CC BY
58
8. Модестов В. К., Цанкое А., Пауков О. А. // Мед. радиол. - 1964. - № 10. - С.24-28.
9. Мосалова И. М, Горская И. А., Шольц К. Ф, Котелъникова А. В. Методы современной биохимии. - М., 1975. - С. 45-47.
10. Рачев Р. Р. Митохондрии и тиреоидные гормоны. -Л., 1969.
11. Скулачев В.П. Трансформация энергии в биомембранах. - М., 1972.
12. Спирин А.С. // Биохимия. - 1958. - Т.23. -С. 656-662.
13. Степанов Г.С. // Лаб. дело. -1965. -№10. -С.594-599.
14. Туракулов Я. X., Мирахмедов А. X., Патхи-динов П. // Докл. АН СССР. -1972. - №6. - С. 14761477.
15. Ягужинский Л. С. Структура и функция ферментов. - М., 1973. - Вып.2. - С.106-132.
16. Lowry О. Н. at al.ll Biol. Chem. - 1951. -Vol. 193. -P. 265-275.
17. Muller M. J., Seitz Н. J. ll Klin. Wochenschr. -1984. - B.62. -P.97-102.
Поступила 13.01.05.
TO THE MECHANISM OF THE EFFECT OF DOMESTIC MEDICATION DIMEPHOSPHONE
L.I. Anchikova, I.Kh. Valeeva, I.A. Studentsova
S u m m a r y
The effect of dimephosphone on endocrine system organs and immunity function is studied in experiment. It is shown that the medication has adaptogenic, immunomodulating, thyroactivating, antoxidant properties and improves microcirculation.
УДК 615. 015 + 615. 45
ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ИНДИВИДУАЛИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ — НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ УЛУЧШЕНИЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Л.Е. Зиганшина., Т.Р. Абакумова, О.О. Ведерникова, А.Ю. Галяутдинова, Р.Г. Гамирова, А.А. Кораблева, А.В. Кучаева, Д.Р. Магсумова, А.Ф. Титаренко, В.И. Хазиахметова, И.Г. Иизамов, О. И. Пику за, К.К. Я хин
Кафедра клинической фармакологии и фармакотерапии (зав. - проф. Л.Е. Зиганшина), кафедра общественного здоровья, организации и экономики здравоохранения (зав. - проф. И.Г. Иизамов) Казанской государственной медицинской академии последипломного образования, кафедра пропедевтики детских болезней (зав. - проф. О.И. Пикуза) и кафедра психиатрии и наркологии (зав. - проф. К.К. Я хин) Казанского государственного медицинского университета
Цель фармакоэпидемиологических исследований - изучение использования лекарственных средств и достижение затратно-эффективного и безопасного применения лекарств в популяции. Фармако-эпидемиология необходима для определения места нового лекарственного средства на рынке. Она позволяет дополнить результаты рандомизированных клинических испытаний новыми сведениями из реальной жизни, количественно оценивать побочные реакции и выявить новые терапевтические и побочные эффекты. Преимущества фармакоэпидемиологии состоят в точности, получении новой информации, недоступной в клинических испытаниях, изучении эффектов передозировки. Являясь основой фармакоэконо-мического анализа, она непосредственно влияет на экономику здравоохранения в целом: изучает клинико-эпидемиологичес-кие и социально- экономические последствия нерациональной фармакотерапии в виде неоправданной полипрагмазии, несоответствия дозовых режимов тяжести болезненного состояния, передозировки, не-
правильного выбора цели лечения (например, нераспознанная депрессия при шизофрении усугубляется в результате усиления терапии), игнорирования дешевых или эффективных альтернатив лекарственной терапии.
На кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии КГМА проведены фармакоэпидемиологические исследования использования психотропных, нестероидных противовоспалительных (НПВС), антибактериальных лекарственных средств, препаратов для лечения бронхиальной астмы (БА) [8, 9, 7]. С помощью фармакоэпидемиологических методов оценена эффективность новой технологии преподавания врачам клинической фармакологии [1]. Разработаны методы индивидуализации терапии НПВС [5], определяются оптимальные дозировки лекарств на основе изучения вариабельности реакций их биотрансформации в психиатрической клинике [2].
В 1998-2003 гг. впервые на базе семи детских поликлиник г. Казани проведено фармакоэпидемиологическое исследова-
7. "Казанский мед. ж.", № 2.
97
ние практики назначения лекарств детям при ОРЗ и БА. Ретроспективно установлено, что практика фармакотерапии 1424 случаев неосложненных ОРЗ и острых бронхитов не соответствует современным рекомендациям. Основными проблемами являлись полипрагмазия (82%), избыточное применение антибактериальных средств (65,5% в 1998 г.), несоблюдение режима дозирования (56,5-63,5%), назначение антибактериальных препаратов без учета основных возбудителей возможных бактериальных осложнений, фармакоки-нетических характеристик, профиля безопасности, данных о резистентности микроорганизмов (ко-тримаксозол, гента-мицин), нерациональное применение отхаркивающих и противокашлевых средств. Впервые выявлено, что использование антибактериальных средств при лечении нео-сложненных ОРЗ достоверно снижает вероятность выздоровления к седьмому дню заболевания, повышает относительный риск развития осложнений, прогрессиро-вания заболевания и развития нежелательных реакций [9, 12].
При оценке фармакотерапии 400 детей с БА обнаружено ее несоответствие современным рекомендациям в виде недостаточного назначения ингаляционных кортикостероидов - ИКС (6,0 1,7%), широкого применения стабилизаторов мембран тучных клеток при среднетяжелой
(77,4 5,7% - 82,0 5,8%) и тяжелой (75,0 15,3% - 66,7 10,9%) астме и несоблюдения режима их дозирования, нерационального выбора лекарственного средства для купирования приступов брон-хоспазма, использования препаратов с недоказанной эффективностью. Рациональная терапия ИКС приводила к уменьшению частоты обращений в поликлинику и госпитализаций в связи с обострением
БА [6, 7].
Образовательные мероприятия, основанные на результатах фармакоэпидемио-логического мониторинга, позволяют оптимизировать практику врачебных назначений. Так, произошло снижение частоты применения антибиотиков для лечения ОРЗ у детей обученными врачами по сравнению с теми, для которых образовательная работа не проводилась (разница - 16%, р<0,05) [9, 12]. Достигнуто снижение частоты использования ко-три-максозола (с 30,2 до 18,5%) при ОРЗ у детей [9], аминофиллина для купирования приступов астмы (с 86,5 2,5% до 62,0 3,4%) [6, 7], увеличение частоты применения ИКС (с 6,0 1,7 до 12,5 2,3%) у детей с БА, ингаляционных Р2-адрено-миметиков (с 34,0 3,4% до 66,0 3,3%).
Был проведен ретроспективный анализ фармакотерапии эпилепсии в детском неврологическом стационаре г. Казани (2003 г.) по 128 историям болезни детей и подростков в возрасте от 2 месяцев до 18 лет с генерализованной (64,8%), парциальной (32,8%) и смешанной (2,4%) эпилепсией. В 88% случаев лечение соответствовало рекомендациям Международной противоэпилептической лиги по принципу монотерапии, в 12% - поли-(дуо)терапии. В 68% случаев в монотерапии применяли вальпроаты N03AG01 (де-пакин-хроно, депакин-энтерик, депакин-сироп), в 24% - карбамазепин N03AF01 (финлепсин, финлепсин-ретард) и в 8% -фенобарбитал N03AA02. Анализ дозирования проведен с использованием установленных суточных доз (Defined Daily Doses, DDD-УСД), определенных АТХ классификацией. Средние назначенные суточные дозы - PDD (Prescribed Daily Doses) валь-проатов составляли 0,849 0,51 DDD-УСД, карбамазепина - 0,861 0,12 DDD-УСД, для ранее нелеченных детей - соответственно 0,694 0,12 и 0,751 0,02 DDD-УСД,
при повторных их поступлениях -
1,055 0,05 и 0,857 0,08 (р<0,05). Побочные эффекты в виде генерализованного тремора, выпадения волос, повышения массы тела зарегистрированы при использовании вальпроата в одном случае при PDD 1,8 единиц DDD-УСД.
Фармакоэпидемиологическое исследование использования психотропных лекарственных средств проведено на базе Республиканской клинической психиатрической больницы (РКПБ) МЗ РТ (7475 листов-вкладышей в истории болезни по регистрации нежелательных лекарственных реакций, 666 историй болезни) [8]. В 98% случаев нейролептики применяли в комбинированной терапии в дозах, в 2-3 раза превышающих DDD-УСД: галопери-дол N05AD01 - 534 (49%) случая, 3,3 DDD; хлорпромазин N05AA01-300 (44%) случаев. Установленная частота развития неврологических двигательных реакций отражает одновременно и частоту назначения галоперидола и хлорпромазина в РКПБ [8, 24-26]. С увеличением возраста пациентов повышалась чувствительность к нейролептической терапии [8]. Для проявления неврологических двигательных реакций мужчинам были необходимы б льшие средние суточные дозы нейролептиков, чем женщинам [25]. Нерациональная фармакотерапия была представлена в следующих вариантах: а) чрезмерность лечения нейролептиками, клинически необоснованная полипрагмазия и комбинированное использование нейролеп-
Период полувыведения, часы
Распределение больных РКПБ МЗ РТ по периоду полувыведения антипирина (2000- 2004 гг.) и нормальная кривая.
тиков; б) неоправданное назначение стандартной дозы тригексифенидила (цикло-дола) одновременно с началом и на протяжении всего периода приема нейролептиков; в) клозапин (азалептин) применяли только для седативного эффекта [8].
Для повышения эффективности и безопасности фармакотерапии больных в психиатрической клинике подбирались оптимальные дозы нейролептиков на основе изучения индивидуальной генетически детерминированной вариабельности реакций их биотрансформации. С этой целью были обследованы 153 пациента РКПБ МЗ РТ (мужчин - 95, женщин - 58) с помощью антипиринового теста [2]. Депрессией страдали 14 больных, шизофренией - 78, органическими психозами - 30, олигофренией - 7, эпилепсией - 9, туберкулезом на фоне шизофрении - 15. Распределение всех обследованных пациентов по периоду полувыведения антипирина представлено на рисунке. Тест Колмогорова-Смирнова на нормальность (р=0,018) показал, что распределение достоверно отличалось от нормального, поэтому для статистической обработки результатов использовали непараметрический критерий Уилкоксона-Манна-Уитни [15]. Установлено, что больные с сочетанной патологией, туберкулезом и шизофренией без признаков нарушения функции печени имеют, по данным биохимического анализа крови, ускоренный метаболизм антипирина, свидетельствующий о повышенной активности изоформ цитохро-ма Р450. Антипириновый тест позволяет предсказывать риск развития побочных эффектов нейролептиков у больных психиатрического стационара. Так, у больных с сочетанной патологией, туберкулезом и шизофренией, имеющих период полувыведения антипирина более 12 часов, максимальные суточные абсолютные и удельные дозы нейролептиков и максимальные
суточные абсолютные и удельные дозы, переносимые без побочных эффектов, были меньше, чем у больных с теми же диагнозами, но с периодом полувыведения антипирина менее 12 часов [25]. Больные с сочетанной патологией, туберкулезом и шизофренией более устойчивы к развитию побочных реакций нейролептиков, чем больные шизофренией, не получающие рифампицина. Тем не менее врачи туберкулезного отделения традиционно стремятся к назначению минимальных доз нейролептиков, не учитывая окислительного статуса больных, что в некоторых случаях приводит к недостаточному дозированию антипсихотика, удлинению сроков лечения психоза и осложнениям противотуберкулезной терапии. Таким образом, проведение антипирино-вого теста перед назначением психотропной терапии и использование установленной нами зависимости позволяют рассчитывать оптимальные дозы антипси-хотика у больных с сочетанной патологией, туберкулезом и шизофренией в условиях психиатрического стационара.
НПВС принадлежат к числу наиболее часто назначаемых лекарственных средств в мировой медицинской практике. Их безрецептурный отпуск, неконтролируемый прием являются причиной развития многочисленных осложнений, наиболее опасны из которых эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [10, 22]. Для повышения безопасности терапии НПВС предложен способ прогнозирования риска развития поражений ЖКТ у больных, длительно принимающих НПВС, - это разработанная нами острая фармакологическая проба с индо-метацином [5, 23]. Предложенный "индекс устойчивости" к гастротоксическому действию НПВС коррелирует с содержанием различных форм глутатиона крови и данными фиброгастродуоденоскопии. Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о высокой степени полиморфизма генов ферментов I и II фаз биотрансформации ксенобиотиков (изо-ферменты цитохромов Р450, глутатион-Б-трансферазы, глутатионпероксидазы, ка-талазы, Ы-ацетилтрансферазы, глюкуро-нозилтрансферазы и др.). Наличие у индивидуума того или иного полиморфного варианта может определять значительные индивидуальные различия в метаболизме экзогенных соединений и рассматриваться в качестве факторов предрасположенности к некоторым заболеваниям [14]. Гастротоксичность НПВС обусловлена основным механизмом их действия, однако повреждения ЖКТ вы-
явлены не у всех пациентов, принимающих НПВС, что может быть связано с индивидуальными, генотипически обусловленными особенностями метаболизма и защиты организма [21]. Впервые больные, длительно принимающие НПВС, и здоровые добровольцы были разделены на "уязвимых" и "резистентных" по типу биохимического реагирования на острую фармакологическую пробу с индометаци-ном. Выявлено снижение содержания нитрит-иона в ответ на прием индометацина в крови больных ревматоидным артритом и остеоартрозом, длительно принимающих НПВС. Впервые в клинике показано влияние димефосфона на изменение уровня нитрит-иона при проведении острой фармакологической пробы с индометацином. Дано обоснование нового показания к применению димефосфона в качестве средства, корригирующего НПВС-инду-цированные гастро- патии у больных, длительно принимающих НПВС. Необходим индивидуализированный подход к терапии НПВС на основании типа биохимического реагирования [5, 23].
Методология фармакоэпидемиологи-ческого анализа была применена при углубленном анализе использования лекарственных средств врачами в зависимости от подготовленности по клинической фармакологии в ЛПУ РТ в рамках внедрения и совершенствования формулярной системы. В течение 5 лет используется методология проблемного преподавания клинической фармакологии, распространяемая ВОЗ в рамках программы действия по ведущим лекарственным средствам, основанная на внедрении принципов формулярного регулирования непосредственно в практику врача [8]. Ее эффективность в обучении студентов показана в ряде международных многоцентровых исследований [16-18]. Актуальность методологии обусловлена тем, что Республика Татарстан является одним из первых в России регионов, внедривших формулярную систему [13]. Впервые показана б льшая эффективность обучения врачей по методологии проблемного преподавания с использованием концепции «Личный формуляр» по сравнению с существующими стандартами (протоколами) лечения распространенных заболеваний. Анализ реальной клинической практики показал в среднем двукратное уменьшение числа лекарственных средств, назначенных одновременно врачами, прошедшими обучение по указанной выше методологии, приводящее к меньшему расходу лекарственных средств на одного больного в ЛПУ. Углубленное
изучение формулярных списков ЛПУ РТ в течение 5 лет выявило, что подобное обучение заместителей главных врачей по медицинской части, председателей фор-мулярно-терапевтических комиссий, эффективно влияет на внедрение формулярного регулирования непосредственно в ЛПУ. Обучение врачей клинических специальностей способствует рационализации назначаемой ими фармакотерапии и пониманию принципов формулярной системы, однако без обучения организаторов здравоохранения это не влияет на формулярное регулирование в ЛПУ в целом
[1, 4, 11].
Таким образом, за последние пять лет сотрудниками кафедры клинической фармакологии внесен большой вклад в оптимизацию использования лекарственных средств врачами и индивидуализацию фармакотерапии с позиций доказательной медицины.
ЛИТЕРАТУРА
1. Галяутдинова А.Ю. Оптимизация использования лекарственных средств в рамках внедрения и совершенствования формулярной системы. — Aäöi баб. äenn. ...eäi ä iaä. i äoe. - Eäjäi ü 2004.
2. Зиганшина A.E., Ведерникова O.O., Гатин Ф.Ф., Зиганшин А.У.// Росс. психиатр. журн. — 2002. — №6. — С. 65-69.
3. Зиганшина А.Е., Галиуллин H.H., Сафиуллин Р.С. и др. // Казанский мед. ж. - 2000.- №2. - С.108-110.
4. Зиганшина Л.Е., Галиуллин H.H., Сафиуллин P.C. и др. // Пробл. стандарт. в здравоохр. - 2004. -№11. - С. 21-24.
5. Зиганшина Л.Е., Султанова А.Ф., Хаэиахме-това ВН. и др. // Экспер. и клин. фармакол. - 2002. -
№2. - С. 49-52.
6. Кораблева А.А. Оптимизация фармакотерапии бронхиальной астмы у детей на основании фармакоэпидемиологических и лабораторно-кли-
нических исследований: Aäöi баб. äenn____ eäi ä. i aä.
iäoe. — Eäjäiü, 2004.
I. Кораблева А.А., Пикуэа O.H., Ахметвалее-ва Ю.Н., Зиганшина Л.Е. // Казанский мед. ж. -
2003. - №1. - С.34-38.
8. Кунаева А.В., Зиганшина Л.Е., Я хин К.К. и др. / / Неврол. вестн. - 2003. - Вып. 1-2. - С. 39-43.
9. М агсумова Д.Р. Фармакоэпидемиология острых респираторных заболеваний верхних дыхательных путей и острых бронхитов у детей в амбулаторных условиях: Aäöi6a6. äefin____eai ä. i aä.
i aoe. - Eäjäiü, 2003.
10. Насонов Е.Л. // Клин. фармакол. и тер. -
2003. - №12 (1) - С. 64-69.
II. Ниэамов Н.Г., Зиганшина Л.Е., Хаэиахмето-ва В.Н., Галяутдинова А.Ю. Методология проблемного преподавания клинической фармакологии как основа рациональной фармакотерапии при внедрении формулярной системы в работу практического врача. / Метод. руковод. (утверждено
МЗ РФ). - Казань, 2003.
12. Пикуш O.H, Магсумова Д.Р., Зиганшина Л.Е. // Рос. педиатр. журн. - 2002. - №6. - С. 6-9.
13. Сафиуллин P.C., Скулкова P.C., Ягудина P.H., Зиганшина Л.Е. Формулярная система по лекарственным средствам: опыт разработки в Республике Татарстан - Казань, 2000.
14. Сергеева Т.В. Чистяков Д.А., Кобалова Ж.Д., Моисеев В.С. //Генетика. - 2001. - №3. - С. 418-421.
15. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. -
М., 2001.
16. De Vries Т.Р.С.М. // Essential drugs monitor. -
1999. - № 25-26. - P. 20-21.
17. De Vries Т.Р.С.М.// The Essential drug monitor. - 1997. - Vol. 24. - P. 6.
18. De Vries Т.Р.С.М., Henning R.H., Hogerzeil H.V. et al. ¡1 Lancet. - 1995. - Vol. 346. - P. 1454-1457.
19. De Vries Т.Р.С.М, Henning R.H., Hogerzeil H.V, Fresle D.A. ¡¡ Guide to Good Prescribing. Geneva: World Health Organization. 1994.
20. De Vries, Т.Р.С.М. Ц Br. J. Clin. Pharmac. -1993. - Vol. 35. - P. 577-597.
21. Сarcia-Мartin E. Мartinez C, Тabares В., Frias J. et al. // Clinical Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 76. -P. 119-127.
22. Тakagi K., Okabe S. // Jap.J.Pharmacol. - 1986. -Vol.18. - P.9-18.
23. Тitarenko A., Valeeva I., Ziganshina L. // Clin. Pharmacol. Ther. - 2002. - Vol. 71. - P. 84.
24. Ziganshina L., Kuchaeva A., Сatin F. et al. ¡¡ Eurodrug meeting 2001. - 2001. - P. 155-156.
25. Ziganshina L.E, Vedernikova O.O., Kuchaeva A. et al. // Abstracts of the 8th world congress on Clin. Pharmacol. Ther. - 2004. - P. 73.
26. Ziganshina L.E, Kuchaeva A.V., Catin F.F., Minnetdinova L.M. // Second International Conference on Improving Use of Medicines. - 2004. - P. 100.
Поступила 25.11.04.
PHARMACOEPIDEMIOLOGY AND INDIVIDUALIZATION OF PHARMACOTHERAPY — NEW TECHNOLOGIES OF IMPROVING THE USE OF DRUGS L.E. Ziganshina, T.R. Abakumova, O.O. Vedernikova, A.Yu. Calyautdinova, R.C. Camirova, A.A. Korableva, A.V. Kuchaeva, D.R. Magsumova, A.F. Titarenko, V.N. Khaziakhmetova, I.C. Nizamov, O.I. Pikuza, K.K. Yakhin
S u m m a r у
The results of studying the use of psychotropic medications including antiepileptic drugs, nonsteroid antiinflammatory, antibacterial drugs and drugs for treatment of bronchial asthma in children are given. The individualized therapy methods with nonsteroid antiinflammatory drugs based on biochemical response type and the dosage optimization methods of psychotropic drugs based on studying of the individual genetically determined variability of their biotransformation reactions are developed. The efficiency of promotion of new technologies for improvement of the use of drugs in wide chinical practice is shown. The results of pharmacoepidemiologic analysis of estimation of the efficiency of new technology of teaching clinical pharmacology to doctors are discussed.
УДК 616 - 073.75
ЗНАЧЕНИЕ ЛУЧЕВОЙ ДИАГНОСТИКИ В СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИКЕ
М.К. Михайлов
Кафедра лучевой диагностики (зав. - акад. АН РТ, проф. М.К. Михайлов) Казанской государственной медицинской академии последипломного образования
За последние годы лучевая диагностика пережила настоящие революционные перемены. Классическая рентгенология дополнилась такими современными методами визуализации, как ультразвуковая диагностика, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, фотоэмиссионная и позит-ронно-эмиссионная томография, интервенционная радиология. Несмотря на развитие технических средств визуализации внутренних органов, роль рентгенологического исследования в обозримом будущем уменьшится незначительно. Среди всех средств визуализации традиционные методы рентгенологического исследования составляют не менее 80%. Классическая рентгенология будет господствовать в пульмонологии, на которую сегодня приходится 33% всех рентгенологических исследований.
Для повышения эффективности использования кадрового состава и оборудования лечебно-профилактических учреждений целесообразно объединить
все средства лучевой диагностики в единые подразделения, в первую очередь в крупных медицинских учреждениях, где объединены все средства лучевой диагностики, включая компьютерную (КТ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ), ангиографию, ультразвуковые, эндоскопические и другие методы исследования. С 1992 г. все кафедры рентгенологии и радиологии медицинских институтов и институтов усовершенствования врачей реорганизованы в кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии - это смена не "вывески", а изменение требований к специалисту по лучевой диагностике, что соответствует и названию номенклатуры специальности ВАК. В связи с этим необходимо изменить номенклатуру врачебных специальностей, привести ее в соответствие с принятой в мировой практике, ввести две специальности - "радиолог-диагност" и "радиолог-терапевт" - со всеми вытекающими отсюда изменениями в оплате труда, пенсии, отпуска, продолжи-
