CC BY
54
УДК:615.225.2:616.12-008.331.1-08
Фармакоэпидемиологические и Фармакоэкономические данные, касающиеся
применения бета-адреноблокаторов у амбулаторных больных с артериальной
гипертензией
В.П. Вдовиченко1, Г.М. Вронская2, Т.А. Корпвк1, Р.М. Сашин1,
М.В. Качук1, Е.С. Груцан1
1 - УО «Гродненский государственный медицинский университет»
2 - УО ««Гомельский государственный медицинский университет»
Целью данной работы на первом этапе исследования было получение фармакоэпидемиологических данных, касающихся перечня и широты амбулаторного применения бета-адреноблокаторов, применяемых для лечения артериальной гиперетензии (АГ). Для этого проведен ретроспективный анализ амбулаторных карт 664 больных (гг. Гродно, Кобрин, Щучин) и проведено анкетирование 118 врачей поликлиник (гг. Гродно, Гомель, Жлобин). Согласно анализу амбулаторных карт, подавляющее большинство врачей использовали недорогие препараты пропранолола, атенолола и метопролола. В то же время список ¡-адреноблокаторов, предпочтительных для назначения, согласно анкетированию врачей, включает и более дорогостоящие препараты метопролола, а также небидет, бисопролол (конкор) и бетаксолол (локрен). Среди лучших антигипертензивных веществ, имеющихся в наших аптеках из бета-адреноблокаторов, в анкетах упоминались, прежде всего, эгилок (метопролол) и небилет (небиволол). На втором этапе исследования проведена оценка полученного перечня препаратов с помощью стандартной фармакоэкономической методики «минимизации затрат» (cost-minimization analysis). Обнаружено, что при АГ наиболее обоснованным экономически из бета-адреноблокаторов является назначение не только препаратов широко известного среди врачей атенолола, но и ряда препаратов метопролола, карведило-ла и бисопролола.
Ключевые слова: фармакоэпидемиология, фармакоэкономика, артериальная гипертензия, бета-адренобло-каторы, поликлиника.
The aim at the first stage of the given research was to obtain some pharmacoepidemiological data concerning the list and spread of out-patient administration of ¡¡-blockers usedfor treatment of arterial hypertension (AH). For this purpose the retrospective analysis of664 out-patients ' cards (Grodno, Kobrin, Shchuchin) has been made and the questionnaire of 118 doctors ofpolyclinics (Grodno, Gomel, Zhlobin) has been carried out. The review of the out-patients' cards has shown that the inexpensive preparations of propranolol, atenolol and metoprolol have been used by the overwhelming majority of the doctors. At the same time the list of the preferable ¡¡-blockers, made according to the questionnaire, includes some more expensive drugs such as metoprolol, nebilet, besoprolol (concor) and betaxolol (lokren). Egilok (metoprolol) and nebilet (nebivolol) have also been mentioned among the best antihypertensive drugs. At the second stage of the research the evaluation of the obtained list of the preparations has been carried out by means of a standard pharmacoeconomic method of cost-minimization analysis. It has been found out that among the ¡3-blockers the most economically proved for AH treatment are not only the preparations of atenolol which are widely known among the doctors, but some preparations of metoprolol, carvedilol and bisoprolol.
Key words: pharmacoepidemiology, pharmacoeconomy, arterial hypertension, ¡¡-blockers, outpatient hospital.
Введение насколько совпадают мировые тенденции и имею-
Как известно, за последнее десятилетие анти- щиеся реалии назначения отдельных представите-
гипертензивная терапия претерпела существенные лей в-адренергических антагонистов в условиях
изменения. В частности, опираясь на данные кон- отечественной поликлиники.
тролируемых клинических исследований, пересмот- А .
^ „ ' Материалы и методы
рена и уточнена роль в мировой клинической прак-
r J r Е * На первом этапе данного исследования ретрос-
тике лечения артериальной гипертензии практичес-
^ ж пективному анализу в 1998-2004 гг. подвергнуты
ки всех известных фармакологических групп гипо- J г г л г irT тт
^ г /о амбулаторные карты 664 больных с АГ I - II сте-
тензивных веществ. Бета-адреноблокаторы (р - г г
а ^ .. пени, обращавшихся в два лечебных учреждения
АБ), однако, сохранили и даже упрочили свое зна- т- / лг i лг
' о ,АТЛ г. Гродно (поликлиники № 1, № 2), территориаль-
чение для лечения артериальной гипертензии (АГ ) ^ v ТГ Л ттт
Г6 13 201 Не в последнюю очередь их популяр- ное медиЦинское объединение г. Кобрина и Щучин-
U, Ю. w . JTLC D 1H1 ^. 1 и. U11U1 и иЧСиСДЬ ИЛ 1 H) 11 \. 1 >1И | I ¡л I / т тт ттт тт т \
L , ^ а скую ЦРБ (группы I, II, III и IV, соответственно).
ность объясняется и фармакоэкономическими фак- ^J 7> ,-v ' ' V '
Для обработки результатов отобраны только те торами. Так, например, некоторые препараты та- " v ^ J А1-л
пациенты, у которых диагноз АГ являлся основ-
ких известных среди практических врачей р-адре-
ным. В г. Кобрине (Брестская область) и Щучинс-
ноблокаторов, как атенолол, пропранолол и метоп-
r r * кой ЦРБ просмотрены все амбулаторные карты
ролол относятся к сравнительно недорогим гипо-
пациентов с АГ, имеющиеся на момент исследо-тензивным препаратам [4J. Мы решили проверить, '
7 6
вания. В поликлиниках № 1 и № 2 производился случайный (рандомизированный) отбор заранее фиксированного числа (250 и 150, соответственно) амбулаторных карт. Изучались перечень и дозирование бета-адреноблокаторов (включая как международные (generic name), так и торговые названия, а также комбинированные препараты, включающие в качестве составного компонента бета-адреноблокатор), применяемые для лечения АГ в амбулаторных условиях. Данная работа ставила своей целью изучить перечень основных лекарств (включая торговые названия лекарств) и широту их применения в амбулаторных условиях. Поскольку лекарственное лечение и, как следствие, взгляды врачей на фармакотерапию претерпевают изменения, то полученные данные были дополнены анкетированием участковых врачей. Результаты анкетирования по поводу врачебных предпочтений в лечении АГ разделены на 2 группы (А и В). Анкетирование проведено в III квартале 2005 г. среди 64 участковых врачей 4-х поликлиник г. Гродно (группа А) и в III квартале 2006 г. среди 54 участковых врачей 3-х поликлиник гг. Гомеля и Жлобина (группа В). На заключительном этапе исследования предпринят анализ лечения АГ диуретиками и т. н. «традиционными» гипотензивными средствами с помощью стандартной фармакоэкономи-ческой методики «минимизации затрат» (cost-minimization analysis) [1].
Результаты и обсуждение
Согласно данным амбулаторных карт, бета-ад-реноблокаторы, наряду с ингибиторами АПФ, являются лидерами врачебных назначений в группах I-III (см. табл. 1). Лишь в группе IV бета-адре-ноблокаторы уступают всем другим гипотензивным средствам, особенно ингибиторам АПФ.
Согласно результатам анализа амбулаторных карт, наиболее популярным веществом был ате-нолол. Он лидировал в группах I-III и был вторым (после метопролола) в группе IV (см. таблицу 2). Пропранолол занимал второе место в назначениях врачей в группах I и III, метопролол был вторым в группе II и первым в группе IV. Таким образом, в общем, лидером был атенолол (первый в трёх группах), на втором месте - пропранолол и метпролол
Таблица 1 - Врачебные предпочтения основных фармакологических групп (в %) при лечении АГ
Классы веществ Группы больных
I II III IV
Диуретики 11 27.5 70.6 31
Бета-адреноблокаторы 70.3 81.9 72.7 21
Антагонисты кальция 14.8 40.1 39 26
Ингибиторы АПФ 41.3 75 89 37
Прочие (включая «традиционные» средства)* 48.1 30.6 44 27
Примечание: * гипотензивные средства разнв1х химических групп (ГСРХГ). Структура назначений (в %) внутри основные классов антигипертензивнв1х веществ.
Таблица 2 - Структура назначений в группе бета-адреноблокаторов
Вещества Группы больных
I II III IV
Пропранолол 6.8 13 48.5 4
Атенолол 29.6 43 24.2 7
Метопролол 0.5 16.7 - 10
Примечание: * данные по структуре антагонистов кальция группы IV даны по
поликлинике №2.
- 7
(лидеры в двух группах, каждый).
Эти данные практически идентичны таковым, полученным в России, поскольку атенолол также лидировал согласно данным российского исследования предпочтений врачей в назначении Р-адре-ноблокаторов: атенолол (51.2%), пропранолол (24.3%), метопролол (15.8%), бетаксолол (7.3%), бисопролол (1.4%) [3]. Аналогичные тенденции в назначениях отмечены и в других работах [2,7]. Для наглядности мы свели данные по препаратам-лидерам в таблицу (см. таблицу 3). Следует при этом учитывать, что все прочие бета-адренобло-каторы (бисопролол, небиволол и др.), приведенные в таблице под условным названием «новые» Р-адреноблокаторы, представляют не одно вещество, а сумму отдельных представителей данной группы).
Таблица 3 - Лидеры предпочтений врачебных назначений среди р-адреноблокаторов
Вещество* Источник (год исследования)
Исследование ПИФАГОР [2] (2002 г.)** Хохлов и соавт. [8] (2003 г.)** Данные нашего исследования (1998-2004 гг.)
1.Пропранолол 20 (4) 24.3 (2) 18.1 (2)
2. Атенолол 31 (1) 51.2 (1) 25.9 (1)
3. Метопролол 26 (2) 15.8 (3) 6.8 (3)
Прочие («новые» р-адреноблокаторы) 23 (3) 8.7 (4) 0.5 (4)
Примечания: * включая все торговые названия; ** в процентах; *** в скобках указано место, согласно популярности по количеству групп.
Из таблицы видно, что данные по двум препаратам - лидерам по частоте назначений (пропра-нололу и атенололу) близки к предпочтениям российских врачей. Чётко видна обратная зависимость между предпочтениями врачей к назначению наиболее старого представителя группы -пропранолола, с одной стороны, и более новых представителей группы («прочие»), с другой стороны. Согласно результатам, собранным в поликлинике, наши врачи более консервативны, чем российские, поскольку у них был наибольший процент назначения пропранолола и наименьший - «новых» р-ад-реноблокаторов. Другими словами, наши врачи «запаздывают» с расширением арсенала новых препаратов этой группы. Хотя, согласно современным данным бета-адреноблокаторы достаточно гетерогенная группа и вся терапия АГ не может быть построена на одном или даже трёх представителях этой группы. Так, существенные фарма-кокинетические и фармакодинамические различия между отдельными Р-АБ позволяют полагать, что более современные р ^селективные липофильные Р-АБ могут быть гораздо эффективнее атенолола [5]. В частности, бисопролол не только не уступает по своему антигипертензивному действию другим Р-АБ, но по ряду показателей превосходит их. Так, в двойном слепом рандомизированном исследовании ВКОМЕТ было показано, что бисопро-лол сопоставим с метопрололом по степени снижения АД в покое, но значительно превосходит его по влиянию на уровень систолического АД и ЧСС при физической нагрузке. Таким образом, бисоп-ролол оказался предпочтительнее метопролола при лечении АГ, в особенности, у пациентов с гипер-
7 —
симпатикотонией [5, 16]. В исследовании BIMS сравнивалась антигипертензивная эффективность бисопролола и атенолола у курильщиков. Бисопро-лол и атенолол оказались эффективными в 80 и 52% случаев, соответственно [5, 9]. Согласно результатам предпочтений основных классов антигипер-тензивных веществ, в анкетах группы А процент врачей, предпочитающих данный класс был следующий: ингибиторы АПФ (67.2) > ß-адренобло-каторы (29.7) > диуретики (1.6) > антагонисты кальция (1.5). Практически те же результаты получены в группе В: ингибиторы АПФ (81.5) > ß-адре-ноблокаторы (33.3) > диуретики (29.6) > антагонисты кальция (20.4). Таким образом, согласно анкетированию, бета-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ, несомненно, являются двумя наиболее популярными, как в амбулаторных назначениях, так и в представлениях врачей, классами антигипер-тензивных средств. Бета-адреноблокаторы, как класс антигипертензивных веществ, уступая в анкетировании ингибиторам АПФ - лидерам предпочтений врачей обоих групп (соответственно, 29.7% и 33.3 %), опережали диуретики (1.6% и 29.6%, соответственно) и антагонисты кальция (1.5% и 20.4%, соответственно). Эти результаты практически идентичны одному из последних российских фармакоэпидемиологичеких исследований, где ингибиторы АПФ также наиболее часто использовались больными (50%); доля ß-адреноб-локаторов - 26%; диуретиков - 34%; антагонистов кальция - 24% [3]. При ответе на вопрос о трёх наиболее часто прописываемых вещества при АГ отмечены 19 представителей всех четырёх основных классов антигипертензивных веществ, однако препараты ингибиторов АПФ также лидируют в группах А и В (соответственно, 27.1% и 66.6%). В группе анкетируемых А упомянуты 3 представителя бета-адреноблокаторов (в скобках отмечен процент врачей, выбравших препарат): эгилок = атенолол (19.4%) и метопролол (16.7%). В группе В отмечены 4 вещества, но бесспорный лидер -метопролол (37.8%) и его препараты эгилок (7.4%) и корвитол (2.7%). С огромным отрывом второе место занимает атенолол (7.4%). Упомянуты также небилет (небиволол) и бисопролол (по 2.7%). При этом вопрос о препаратах из группы бета-ад-реноблокаторов, предпочтительных для назначения, дал принципиально сходную картину в обеих группах анкетируемых - лидерство препаратов метопролола и атенолола (см. таблицу 4).
В первую десятку своеобразных «золотых стандартов» антигипертензивного лечения, имеющихся в наших аптеках, в группе А вошли (в скобках указан процент врачей, отметивших препарат): эги-лок (26.6), небилет (10.9), конкор (7.8). В группе В в десятке лидеров были эгилок (29.6) и метопролол (11.1). Таким образом, в последние годы проявилась положительная тенденция расширения списка ß-адреноблокаторов. Можно предположить, что этой тенденции противостоит, кроме присущего многим врачам консерватизма в назначениях лекарств, также и опасение, что «новые» ß-адреноб-
— 7
Таблица 4 - Структура врачебных предпочтений среди бета-адреноблокаторов в группах А и В*
ß-адреноблокаторы
под международным под конкретным торговым названием
названием*
Группа А Группа В Группа А Группа В
12.5% 55.4% 87.5% (44.6%)
Атенолол** 33.3% 17.6%
Метопролол** 25% 32.4%
Небилет 15.3% 12.2%
Эгилок 12.8% 17.6%
Сердол 10.2% 13.5%
Бисопролол** - 4.1%
Локрен 1.7% -
Конкор 1.7% -
Пропранолол** - 2.7%
Анаприлин - 1.3%
Карведилол - 1.3%
Примечания: * т. е. врач ориентировался сугубо на международное название вещество и не выделял какой-либо отдельный препарат; ** название препарата совпадает с международным названием.
локаторы излишне дорогостоящи. Для выяснения обоснованности подобных опасений мы провели оценку лечения АГ всеми доступными в РБ в настоящее время препаратами бета-адреноблокато-ров с помощью фармакоэкономической методики «минимизации затрат» (см. таблицу 5). Как известно, фармакоэкономические методы исследования являются обязательным и чрезвычайно важным (учитывая пожизненность лечения) компонентом комплексного подхода к фармакотерапии АГ за рубежом [4, 10-12,17].
Приведенные в таблице 5 данные для удобства анализа их можно чисто условно подразделить на три группы: 1) «дешёвые» (стоимость лечения -до 5$ в месяц); 2) «средней ценовой категории» (510$); 3) «дорогостоящие» (свыше 10$). В соответствии с таким делением в первую категорию («дешёвые») попадают все препараты пропранолола и атенолола, два из трёх, имеющихся на рынке препарата бисопролола, два из шести препаратов кар-ведилола и четыре из шести препаратов метопро-лола. Во вторую категорию вошли различные препараты карведилола, метопролола, бисопролола, бетаксолола и небиволола, кроме карведила (кар-ведилол), дилатренда (карведилол) и небилета (не-биволол), которые относятся к категории «дорогостоящие» (см. таблицу 5). Данные таблицы объясняют необычайную популярность атенолола. Причина очевидна - рекордная дешевизна лечения АГ атенололом, особенно препаратами белорусского производства (всего 0.3-0.4$ в месяц). Препараты пропранолола проигрывают атенололу и по цене, и по удобству применения (атенолол, в отличие от пропранолола, назначается 1 раз в день). Обращает на себя внимание, что в настоящее время существует реальная альтернатива пропранололу и атенололу, т. к. ряд препаратов метопролола, кар-ведилола и бисопролола вполне приемлемы для пациента по ценовому фактору (см. таблицу 5). Даже препарат одного из самых новых и дорогостоящих бета-адреноблокаторов, а именно, небиво-лола - небикард вполне приемлем по цене для многих пациентов, поскольку стоимость лечения им меньше широко известного врачам небилета в три раза.
8
Таблица 5 - Оценка бета-адреноблокаторов* с помощью методики «минимизации затрат»
Содержание Число Цена Число Цена одной Стоимость
Препарат* вещества (мг) в одной таблетке таблеток содержащее СТД** упаковки (us$)*** таблеток в упаковке таблетки (US$)*** курса лечения на месяц (30 дней)
Анаприлин (Борисовский ЗМП РУП) (пропранолол) 40 6 0.2 50 0.004 0.72
Анаприлин (Здоровье) (пропранолол) 40 6 0.3 50 0.006 1.08
Анаприлин (Лексредства 40 6 0.2 30 0.006 1.08
ОАО) (пропранолол)
Атенолол (Maxpharma) 50 1 0.5 28 0.02 0.6
Атенолол (Intas) 100 0.5 0.4 14 0.03 0.45
Атенолол (Labormed) 100 0.5 0.8 20 0.04 0.6
Атенолол (Oxford) 100 0.5 0.6 28 0.02 0.3
Атенолол (Balkanpharma) 50 1 0.7 30 0.02 0.7
Атенолол (Фармлэнд) 100 0.5 0.8 20 0.04 0.6
Атенолол (Борисовский 100 0.5 0.8 30 0.03 0.4
ЗМП РУП)
Атенолол (Синтез ОАО) 100 0.5 0.5 30 0.02 0.3
Атенолол (Nycomed) 50 1 1.2 30 0.04 1.2
Бисокард (бисопролол) 10 1 4.9 30 0.2 4.9
Бисопролол (Maxpharma) 10 1 3.5 28 0.13 3.8
Дилатренд (карведилол) 25 1 18.1 30 0.6 18.1
Карведилол-МИК 25 1 3.1 30 0.1 3.1
(карведилол)
Карведилол (карвидил) 25 4 5.3 28 0.2 24.0
Кардивас (карведилол) 25 1 5.7 30 0.2 5.7
Карвелэнд (карведилол) 25 1 4.0 30 0.13 4.0
Конкор(бисопролол) 10 1 13.4 50 0.3 8.0
Локрен (бетаксолол) 20 1 8.0 28 0.3 8.0
Метокард (метопролол) 100 2 1.5 30 0.05 3.0
Метопролол (Киевмедпрепараты) 100 2 1.1 30 0.03 1.8
Метопролол (Polfa) 50 4 1.3 30 0.04 5.2
Метопролол (Новамедика) 50 4 1.3 30 0.04 5.2
Небикард (небиволол) 5 1 11.0 50 0.2 6.7
Небилет (небиволол) 5 1 10.2 14 0.7 21.9
Сердол(метопролол) 100 2 0.9 20 0.04 2.4
Таллитон (карведилол) 25 1 8.4 28 0.3 9.1
Эгилок (метопролол) 100 2 3.3 60 0.06 3.3
Примечания: * препараты, присутствующие на 1. 01. 2008 года на фармацевтическом рынке Беларуси; ** СТД - средняя терапевтическая доза, согласно международным стандартам лечения АГ [8, 14, 15, 18, 19]; *** указана средняя отпускная цена упаковки [Тематический выпуск для фармацевтов, провизоров и руководителей медицинских учреждений №251]; расчёт сделан согласно курсу Национального банка РБ (1 US$ =2150 BY руб.) на 19.10.2007 г.
Выводы
1. Согласно данным анализа амбулаторных карт врачи поликлиник предпочитали назначать наиболее дешёвые представители р-адреноблокаторов, в частности, препараты пропранолола и атеноло-ла.
2. Согласно данным анкетирования врачей, известностью пользовались и другие р-адренобло-каторы, причём лучшими считались препараты метопролола и небиволола (небилет).
3. Для лечения АГ фармакоэкономическая методика «минимизации затрат» позволяет отнести ряд препаратов метопролола, карведилола и бисоп-ролола к вполне приемлемым для пациента по ценовому фактору.
4. Наиболее выгодными, с точки зрения методики «минимизации затрат», из группы р-адреноб-локаторов были препараты атенолола производства РБ.
5. Сравнительно недорогой препарат небиволола - небикард может быть фармакоэкономически оправданной альтернативой небилету.
Литература
1. Авксентьева, М. В. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ) / М. В. Авксентьева [и др.]; - Москва: Ньюдиамед, - 2000. - 80 с.
2. Захаревич, О. А. Фармакоэпидемиологическое исследова-
ние приверженности врачей к назначению гипотензивных лекарственных средств / О. А. Захаревич, М. В. Леонова // Качественная клиническая практика. - 2001. - № 1. - С. 61-64.
3. Леонова, М. В. Первое российское фармакоэпидемио-логическое исследование артериальной гипертонии (ПИФАГОР)/ М. В. Леонова, Д. Ю. Белоусов // Качественная клин ич еска я п р а к ти к а . - 2 0 0 2 . -№3. - С. 1- 9.
4. Остроумова, О. Д. Фар-макоэкономические аспекты лечения артериальной гипертонии / О. Д. Остроумова, В. И. Мамаев // Артериальная гипер-тензия. - 2002. - № 6. - С. 121 .
5. Подзолков, В. И. Бета-ад-реноблокаторы: взгляд XXI века / В. И. Подзолков, К. К. Осад-чий // Русский медицинский журнал. - 2006. - т. 14. -№ 10 - С. 737-742.
6. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр)/ / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004 (приложение). - C. 1-19.
7. Шварц, Ю. Г. Амбулаторное лечение артериальной гипертонии. Мнения врачей, назначения и реальное потребление антигипертензивных препаратов / Ю. Г. Шварц, Е. А. Наумова // Клиническая фармакология и терапия. - 2000. - № 4. - С. 19-21.
8. Brunton, L. Laurence. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics / L. Laurence Brunton, John S. Lazo, Keith L. Parker. - 11th Ed. - N. Y.: McGraw-Hill, 2006. - 2021 P.
9. Buhtel, F. R. Smoking status and cardioselective beta-
blockade antihypertensive therapy: the Bisoprolol International Multicentre Study (BIMS)/ F. R. [et al.] // J. Hypertens. - 1986. - №4. -P. 144-146.
10. Bulpitt, C. J. Cost-effectiveness of the treatment of hypertension / C.J. Bulpitt, A.E. Fletcher // Clin. Exp. Hypertens. -1993. -Vol. 15, № 6. - P. 1131-46.
11. Long-term cost-effectiveness of various initial monotherapies for mild to moderate hypertension / J.T. Edelson [et al] // JAMA. -1990, № 19. - P. 407-13.
12. Elliott, W. J. Cost-effectiveness of arterial hypertension / W. J. Elliott // Postgrad. Med. - 1996, № 99. - P. 241-52.
1 3 . 2003 European Society of Hypertension -European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee // J. Hypertension. - 2003. - Vol. 2, № 6. - P. 1011-53.
14. Gerd, Herold. Medycyna wewnetrzna. Herold Gerd [et al] -4th Ed. -Warszawa: Wydawnictwo lekarskie PZWL, 2007. - 1169 S.
15. Green, G.B. The Washington Manual™ of Medical Therapeutics / G.B.Green [et al] - 31st Ed. - N.Y.: Lippincott Williams & Wilkins, 2004. - 766 P.
1 6 . Haasis, R. Exercise blood pressure and heart rate reduction 24 and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following 4 weeks of treatment with bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre double-blind study (BISOMET)/ R. Haasis, H. Bethge // Eur. Heart. J. - 1987 - № 8. - 103-113.
17. Hilleman, D. E. Cost-minimization analysis of initial antihypertensive therapy in patients with mild-to-moderate essential diastolic hypertension / D. E. Hilleman [et al.] // Clin. Ther. - 1994, Vol. 16, № 1. - P. 88-102.
1 8 . Moser, M. Clinical Management of Hypertension / M. Moser. - 2nd ed. - N. Y.: PCI, 1997. -192 P.
19. Monthly Prescribing Reference. - N.Y: 2007 - № 4. - P. 3-33.
20. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure // Hypertension. - 2003. - Vol. 42 - P. 1206-1252
Поступила 24.01.08
