CC BY
10
ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ И ИСХОДЫ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА
И.Н. Каграманян, А.Л. Хохлов1, О.Н. Курочкина2
Ярославская государственная медицинская академия,
Коми филиал Кировской государственной медицинской академии, г. Сыктывкар
Представлены результаты ретроспективного фармакоэпиде-миологического исследования эффективности и безопасности лекарственных средств, используемых при лечении острого коронарного синдрома. При оценке связи назначенного лечения и исходов заболевания использовались статистические методы логистической регрессии и модель пропорциональных рисков Кокса, а также созданная авторами математическая модель прогнозирования исходов острого коронарного синдрома.
Ключевые слова: фармакоэпидемиология, острый коронарный синдром, выживаемость
Термином «острый коронарный синдром» (ОКС) обозначают период обострения ишеми-ческой болезни сердца (ИБС), обусловленный повреждением атеросклеротической бляшки коронарной артерии и развитием внутрикоронар-ного тромбоза [1]. Основная цель лечение ОКС это предотвращения развития внезапной коронарной смерти и Q-инфаркта миокарда [2,3]. Принципы диагностики, лечения и выявления факторов неблагоприятного исхода пациентов с ОКС подробно изложены в рекомендациях ВНОК [4,5], Европейского кардиологического общества 2012 г. [6] и Американской ассоциации сердца [7]. Анализ исполнения национальных клинических рекомендаций в реальной клинической практике, оценка эффективности и качества терапии, побочных эффектов и исходов заболевания при назначении лечения являются основными задачами фармакоэпидемиологичес-ких исследований [8]. Осуществить оценку эф-
1 Хохлов Александр Леонидович — д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии Ярославской ГМА; 150000, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5; тел./факс: 8 (4852) 46-09-35; e-mail: al460935@yandex.ru.
2 Курочкина Ольга Николаевна — канд. мед. наук, доцент кафедры внутренних болезней № 2 Коми филиала Кировской ГМА, г. Сыктывкар; тел.: 8-904-861-03-40; e-mail: olga_kgma@mail.ru.
фективности в типичной медицинской практике в полной мере позволяют регистры пациентов и ретроспективные наблюдения [9]. Регистр ОКС является хорошим инструментом оценки организации и качества медицинской помощи больным с ОКС [10—12].
Существующие фармакоэпидемиологические исследования ОКС [10,11,13—17] отражают в основном результаты частотного анализа и оценки соответствия реальной клинической практики лечения существующим клиническим рекомендациям. Оценка эффективности лекарственных средств (ЛС) при ОКС проводится в проспективных сравнительных исследованиях с участием ограниченного количества больных [14,18,19]. Исследование отдаленной выживаемости пациентов с ОКС также не всегда учитывает вмешивающиеся факторы [18]. В то же время существующие рекомендации по лечению ОКС предлагают комплексное лечение пациентов ЛС с доказанной эффективностью.
Оценка эффективности лекарственных средств при анализе наблюдательных регистров и ретроспективного анализа реальной клинической практики достаточно затруднительна, так как группы больных, получающие и не получающие тот или иной вид лекарственной терапии, как правило, не сопоставимы между собой по клиническим характеристикам и тяжести тече-
ния заболевания [12,19,18], что само по себе влияет на исходы как в госпитальном, так и отдаленном периодах. Несоответствие групп является вмешивающимся фактором, который служит причиной систематической ошибки при проведении ретроспективных исследований [20,21]. Преодоление этой ошибки при оценке больших баз данных в фармакоэпидемиологических исследованиях возможно с использованием методов многофакторного регрессионного анализа для выявления значимых факторов неблагоприятного исхода и проведения поправки на эти факторы при оценке эффективности лекарственной терапии [19].
В существующих на сегодняшний день регистрах ОКС [10,12,16,17] и работах по фармако-эпидемиологии ОКС [12,14,19] мы не встретили поправки на риски неблагоприятных исходов при анализе эффективности ЛС, также не проводится ATC/DDD-анализ, что обусловливает необходимость проведения собственных исследований.
Цель исследования: с использованием фар-макоэпидемиологического анализа установить факторы, влияющие на исход острого коронарного синдрома.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проведено ретроспективное исследование, в которое включены все истории болезни пациентов с установленным диагнозом инфаркт миокарда, пролеченных в ГУ РК «Кардиологический диспансер» с 2003 г. по 1 квартал 2012 г. Критерии включения: критерии ОКС [4,5], заключительный клинический диагноз в истории болезни — инфаркт миокарда; проживание в районе обслуживания городской поликлиники № 3 (в период 2003—2009 гг.). Критерии исключения: нестабильная стенокардия. Всего проанализировано 1405 историй болезни, в том числе ИМ с подъемом ST (ИМ^Т) — 763 больных (54,3%), без подъема ST — 642 пациента (45,7%). Доля мужчин составила 56,1% (788 человек), средний возраст — 65,2 ± 12 лет. Доля женщин — 43,9% (617 человек), средний возраст — 70,5 ± 9,7 года. Выживаемость больных в течение всего срока наблюдения после перенесенного инфаркта миокарда отслеживалась по информации о дате и причине смерти каждого пациента, полученной в кабинете статистики городской поликлиники № 3 г. Сыктывкара. АТС/DDD-анализ проводился с использованием ATC/DDD-ме-тодологии [22].
Статистическую обработку данных проводили с использованием пакетов программ XLSTAT 7.5.2. Применялись стандартные параметры описательной статистики. Анализ ассоциации независимых факторов с летальным исходом в стационаре осуществлялся с помощью логистической регрессии. Влияние переменной на вероятность клинического события определялось с помощью отношения шансов (ОШ) и соответствующего 95% доверительного интервала (ДИ), рассчитанных методом бинарной логистической регрессии. Оценка отдаленной выживаемости проводилась с использованием метода Каплана— Майера и модели пропорциональных рисков Кокса. Результаты сравнения рассматривали как статистически значимые при р < 0,05, как имеющие тенденцию — при р < 0,1.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Клиническая и диагностическая характеристика пациентов представлена в табл. 1.
Таблица 1
Клинико-диагностические характеристики больных острым коронарным синдромом
Показатели Мужчины Женщины р
(п= 1405) (n = 788) (n = 617)
Средний 61,1 ± 12,0 70,5 ± 9,7 < 0,0001
возраст, лет
ОНМК 11,7 18,6 < 0,0001
в анамнезе, %
Сахарный 11,5 34,5 < 0,0001
диабет, %
Гипертониче- 71,4 90,9 < 0,0001
ская болезнь, %
Хроническая 62,9 78,0 < 0,0001
ИБС, %
ХСН, 17,4 35,3 < 0,0001
ФК III и IV, %
Инфаркт 26,0 29,3 0,518
миокарда, %
Подъем сегмента 55,3 53,0 0,421
БТ, %
САД, мм рт. ст. 134,9 ± 31,2 139,7 ± 34,2 0,004
ДАД, мм рт. ст. 85,0 ± 18,6 86,4 ± 19,1 0,328
Тропонин, нг/мл 6 (1,4; 21,5) 5 (1,5; 17) 0,249
МВ-КФК, Ед/л 38 (19; 99) 33 (18; 68) 0,419
Глюкоза, мМоль/л 6,9 ± 2,7 9,0 ± 4,4 < 0,0001
Холестерин, 5,1 ± 1,3 5,74 ± 1,36 < 0,0001
мМоль/л
Гемоглобин, г/л 135,4 ± 19,2 124,3 ± 16,1 < 0,0001
Креатинин, мг/дл 1,1 ± 0,4 1,1 ± 0,5 1,000
СКФ, 77,9 ± 25,7 59,6 ± 19,8 < 0,0001
мл/мин/1,73 м2
Примечание: ИМ — инфаркт миокарда, САД — систолическое АД, ДАД — диастолическое АД, ЧСС — число сердечных сокращений, МВ-КФК — МВ-креатинфосфокиназа, СКФ — скорость клубочковой фильтрации.
96,8
Частота назначений, %
100 926 90 896
80
60 40 20
19,4 19,6
10,2 Шг
^ ^ ¿Г ^ ^
<5>ч ^ ^ с^ °
Рис. 1. Частота назначения основных групп ЛС при лечении больных ОКС
Анализ полученных результатов показал, что имеются существенные различия между мужчинами и женщинами. Женщины старше почти на 10 лет, у них в анамнезе чаще встречались сопутствующие заболевания, более высокие цифры систолического артериального давления, уровня глюкозы и холестерина крови, более низкие показатели гемоглобина и скорости клубочковой фильтрации. Полученные данные совпадают с результатами регистра ОКС Минздрава [10], в то же время в нашем регистре большее число больных имели в анамнезе ИБС и сахарный диабет.
Частота назначения основных групп ЛС представлена на рис. 1.
По данным регистра ОКС Минздрава РФ, в 2011 г. при оказании медицинской помощи больным ОКС в стационаре частота назначения АСК составляла 98,8%, антикоагулянтов — 96,3%, иАПФ/БРА — 82,1%, БАБ — 88,9%, статинов — 81% [10], что соответствует структуре назначений ЛС в анализируемом регистре.
При проведении ATC/DDD-анализа лекарственных средств при остром коронарном синдроме выявлено, что назначенная средняя суточная доза иАПФ и р-блокаторов ниже DDD, что обусловлено использованием этих препаратов в со-
ставе комбинированной терапии, а также назначением их с целью улучшения выживаемости больных, а не для достижения антигипертензив-ного эффекта. Средние дозы антикоагулянтов превышали DDD и соответствовали рекомендованным дозам, указанным в инструкциях по применению препарата, в результате чего общий объем потребления этой группы ЛС, рассчитанный как DDDs/100 койко-дней, превысил объемы потребления других групп. При оценке потребления ЛС по показателю DDDs/100 к/д наибольший объем потребления установлен для группы антикоагулянтов, дезагрегантов и органических нитратов.
В целях выявления связи назначения медикаментозной терапии и выживаемости пациентов в госпитальном периоде заболевания проведен многофакторный регрессионный анализ с использованием метода бинарной логистической регрессии; в качестве зависимой переменной использовался исход заболевания в стационаре, а в качестве независимых переменных — группы назначенных лекарственных препаратов. С целью исключения влияния вмешивающихся факторов, независимо влияющих на госпитальную летальность, в анализируемую модель эффективности лекарственной терапии введена поправка на предикторы неблагоприятного госпитального исхода ОКС. Для выявления предикторов неблагоприятного исхода был проведен регрессионный анализ методом логистической регрессии. Для количественных переменных, показавших высокую прогностическую значимость, определена «точка разделения» — значение показателя, продемонстрировавшее максимальную чувствительность и специфичность при проведении ИОС-анализа. По результатам анализа определен окончательный набор независимых прогностических факторов риска смерти в стационаре (табл. 2).
Таблица 2
Независимые факторы, ассоциированные с летальным исходом в стационаре
0
Показатели р Отношение шансов Доверительный интервал (95%)
нижняя граница верхняя граница
Возраст М 65+, Ж 75+ < 0,0001 3,157 2,004 4,971
Килип 3—4 < 0,0001 7,175 4,492 11,461
Отсутствие гипертонической болезни 0,004 0,517 0,329 0,812
СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2 < 0,0001 6,898 2,751 17,297
Глюкоза сыворотки более 8 мМоль/л 0,001 2,154 1,348 3,443
0,8 0,6 0,4 0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 -1
Смерть в острый период/Standardized coefficients (95% conf. interval)
Variable
Рис. 2. Стандартизованные коэффициенты ассоциации назначения групп лекарственных средств и летального исхода в стационаре
Предложенная прогностическая модель продемонстрировала высокую специфичность — 98,91% и чувствительность — 16,7%. Площадь под ИОС-кривой АиС = 0,858 свидетельствует о хороших прогностических характеристиках пред-
ложенной прогностической модели. Для количественной оценки полученной прогностической модели неблагоприятного исхода в стационаре каждому выявленному предиктору определена значимость — 1 балл; высчитывалась сумма баллов у каждого больного. Увеличение количества баллов ассоциировалось с ростом госпитальной летальности (коэффициент корреляции г = 0,951, р = 0,003).
Оценка связи назначения групп ЛС и развития летального исхода с поправкой на предикторы развития неблагоприятных исходов представлена в табл. 3.
Стандартизованные коэффициенты ассоциации назначения групп ЛС и летального исхода в стационаре представлены на рис. 2.
Как видно из результатов анализа, учетом поправки на предикторы неблагоприятного исхода при ОКС показана протективная роль в предотвращении летального исхода в стационаре назначения ингибиторов АПФ, р-адреноблока-
Таблица 3
Отношение шансов и статистическая значимость различий госпитальной летальности при назначении групп лекарственных средств, с поправкой на предикторы развития неблагоприятных исходов
Наименование Значение Р Отношение шансов 95% доверительный интервал
нижнее значение верхнее значение
Прогностическая 0,568 < 0,0001 1,765 1,482 2,102
модель, баллы
ТЛТ-1 0,000 — — — —
ТЛТ-0 -0,382 0,192 0,683 0,385 1,211
Антиагрег-1 0,000 — — — —
Антиагрег-0 0,346 0,655 1,413 0,311 6,424
Нитраты-0 0,000 — — — —
Нитраты-1 -0,409 0,416 0,664 0,248 1,780
Гепарин-0 0,000 — — — —
Гепарин-1 1,611 0,007 5,009 1,557 16,119
иАПФ-1 0,000 — — — —
иАПФ-0 2,419 < 0,0001 11,238 5,580 22,632
ББ-0 0,000 — — — —
ББ-1 -1,984 < 0,0001 0,137 0,077 0,245
БКК-0 0,000 — — — —
БКК-1 -1,217 0,004 0,296 0,129 0,679
Статины-0 0,000 — — — —
Статины-1 -2,536 0,000 0,079 0,021 0,293
Стентир-0 0,000 — — — —
Стентир-1 -1,891 0,023 0,151 0,029 0,774
Диуретики-0 0,000 — — — —
Диуретики-1 -0,264 0,363 0,768 0,435 1,356
БРА-0 0,000 — — — —
БРА-1 -1,467 0,193 0,231 0,025 2,096
Примечание: 1 — назначение ЛС, 0 — не назначение ЛС из указанной группы.
торов, блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, проведения стенти-рования ИСА в острый период инфаркта миокарда. Назначение других групп лекарственных препаратов и проведение тромболитической терапии не ассоциировалось с улучшением выживаемости больных с инфарктом миокарда на госпитальном этапе. Проведение тромболитической терапии при выполнении корректировки на факторы неблагоприятного прогноза ассоциировалось с недостоверным увеличением госпитальной летальности.
Отдаленная выживаемость больных ОКС оценивалась в группе больных, пролеченных в 2003—2009 гг. Для оценки клинических, функциональных и лабораторных факторов у больных ОКС, влияющих на отдаленный прогноз после перенесенного инфаркта миокарда, построена регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса. В окончательную модель были включены факторы, показавшие статистически значимую связь с неблагоприятным исходом (р < 0,05): возраст (р < 0,0001), ОШ 1,054 (95% ДИ 1,037—1,072) класс К1Шр (р < 0,0001), ОШ 1,314 (95% ДИ 1,133—1,523), уровень креа-тинина (р < 0,0001), ОШ 1,304 (95% ДИ 1,151 — 1,478).
При использования однофакторного анализа с использованием метода Каплана—Майера получено улучшение отдаленного прогноза больных, получивших ТЛТ (р = 0,013 (при использовании Log-гank-теста) и 0,028 (при использовании теста "^кохоп)). В то же время при проведении многофакторного регрессионного анализа с использованием модели пропорциональных рисков Кокса с поправкой на предикторы неблагоприятного исхода выживаемость больных, получивших ТЛТ, не отличалась от данного показателя у больных, не получивших медикаментозной ре-перфузии (р = 0,266, для больных без ТЛТ — ОШ 1,295 (95% ДИ 0,821—2,041)).
Отдаленная выживаемость больных, получивших стентирование инфаркт-связанной коронарной артерии (ИСКА), оцененная с использованием метода Каплана—Майера, была выше по сравнению с больными, получившими медикаментозную терапию (р < 0,0001). Улучшение отдаленной выживаемости больных, получивших стентирование ИСКА, подтверждено при
проведении многофакторного регрессионного анализа с использованием пропорциональной модели рисков Кокса: коэффициент регрессии составил — 1,619, р = 0,024, ОШ 0,198 (95% ДИ 0,049—0,805).
С использованием пропорциональной модели рисков Кокса с поправкой на предикторы неблагоприятного исхода определены медикаментозные вмешательства, ассоциирующиеся с улучшением отдаленной выживаемости больных с острым коронарным синдромом: назначение в остром периоде р-адреноблокаторов (р = 0,001), ОШ 2,186 (95% ДИ 1,390—3,439); гепаринов (р = 0,042), ОШ 2,800 (95% ДИ 1,036—7,568); статинов (р = 0,048), ОШ 0,525 (95% ДИ 0,277—0,994), проведение стентирования ИСКА (р = 0,028), ОШ 0,207 (95% ДИ 0,051—0,841).
Таким образом, проведение ретроспективного исследования базы данных больных ОКС с использованием методов фармакоэпидемиологи-ческого анализа и множественного регрессионного анализа позволило выявить группы ЛС, обладающие протективным эффектом в плане снижения госпитальной и отдаленной летальности: р-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, ста-тины, проведение стентирования ИСКА.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Результаты проведенного исследования показали, что больные ОКС на стационарном этапе получали необходимое лечение в соответствии с Российскими и Европейскими рекомендациями.
С учетом созданной прогностической модели показана протективная роль назначения в острый период инфаркта миокарда ингибиторов АПФ, р-адреноблокаторов, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, проведения стентирования ИСКА. Назначение в остром периоде этих групп ЛС и проведение стентирования ИСКА ассоциировалось с улучшением как госпитальной, так и отдаленной выживаемости больных ОКС. Проведение медикаментозной реперфузионной терапии в нашем исследовании не ассоциировалось с улучшением выживаемости больных, что требует дальнейших исследований.
Для оценки эффективности лечебного вмешательства в неоднородной группе пациентов при анализе базы данных больных ОКС считаем целесообразным применение метода многофак-
торного регрессионного анализа. Использование данного метода способствует выявлению независимых предикторов неблагоприятного исхода заболевания в исследуемой группе, созданию прогностической модели неблагоприятных исходов и тем самым устранению систематической ошибки, обусловленной несопоставимостью групп, за счет корректировки результатов эффективности лечения на вмешивающиеся факторы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ambrose J.A., Winters S.L., Arora R.R. et al. Coronary angiographic morphology in myocardial infarction: a link between the pathogenesis of unstable angina and myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. 1985. Vol. 6. Р. 1233—1238.
2. Davies M.J. The pathophysiology of acute coronary syndromes // Heart 2000. 83. Р. 361—6.
3. Gibbons R.J., Fuster V. Therapy for Patients with Acute Coronary Syndromes — New Opportunities // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354. Р. 1524—14.
4. Лечение острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ. Рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов // Кардиовас-кулярная терапия и профилактика. 2006. № 8 (5). Приложение 1.
5. Лечение острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ. Рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов // Кардиовас-кулярная терапия и профилактика. 2006. № 8 (5). Приложение 1.
6. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-seg-ment elevation // European Heart Journal. 2011. Vol. 32. Р. 2999—3054.
7. Jneid H. et al. 2012 ACCF/AHA focused update of the guideline for the management of patients UF/NSTEMI (updating the 2007 guideline and replacing the 2011 focused update): a report of the AACF/AHA Task Force on Practice Guidelines // Circulation. 2012. Vol. 126. Р. 875—910.
8. Introduction to Drug Utilization Research / WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology, WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, WHO Collaborating Centre for Drug Utilization Research and Clinical Pharmacological Services. Oslo, Norway, 2003.
9. Ягудина Р.И., Литвиненко М.М., Сороковиков И.В. Регистры пациентов: структура, функции, возможнос-
ти использования // Фармакоэкономика. 2011. Т. 4. № 4. С. 3—7.
10. Ощепкова Е.В., Дмитриев В.А., Гриднев В.И., Довга-левский П.Я., Карпов Ю.А. Трехлетний опыт работы регистра больных с острым коронарным синдромом в региональных сосудистых центрах и первичных сосудистых отделениях // Кардиологический вестник. 2012. Т. VII (XIX). № 1. С. 5—9.
11. Курочкина О.Н., Боянкова Н.М., Богомолов А.Н. Анализ регистра больных инфарктом миокарда // Сердце. 2011. № 2 (58). C. 67—71.
12.Эрлих А.Д., Грацианский Н.А. и участники регистра РЕКОРД. Регистр РЕКОРД. Лечение больных с острыми коронарными синдромами в стационарах, имеющих и не имеющих возможности выполнения инвазивных процедур // Кардиология. 2010. № 7—8. С. 14.
13. Курочкина О.Н., Хохлов А.Л. Фармакотерапия инфаркта миокарда в специализированном стационаре за 7 лет наблюдения // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2011. № 7—8. С. 14—18.
14. Малыгин А.Ю. Фармакоэкономическое исследование применения аторвастатина в комплексной терапии острого инфаркта миокарда. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 2005.
15. Магдеев Р.С. Фармакоэпидемиология острого коронарного синдрома. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. Саратов, 2008.
16. Космачева Е.Д., Позднякова О.А., Круберг Л.К. и др. Первые результаты регистра острых коронарных синдромов в Краснодарском крае // Атеротромбоз. 2010. № 1 (4). С. 109—114.
17. Золотарь А.К. Регистр острых коронарных синдромов у жителей г. Ноябрьска (Ямало-Ненецкий автономный округ) // Материалы I Евразийского конгресса кардиологов и III Национального конгресса кардиологов Казахстана. Астана, 2010.
18. Сыров А.В., Зырянов С.К., Белоусов Ю.Б. Оптимизация антикоагулянтной терапии у больных ОКС без подъема сегмента ST на основании фармакоэкономи-ческого анализа // Русский медицинский журнал. 2010. Т. 18. № 10. С. 617—621.
19. Арутюнов Г.П. Статины и острый коронарный синдром. Мы на пороге нового стандарта лечения // Сердце. 2002. № 1. С. 44—47.
20. Воробьев П.А., Авксентьева М.В., Юрьев А.С., Сура М.В. Клинико-экономический анализ / Под ред. П.А. Воробьева. 2004.
21. Оценка медицинских технологий. Общие требования. Стандарт Формулярного комитета Российской академии медицинских наук.
22. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, Guidelines for ATC classification and DDD assignment 14th edition 2011. Oslo, 2010.
