric acid // РЖХим. 1976. 80130П.
10. Schuller W.H., Lawrence R.V. Some new derivatives of maleopimaric acid // J. Chem. Eng. Data. 1967. V. 12, N2. Pp. 267-269.
11. Penczek P. Kwasy N-hydroksyalkilomaleimidopimarowe N-hydroksyalkilomaleimidopimaric // Rocz. Chem. 1970. V. 44, N9. Pp. 1815-1819.
12. Lewis J.B., Lloyd W.D., Hedrick G.W. Preparation and reactions of the vinyl ester of maleopimaric acid // J. Org. Chem. 1960. V. 25, N7. Pp. 1206-1208.
13. Физер Л., ФизерМ. Стероиды. М., 1964. С. 19-26.
14. Дикусар Е.А., Козлов Н.Г., Огородникова М.М., Мурашко В.Л., Дубовик С.В., Ковганко Н.В. Функционально замещенные азот- и фосфорсодержащие соли смоляных и желчных кислот // Химия природных соединений. 2003. №3. С. 219-222.
15. Дикусар Е.А., Ювченко А.П., Бей М.П., Мурашко В.Л., Козлов Н.Г. Азотсодержащие соли малеопимаровой кислоты // Весщ НАН Беларусг Сер. xiM. навук. 2004. №1. С. 70-73.
16. Дикусар Е.А., Козлов Н.Г., Зверева Т.Д., Мурашко В.Л., Ювченко А.П., Бей М.П., Ольховик В.К. Функционально-замещенные азот- и фосфорсодержащие соли циклоалкилкарбоновых и карборанкарбоновых кислот // Журнал органической химии. 2005. Т. 75, вып. 1. С. 67-76.
17. Бардышев И.И., Дегтяренко А.С., Смирнова К.Ф., Калужина Т.Н., Гусева Н.А., Шаповалов А.А. Антимикробная активность аминовых солей смоляных кислот // Весщ АН БССР. Сер. xiM. н. 1982. №6. С. 68-71.
18. Бей М.П., Ювченко А.П., Скаковский Е.Д. Синтез и свойства алифатических имидов малеопимаровой кислоты // Химия и технология растительных веществ: тез. докл. V Всерос. науч. конф. Уфа, 2008. С. 81.
19. Бей М.П., Ювченко А.П. Синтез и свойства N-к-алкилимидов малеопимаровой кислоты // Журнал органической химии. 2010. Т. 80, вып. 2. С. 250-252.
20. Козлов Н.Г., Басалаева Л.И., Дикусар Е.А. Длинноцепные сложные эфиры ванилина в реакции с СН-кислотами и 2-нафтиламином // Химия природных соединений. 2004. №1. С. 70-73.
21. Дикусар Е.А., Бей М.П., Ювченко А.П., Поткин В.И., Козлов Н.Г., Тлегенов Р.Т. Аминовые и трифенилфосфи-новые соли 3- и 4-азометинбензойных и N-алкилимидомалеопимаровых кислот // Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья: матер. IV Всерос. конф. Барнаул, 2009. Кн. 2. С. 282-283.
22. Дикусар Е.А., Козлов Н.Г., Тлегенов Р.Т., Поткин В.И. Твердофазный синтез солей лупинина с 3- и 4-амино-бензойными кислотами // Химия растительного сырья. 2008. №3. С. 111-113.
23. Дикусар Е.А., Козлов Н.Г., Тлегенов Р.Т., Ювченко А.П. Соли лупинина с карбоновыми и сульфокислотами // Весщ НАН Б. Сер. xiM. навук. 2008. №1. С. 54-56.
24. Дикусар Е.А., Козлов Н.Г., Поткин В.И., Тлегенов Р.Т., Утениязов Р.У. Аминовые соли органических кислот. Нукус, 2009. 143 с.
Поступило в редакцию 25 февраля 2010 г.
После переработки 24 апреля 2010 г.
