CC BY
13Клиническая медицина
УДК 616
ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ И КОНТРОЛЬ ЭФФЕКТИВНОЙ АМБУЛАТОРНОЙ ГИПОТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ
(Продолжение)
© 2016 П.В. Борискин1, А.А. Супильников1
'Частное учреждение образовательная организация высшего образования «Медицинский университет «Реавиз»
Широкая распространенность артериальной гипертензии и тяжесть дорогостоящих осложнений сохраняет высокую значимость данной патологии для современной кардиологии. Международные рекомендации отмечают важность не столько уровня артериального давления, сколько выраженность изменений в органах мишенях у пациентов различных возрастных групп. С другой стороны, длительность самой терапии ставит множество экономических вопросов, решение которых необходимо для достижения указанных целей и решения поставленных задач.
В нашей работе представлен алгоритм выбора гипотензивной терапии для амбулаторной практики и способ контроля ее эффективности по реально измеряемым параметрам в условиях стационара кардиологического диспансера. На основании полученных данных определить эффективность гипотензивной терапии можно опираясь на уравнение нелинейной логистической регрессии, а экономическую доступность рассчитать опираясь на модель затраты-остаток. В свою очередь этот алгоритм позволит индивидуально подбирать наиболее эффективные, но финансово доступные лекарственные средства для контроля над данным страданием.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, фармакоэкономический анализ, эфишенси, эффективность терапии гипертонической болезни, порог готовности платить.
Проблема лечения артериальной гипертензии до сих пор представляет собой сложную задачу современной кардиологии. В последние годы возрос интерес к проблемам экономической оценки эффективности лечения различных заболеваний, в том числе и артериальной гипертензии. Это приводит к пониманию того, что мало проводить адекватную терапию артериальной гипертензии - важно достичь этой цели тем препаратом, или их комбинацией, когда максимально возможный эффект будет достигнут за минимально возможную цену. Созданы препараты разных групп, достоверно снижающие давление, улучшающие качество жизни, обладающие минимальными побочными эффектами. Но среди имеющихся четырех основных классов гипотензивных препаратов с доказанной эффективностью (диуретиков, ß-блокаторов, ингибиторов АПФ и антагонистов кальция) в каждом классе есть оригинальные и генерические препараты, отличающиеся по своей эффективности и стоимости, что осложняет проблему их выбора практическими врачами, учитывая, что максимальное снижение риска развития осложнений возможно только при пожизненной терапии.
Социально-экономический кризис в стране ощутимо отразился на сфере здравоохранения, усугубившись крайне неэффективным использованием ресурсной базы отрасли. Повышение экономической эффективности оказания медицинской помощи на современном этапе
развития здравоохранения России является наиглавнейшей задачей, сформулированной в Концепции развития здравоохранения и медицинской науки и в Программе государственных гарантий. Задача продиктована неуклонным сокращением финансирования системы здравоохранения и ухудшением показателей здоровья населения.
В последние годы возрос интерес к проблемам экономической оценки эффективности лечения различных заболеваний, что обусловлено появлением альтернативных методов терапии, большого количества новых дорогостоящих медицинских технологий, лекарственных препаратов, повышением стоимости медицинских услуг, а также относительной ограниченностью денежных средств, выделяемых на здравоохранение. Не является исключением и лечение артериальной гипертензии: за 10 лет стоимость гипотензивной терапии увеличилась в 4 раза, что обусловлено как повышением цены современных классов гипотензивных средств (блокаторы рецепторов к ангиотензину II), так и необходимостью достижения более низких целевых уровней АД.
Одной из наиболее актуальных проблем фармакоэкономики в кардиологии является оценка экономической эффективности лечения артериальной гипертензии - одного из самых распространенных и «дорогих» заболеваний сердечно-сосудистой системы. Кроме того, хотя сама АГ не вызывает существенного ухудшения качества жизни и работоспособности больных, она является основным фактором риска развития ряда серьезных сердечно-сосудистых осложнений (прежде всего инфаркта миокарда и инсульта), лечение которых требует больших денежных затрат.
Первые попытки изменить естественное течение артериальной гипертензии были предприняты уже в самом начале прошлого века, однако реальная возможность повлиять на этот процесс появилась лишь в 50-х годах минувшего столетия благодаря появлению эффективных гипотензивных средств, что в конечном итоге в корне изменило эпидемиологическую ситуацию, связанную с этой проблемой в мире.
Принятие нейрогенной концепции этиопатогенеза ГБ в 30-е годы XX века предопределило внедрение в клинику препаратов, подавляющих активность нервной системы, но, как оказалось, не обладающих непосредственно гипотензивным эффектом. Пациентам с АГ активно стали назначаться препараты брома, барбитураты, длительные сеансы электросна.
С 40-х годов в арсенале врачей появились папаверин, дибазол и сернокислая магнезия. По существующим классификациям все они входили в группу нейротропных средств, а непосредственный механизм их влияния на снижение АД связывался с угнетением активности прессорных вазомоторных центров. Чуть позже была открыта их способность расслаблять гладкую мускулатуру сосудов и таким образом снижать АД. На рубеже 40-50-х годов была открыта новая группа препаратов центрального действия алкалоиды индийского растения Яаи'^Шае Бегрепйпае. С этого времени алкалоиды раувольфии стали широко внедряться в клиническую практику и быстро завоевали роль наиболее эффективных гипотензивных средств. В конце 50-х годов появилась еще одна новая группа гипотензивных средств - салу-ретики, триумфальное шествие которых продолжается до сих пор.
Однако уже в 60-е годы появились первые попытки усилить гипотензивный эффект одного препарата с помощью присоединения второго. Резерпин все чаще стали применять в виде фиксированных комбинаций с диуретиками и периферическими вазодилататорами. В нашей стране приоритет использования подобных сочетаний принадлежит А.Л. Мясникову. Хорошо известные практикующим врачам всего мира такие препараты, как адельфан, трире-зид, синипресс и др. обладают доказанной высокой гипотензивной эффективностью, что
наряду с низкой стоимостью обеспечило им высокую популярность вплоть до 90-х годов прошлого столетия.
Однако, чем шире использовались алкалоиды раувольфии в терапии, тем больше появлялось данных об их отрицательных влияниях на организм: ваготропность, явившаяся причиной выраженной брадикардии и нарушений АВ-проводимости, обострений язвенной болезни и бронхообструктивных заболеваний, способность вызывать депрессию и нарушение половой функции. Наряду с этим появившиеся в 80-90-е годы новые классы гипотензивных средств, лишенные таких побочных действий, стали оттеснять резерпин и его производные на вторые позиции.
Синтезированные еще в начале 60-х годов Р-адреноблокаторы изначально использовались для лечения стенокардии и аритмий, а их вхождение в группу гипотензивных препаратов произошло только спустя 10-15 лет. С этого времени они стали использоваться как в варианте монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами, но чаще всего - с диуретиками (наиболее распространенные комбинации - тенормин, теноретик, лопрессор).
Интерес к комбинированной гипотензивной терапии несколько снизился в 80-е годы, когда появились новые классы гипотензивных средств, уже реально доказавших свою эффективность в многочисленных исследованиях: ингибиторы АПФ и антагонисты кальция. Однако, как оказалось, монотерапия каким-либо препаратом в низких дозах не всегда эффективна, а в высоких и средних дозах весьма часто сопровождается развитием целого ряда неблагоприятных эффектов. Так, длительная терапия диуретиками или бета-блокаторами может приводить к нарушениям углеводного, липидного и пуринового обменов. Длительное использование мочегонных средств сопровождается компенсаторной активацией ренин-ангиотензиновой (РАС) и/или симпатоадреналовой (САС) систем. Активность последней значительно повышается и при лечении АГ дигидропиридиновыми антагонистами кальция. При длительной монотерапии Р-блокаторами развивается задержка натрия и воды.
В середине 1990-х годов стартовало более 30 рандомизированных многоцентровых исследований по изучению краткосрочных (гипотензивная эффективность, переносимость) и долгосрочных (способность уменьшать сердечнососудистую заболеваемость и летальность) эффектов гипотензивных средств. Их результаты свидетельствуют о том, что целевые уровни АД при лечении АГ 1-2 степени с помощью одного препарата удается достичь лишь у 30-60 % пациентов. В случае более тяжелого течения АГ, особенно при наличии признаков поражения органов-мишеней, а также ассоциированных состояний этот процент еще ниже.
Экономическая оценка эффективности определенной медицинской программы или метода лечения в целом представляет собой соотношение затрат на их проведение и эффективности, состоящая из прямых и непрямых затрат. Наиболее легким является определение прямых затрат: они включают стоимость оборудования и лекарственных средств, расходы на транспортировку, питание, обслуживающий персонал и коррекцию побочных эффектов. Более сложным представляется учет непрямых затрат, таких как потеря дохода для семьи, снижение производительности для общества, ухудшение качества жизни и др.
Существуют различные подходы к определению критериев эффективности того или иного вида лечения - экономия денежных средств, увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества, а также получение прямой экономической прибыли. Наиболее часто экономическая эффективность лечения выражается стоимостью одного продленного года жизни (cost per life-year gained) или стоимостью года лечения, включая госпитализацию, диализ и т.д.
Используют несколько методов экономического анализа эффективности медицинских вмешательств:
1) анализ минимизации стоимости (cost minimization analysis);
2) анализ затрат и эффективности или стоимостной анализ эффективности (cost effectiveness analysis);
3) стоимостно-утилитарный анализ или анализ эффективности затрат в утилитарных единицах (cost utility analysis);
4) стоимостный анализ прибыли (cost benefit analysis).
К сожалению, из всех методов фармакоэкономического анализа в России прижился только анализ минимизации затрат, причем в каком-то своем Российском представлении. Постулировался тезис - что дешевле то и надо применять, главное действующее вещество (химическая формула) аналогичное.
В более развитых странах акцент был сделан на анализ эффективности затрат в утилитарных единицах. В качестве общей единицы измерения в данном случае используют годы качественной жизни (QALY).
Для любого исследования экономической эффективности медицинских вмешательств, в том числе лекарственных средств, при которых производится определение двух основных их характеристик: эффективности (efficacy - действенность в условиях рандомизированного клинического испытания и effectiveness - собственно эффективность в условиях реальной клинической практики, обусловленной приверженностью к лечению), а также безопасности (safety вероятность развития неблагоприятных побочных эффектов при лечении). Кроме того, в связи со все возрастающей стоимостью лечения, в том числе и лекарственных средств, все большее значение приобретает показатель «efficiency», отражающий насколько лечение способно ухудшать экономическое состояние пациента или общества.
Установлен ряд факторов, определяющих экономическую эффективность лечения АГ. Прежде всего, на рентабельность гипотензивной терапии оказывает влияние исходный уровень диастолического АД. Так (по данным Jonsson E.G. 1999), стоимость одного года спасенной жизни (т.е. экономическая эффективность гипотензивной терапии) при лечении АГ возрастает при исходно более высоком уровне диастолического АД. Например, у мужчин в возрасте 45-69 лет с диастолическим АД до лечения 90-94 мм рт. ст. стоимость одного года спасенной жизни достигала 9315 долл., тогда как у мужчин той же возрастной группы с диастолическим АД 100-104 мм рт. ст. она составила всего 137 долл. Сходные результаты получены и у женщин с АГ. Установлено также, что гипотензивная терапия приводит к экономии денежных средств у мужчин и женщин старше 45 лет с исходным диастолическим АД 105 мм рт. ст. и более, а также у женщин старше 70 лет при исходном диастолическом АД 100-104 мм рт. ст. Об увеличении экономической выгоды гипотензивной терапии с ростом исходного уровня диастолического АД сообщали и другие авторы.
Другим фактором, влияющим на рентабельность гипотензивной терапии, является возраст больных. Ряд авторов отметили более выраженную экономическую эффективность лечения АГ у пациентов среднего и пожилого возраста (Jonsson B.G., Kawachi I 1999). Ими установлено, что стоимость одного года спасенной жизни при исходном диастолическом АД 95-99 мм рт. ст. у мужчин с АГ моложе 45 лет составила 106 849 долл., в возрасте 45-69 лет - 4 658 долл., а старше 69 лет - всего 1 918 долл. Сходные результаты выявлены и у женщин с AT (Litteenberg LA. et all., 1999), также обнаружили, что стоимость лечения АГ на один QALY снижается с возрастом, отражая доказанную способность гипотензивной терапии предотвращать ее осложнения у по-
жилых пациентов. Также в 1999 году Kawachivi L. Malcolm A. в результате проведенного исследования сделали вывод о нерентабельности гипотензивной терапии у молодых пациентов с мягкой АГ в связи с выявленным умеренным снижением КЖ на фоне лечения и относительно низкой частоты жизненно-важных осложнений у больных данной возрастной группы. К подобному заключению пришел и шведский исследователь Johannesson M (1999).
Важно отметить тот факт, что применение более дешевой схемы лечения в данный момент может обернуться дополнительными затратами в будущем за счет коррекции возникших осложнений. Так, исследование ALPINE установило, что гипотензивная терапия, основанная на применении диуретика гидрохлортиазида (или в сочетании с ß-блокатором атеналолом), оказывая неблагоприятное влияние на обмен веществ, повышает риск развития сахарного диабета и метаболического синдрома по сравнению с блокатором рецептора ангиотензина II кан-десартаном (или в сочетании с антагонистом кальция фелодипином), тем самым, оказываясь менее выгодной с точки зрения последующих затрат (Lindholm L.H. et all., 2003).
Важным фактором, влияющим на экономическую эффективность гипотензивной терапии, является приверженность к лечению, т.е. степень, с которой реальный режим приема препарата соответствует предписанному (Fonarow G.C., 2000). В ряде исследований показано, что низкая приверженность к гипотензивной терапии приводит к увеличению частоты госпитализаций, их длительности, и, следовательно, увеличению расходов (Meredith P.A, Skaer T.L. et all., 2000). Подсчитано, что в США 11,7 % всех расходов на здравоохранение тратится на оплату госпитализаций, обусловленных низкой приверженностью больных к предписанной терапии (Meredith P.A., 2001). Так, от 16 до 50 % больных с вновь установленным диагнозом АГ в течение года прекращают прием гипотензивных препаратов (Elliott W.J., 2001), а среди тех, кто продолжает терапию, значительная часть нередко пропускает прием очередной дозы медикамента (Nelson E.C. et all., 2001). McCombs J.S. с соавторами в своей работе отметили, что низкая приверженность к гипотензивной терапии сопровождается увеличением общих затрат на медицинское обслуживание. В данном исследовании 86 % больных в течение года прекращали или делали перерыв в приеме гипотензивных препаратов, что приводило к увеличению средств на медицинское обслуживание на 873 долларов на одного пациента по сравнению с теми больными, которые не делали перерыва в лечении. Это увеличение расходов в основном было связано с оплатой стационарного лечения (637 долл. на одного больного) (Nelson E.C. et all., 2001). Установлено также, что применение комбинированных гипотензивных препаратов увеличивает частоту выполнения больным предписанной схемы лечения по сравнению с терапией двумя препаратами и является более рентабельным (Oster G et all., 2001).
Кратность приема препарата - очень важный фактор, влияющий на приверженность. Установлено, что при двукратном режиме дозирования (утро-вечер) приверженность к лечению уменьшается в 5 раз по сравнению с однократным приемом. Поэтому в лечении больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями приоритет в настоящее время отдан препаратам пролонгированного действия. Фармакоэкономические преимущества того либо иного препарата вообще сильно зависят от его безопасности, т.е. частоты побочных эффектов. Во-первых, затраты на коррекцию побочных эффектов (в том числе и стоимость госпитализаций, связанных с обострением сопутствующих заболеваний) входят в общую стоимость лечения и увеличивают ее в почти в 2 раза. Во-вторых, появление побочных эффектов резко снижает приверженность больных к лечению (Elliott W.J., 2001).
Одним из основных факторов, обусловливающих рентабельность применения конкретного гипотензивного препарата, является его цена (Bulpin C.J. et all., 2001). Хотя определение
стоимости гипотензивных медикаментов является достаточно простой задачей, она осложняется тем, что в каждой группе препаратов имеется значительный диапазон цен.
Проведенное нами исследование было ретроспективным, оно проходило на базе второго терапевтического отделения Самарского областного клинического кардиологического центра, из находившихся на стационарном лечении больных с различными кардиологическими заболеваниями нами была выделена группа из 150 пациентов с диагнозом: гипертоническая болезнь I, II стадии, с I по III степени подъема АД, с I по IV группы риска. В этой группе пациентов, незначительно преобладали женщины 81 человек (54 %), мужчин было 69 человек (46 %).
Гипертоническая болезнь I стадии была диагностирована у 24 человек, II стадии 126 человек. С гипертоническим кризом поступило 48 человек.
Всем больным проведено стандартное, рутинное, клиническое обследование, включающее сбор: жалоб, анамнеза заболевания с уточнением проведения лечения АГ на амбулаторном этапе и уточнением какими фармпрепаратами, выявления факторов риска сердечнососудистых осложнений.
Из 54 пациентов, проходивших курс амбулаторной терапии, 32 пациента были на монотерапии, 22 на комбинированной. При монотерапии преобладал Престариум, его использовало 6 пациентов, 4 принимали Энап, 3 - Эналаприл, 2 - Ренитек. Два пациента использовали Адельфан, а также применялись следующие комбинированные препараты: трое пациентов использовали Ко-ренитек; двое Тенорик; один Энап Н. Остальные пациенты в лечении артериальной гипертензии принимали преимущественно ингибиторы АПФ. В комбинированной терапии преобладали комбинации ИАПФ с: бетоблокаторами (использовалась у 6 пациентов), диуретиками (использовалась у 5 пациентов), антагонистами кальция (использовалась у 3 пациентов). Кроме того, встречались комбинации Тенорик и Энам, Энап и Адельфан, Ате-нолол и Арифон, а также сочетание Эналаприл, Атенолол и Арифон.
Кроме общего клинического обследования, записывалась электрокардиограмма в 12 общепринятых отведениях. Применялись специальные методы исследования: обзорная рентгенография почек и экскреторная урография, ультразвуковое исследование почек, по показаниям - радиоизотопная ренография, доплеровское исследование сосудов почек, ультразвуковое исследование артерий брахицефального ствола, щитовидной железы, велоэргометрия.
Из лабораторных исследований осуществлялись биохимические методы определения в крови сахара, общего белка и его фракций, общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, альфа холестерина, билирубина; электролитов - калия, натрия, кальция, хлоридов; уровня мочевины и эндогенного креатинина. Кроме общего анализа мочи проводили подсчет форменных элементов в ней по методу А.З. Нечипоренко. Функциональная способность почек оценивалась исследованием мочи по С.С. Зимницкому, а также определением клиренса эндогенного креатинина. Указанные исследования использовались для решения вопроса о дифференциальной диагностике причин артериальной гипертензии: гипертонической болезни, хронического пиелонефрита, и исключения других синдромносходных и сопутствующих болезней.
По показаниям больные были проконсультированы врачами: окулистом, оториноларингологом, психоневрологом, эндокринологом.
Для исследования состояния сердечно-сосудистой системы всем больным при динамическом наблюдении производились измерения артериального давления по Н.С. Короткову, запись электрокардиограммы и эхокардиография.
Параметры клинического лабораторного обследования больных гипертонической болезнью - общего анализа крови - не были изменены. Протеинурия (до 1 г/сут) в общем анализе мочи выявлена у 9 больных. Патологические отклонения при проведении специальных исследований мочи не обнаруживались.
148 пациентам проведено ЭхоКГ, 60 пациентам проведено ультразвуковое исследование артерий брахицефального ствола, 52 пациентам было проведено суточное мониторирование электрокардиограммы совместно с мониторированием артериального давления.
Были диагностированы: дислипидемия - у 44, атеросклеротическое поражение артерий брахицефального ствола - у 31 человека, ожирение - о у 41 человека.
Эхокардиографическое исследование проводили на приборе Sonos 4500 Agilent по стандартной методике (Feiegenbaum, 1994). При М-модальном режиме эхокардиографии определяли конечный диастолический и конечный систолический размеры левого желудочка (КДР, КСР), толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ). Для расчета конечно диастолического и конечно систолического объемов левого желудочка (КДО и КСО) использовали модифицированный метод Simpsons, вычисляли фракцию выброса левого желудочка; время изоволюмического расслабления левого желудочка. В оценке диастолической функции левого желудочка использовались параметры трансмитрального кровотока в импульсном доплеровском режиме. В качестве основного параметра определяли отношение максимальных скоростей раннего и позднего наполнения (Е/А).
Индекс массы тела (ИМТ) определяли по формуле:
ИМТ = вес (кг)/рост2 (м2).
Площадь тела (S) определяли по формуле, м2:
S = ((Масса тела)х0,425хР0СТх0,725х71,8)/1000.
Масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) определяли по формуле Devereux и др., г: ММЛЖ = 1,04х((ТМЖП + ТЗСЛЖ + КДР)3 - КДП3) - 13,6, где ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки;
ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка;
КДР - конечно-диастолический размер.
Относительную толщину стенок левого желудочка (ОТСЛЖ) определяли по формуле:
ОТСЛЖ = (МЖП + ЗСЛЖ)/КДРЛЖ, где МЖП - толщина межжелудочковой перегородки в диастолу;
ЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка в диастолу;
КДРЛЖ - конечно-диастолический размер левого желудочка.
Проведено комплексное клиническое, лабораторное и инструментальное исследование пациентов. Были подвергнуты анализу следующие признаки: возраст, рост, вес, индекс массы тела, площадь тела, масса миокарда левого желудочка, индекс массы миокарда левого желудочка, относительная толщина стенки левого желудочка, мочевина креатинин, калий, липопротеиды низкой плотности, фибриноген, холестерин, а-холестерин, триглицериды.
Предварительные расчеты осуществлялись в программе «EXCEL» с последующим статистическим анализом в Пакете прикладных программ «STATISTICA 6.0».
Проведем предварительный анализ данных у группы пациентов включенных в наше исследование. Для этой цели, исходя из наличия либо отсутствия амбулаторной гипотензивной терапии, а также цели госпитализации мы выделили в этой группе 4 подгруппы пациентов (рис. 1):
• лечившиеся амбулаторно до поступления в стационар (подгруппа, состоящая из 54 пациентов);
• не лечившиеся амбулаторно до поступления в стационар (подгруппа, также состоящая из 54 пациентов);
• не уточненные (подгруппа состоящая из 27 пациентов);
• молодые пациенты, направленные в стационар для уточнения диагноза (подгруппа, состоящая из 15 пациентов).
27; 18%
□ не лечившиеся □ лечившиеся Ш не уточнёные И молодые
Рис. 1. Распределение больных по подгруппам, указаны абсолютные значения количества человек
в подгруппе и процент от всей группы
Подгруппа «не уточненные» составлена из пациентов, у которых не получено достоверных данных о наличии или отсутствии амбулаторной гипотензивной терапии, поэтому из сравнения между подгруппами с наличием и отсутствием амбулаторной гипотензивной терапии они были исключены.
Проанализируем распределение пациентов в подгруппах по полу (рис. 2).
100% __ __ __ ™
90%--==-==-==-
80%--=-=-=-
70%--=-=-=-
60%--=-^^-^^-
50%---- - -
40%--Еррррр- - -
30%-- - - -
20%-- - - -
10%-- - - -
0% -I---,---,---,--
12 3 4
□ мужчины В женщины
Рис. 2. Доля больных мужчин и женщин в выделенных подгруппах (в процентах)
Отмечается преобладание доли женщин в группе амбулаторно лечившихся пациентов, а в группе не лечившихся преобладают мужчины. Что может, хотя и косвенно, отражать большую приверженность к лечению женщин.
Проведем предварительный анализ подгрупп (табл. 1).
Таблица 1
Распределение больных в выделенных подгруппах
Признак Число пациентов
Лечившиеся Не лечившиеся Не уточненные Молодые
Количество пациентов 54 54 27 15
Мужчин 21 32 16 15
Женщин 33 22 11 0
Средний возраст (лет) 50,21 47,07 49,26 19,73
Средний койко-день 11,83 11,57 10,93 9,73
Из таблицы 1 видно, что не лечившиеся пациенты незначительно моложе пациентов уже начавших лечение артериальной гипертензии, при этом срок госпитализации примерно сопоставимый в обеих подгруппах. Хотя пациенты подгруппы «молодые» имеют значительно меньший (примерно в 2,5 раза) средний возраст - длительность их госпитализации незначительно меньше. Это может говорить как о тяжести их состояния, так и о трудностях диагностики заболевания.
Проанализируем некоторые особенности данных анамнеза и физикального обследования в выделенных подгруппах (табл. 2).
Таблица 2
Данные анамнеза и физикального обследования в подгруппах пациентов
Признак Число пациентов
Лечившиеся Не лечившиеся Не уточненные Молодые
Стаж болезни (лет) 11,63 7,35 6,3 3,71
Наследственность 5 7 0 4
Курение (человек) 4 9 2 4
Рост (м2) 1,69 1,72 1,7 1,77
Вес (кг) 92,95 89,95 83,38 74,18
ИМТ (кг/м2) 32,44 30,4 29,03 23,62
Правая рука АД s. (мм Н§) 158 155,66 146,54 148,0
Правая рука АД d. (мм Н§) 97,4 96,13 94,42 91,3
Ps АД (мм Н§) 60,1 58,43 50,19 56,7
Сокращения в таблице: Правая рука АД s/d (мм - систолическое/диастолическое артериальное давление при поступлении, Ps АД - пульсовое артериальное давление при поступлении.
Из данных, представленных в таблице 2, отмечаем, что в группе лечившихся пациентов длительность артериальной гипертензии (стаж болезни) в 1,6 раза больше, чем у не лечившихся пациентов, хотя упоминают о наличии гипертензии в семейном анамнезе больше больные группы «не лечившиеся». Один из важных показателей характеризующий как пищевые привычки, так и активность образа жизни - индекс массы тела находится в пределах нормы, приближаясь к верхней границе, только у пациентов подгруппы «молодые». Пациенты подгруппы «лечившиеся» незначительно преобладают над больными подгруппы «не ле-
чившиеся» как по значению ИМТ, так и по величине артериального давления в систолу, диастолу и пульсовому АД.
На основании предварительного анализа данных выделенных подгрупп отмечаются тенденции, показывающие, что по ряду указанных признаков пациенты уже проходящие амбулаторную терапию и пациенты этого не делавшие (их можно рассматривать как пациентов с естественным течением артериальной гипертензии) имеют отличия. Поскольку возраст пациентов примерно сопоставим, а доля женщин в подгруппе лечившихся пациентов даже больше, чем в подгруппе не лечившихся (считается, что приверженность женщин к лечению больше мужчин) полученные различия не могут быть объяснены этими факторами. Обращает внимание тот факт, что пациенты с естественным течением артериальной гипертензии имели меньший стаж заболевания и по данным физикального исследования их показатели были несколько лучше.
Таким образом, причина различий в группах проведения гипотензивной терапии не обусловлена возрастом пациентов, а вероятнее всего связана с более ранней диагностикой артериальной гипертензии или более ранним началом клинических проявлений - стажем заболевания.
Многофакторный анализ и математическое моделирование риска развития гипертонического криза у больных артериальной гипертензией
С целью одновременного анализа одномоментного взаимного влияния трех и более факторов используется метод многофакторного анализа.
Поскольку проведенный клинико-статистический анализ выявил отсутствие достоверных различий в группах лечившихся и не лечившихся пациентов по наиболее значимым признакам мы объединили их в одну группу. Включение в эту объединенную группу пациентов из групп «молодые» и «не уточненные» доводит общую численность до 150 человек.
Исходя из предварительных расчетов, становится понятным, в данном случае правильнее применять методы не параметрического статистического анализа. Нами использовалась логистическая нелинейная регрессия.
Для данного вида статистического анализа существует уравнение логистической нелинейной регрессии, имеющее следующий общий вид:
У = Во + В1Х + В2Х2 + ... + В1Х1.
В результате использования данного метода будут высчитаны значения коэффициентов «В» для признаков «Х». Значение «У» является натуральным логарифмом вероятности (отношения шансов) для изучаемого события.
Проанализировав взаимосвязь признаков между собой, которые были исследованы у пациентов в рутинной клинической практике определяем, что могут быть использованы показатели трансмитрального кровотока, относительной толщины стенки левого желудочка, значения пульсового АД и индекса массы миокарда левого желудочка для прогнозирования вероятности гипертонического криза.
Анализу были подвергнуты значения 101 пациента, на основании которых были рассчитаны коэффициенты уравнения нелинейной логистической регрессии (табл. 3).
Таким образом, нами получены коэффициенты для уравнения нелинейной логистической регрессии, и мы можем составить уравнение. Принято на первое место ставить те признаки, которые имеют наибольшие коэффициенты, так как они оказывают максимальное влияние, затем менее значимые. В нашем случае это: относительная толщина стенки левого
желудочка, отношение трансмитрального потока, пульсовое АД, индекс массы миокарда левого желудочка.
Таблица 3
Коэффициенты уравнения нелинейной логистической регрессии
Const.Bc Рs АД Е/А ИММЛЖ ОТСЛЖ
Значение коэффициента -0,783835 0,03762 -2,27535 0,023179 -4,46569
Коэффициент разницы (модуль х) 0,456652 1,03834 0,10276 1,023450 0,01150
Коэффициент разницы (диапазон) 20,27648 0,09598 7,674493 0,11422
X2 (4) = 20 399, p = 0,00042
Зная значение «В», мы можем, подставив их в формулу Y = В0 + В1Х1 + В2Х2 +... + ВiХi, провести математическое моделирование. Для того чтобы перейти от значения Y к Р - вероятности события (отношению шансов) - необходимо его преобразовать по формуле Р = е¥/(1 + е¥), где е = 2,72.
Следовательно, наше уравнение принимает вид:
У= - 0,78 + (- 4,47 х Х1) + (- 2,28 х Х2) + (0,04 х Хз) + (0,02 х Х4), где Х1 - относительная толщина стенки левого желудочка, Х2 - отношение скоростей трансмитрального потока, Х3 - пульсовое артериальное давление, Х4 - индекс массы миокарда левого желудочка.
Результаты расчетов вероятности развития гипертонического криза и использованные переменные представлены в таблице 4.
Таблица 4
Математическое моделирование вероятности развития гипертонического криза
Р Y ОТСЛЖ Е/А РsАД ИММЛЖ
0,089 -2,330 0,35 1,1 30 60
0,109 -2,103 0,35 1 30 60
0,146 -1,762 0,4 1 45 60
0,178 -1,530 0,4 1 45 70
0,301 -0,843 0,4 0,8 45 80
0,304 -0,826 0,5 0,8 45 100
0,464 -0,144 0,5 0,5 45 100
0,522 0,088 0,5 0,5 45 110
0,579 0,320 0,5 0,5 45 120
0,624 0,508 0,5 0,5 50 120
0,779 1,261 0,5 0,5 70 120
0,870 1,902 0,9 0,4 110 150
Значения «Х» взяты из анализа центральных тенденций выбранных переменных в соответствии с логикой развития патологического процесса. Важно отметить, что риск гипертонического криза равновероятно возрастает с уменьшением отношения трансмитрального потока и относительной толщины стенки левого желудочка. Но при увеличении относительной толщины стенки левого желудочка, которая связана с массой миокарда и индексом массы миокарда левого желудочка, вероятность гипертонического криза снижается. При прочих равных условиях, важное практическое значение имеет наличие умеренной по силе и проти-
воположной по знаку корреляционной связи между значением трансмитрального потока и возрастом. Это означает, что при увеличении возраста уменьшается значение трансмитрального потока (являющаяся одной из составляющих развивающейся диастолической дисфункции), увеличивая вероятность гипертонического криза. Из этого не следует, что причина гипертонического криза - диастолическая дисфункция. На рисунке 2 отображен график влияния значений результирующей уравнения нелинейной логической регрессии на отношение шансов.
Рис. 2. График влияния значений результирующей уравнения нелинейной логистической регрессии У (тонкая линия) на отношение шансов Р (жирная линия)
Увеличение пульсового АД и индекса массы миокарда приводит к повышению риска развития гипертонического криза. На рисунке 3 представлен график взаимосвязи относительной толщины стенки левого желудочка, отношения трансмитрального потока, пульсового АД, индекса массы миокарда левого желудочка с их результирующей, на
математической модели естественного течения артериальной гипертензии. (Для корректного отображения значения пульсового АД и ИММЛЖ уменьшены в 10 раз).
При математическом моделировании вероятности развития гипертонического криза определены значения переменных «Х» с учетом коэффициентов «В», при которых эта вероятность (отношение шансов) превышает 50 %, тем самым является значимой. В результате расчетов получаем, что 50 % вероятность наступает при увеличении ОТСЛЖ до 0,5 см, снижении отношения Е/А до 0,5, увеличении пульсового АД до 45 мм ртутного столба и увеличении ИММЛЖ до 100 г/м2, при естественном течении артериальной гипертензии. Это значение соответствует точке 7,6 по оси ОХ (где отложено время в условных единицах) на графиках рисунков 2 и 3. Дальнейшее развитие патологического процесса приводит к увеличению этой вероятности.
С практической точки зрения более важное значение имеет следующее. У пациентов с ОТСЛЖ - 0,4, Е/А - 0,8, РбАД - 45 мм Н§ и ИММЛЖ - 80 г/м2 (следовательно, вероятностью гипертонического криза 30 %) по отношению к пациентам с ОТСЛЖ - 0,5, Е/А - 0,5, РбАД -45 мм Н§ и ИММЛЖ - 120 г/м2 (следовательно, вероятностью гипертонического криза 58 %) вероятность развития гипертонического криза в 1,9 раз меньше. Таким образом, у этих паци-
ентов кризы бывают почти в 2 раза реже. Полученные данные позволяют контролировать динамику течения артериальной гипертензии, прогнозируя вероятность развития одного из наиболее частых ее осложнений.
Рис. 3. Графическое изображение математической модели сердечно-сосудистого ремоделирования при естественном течении артериальной гипертензии
В соответствии с данными исследований, имеющих максимальный уровень доказательности, была установлена примерная сопоставимость влияния на конечные точки гипотензивной терапии препаратами четырех ведущих классов (диуретиками, Р-блокаторами, ингибиторами АПФ и антагонистами кальция). Исследования, проводимые с целью контроля эффективности лечения, показали, только длительная гипотензивная терапия оказывает значительное влияние на суррогатные точки, в том случае, когда лечение прекращалось вновь развивалось сердечно-сосудистое ремоделирование. Таким образом, была доказана необходимость длительной, практически пожизненной, гипотензивной терапии.
Множество исследований, посвященных приверженности к лечению, показали преимущества препаратов пролонгированного действия и тот факт, что в отличие от жителей Японии, приверженность к лечению в европейских странах, США и в соответствии с данными по группе исследований «Флаг Фасон Фагот» в России тем выше, чем меньшее количество препаратов в сутки приходится принимать на амбулаторном этапе лечения артериальной гипер-
тензии. В результате этих исследований была установлена оптимальная схема лечения - прием препарата или двух один или два раза в сутки, предпочтительно утром и вечером. Для эффективности терапии в этом случае могут быть использованы только пролонгированные препараты. В большинстве своем такими свойствами обладают комбинированные препараты, либо препараты новых генераций в ретардированном варианте. Поэтому в основном мы остановимся на комбинированных препаратах и лекарственных формах пролонгированного действия.
Для определения стоимости месячной гипотензивной терапии (СГТ) препаратов принимаемых один раз в день воспользуемся следующей формулой:
СГТ = (ЦУ/ЧТ)Х30, где ЦУ - среднегородская цена упаковки препарата;
ЧТ - число таблеток в упаковке препарата;
30 - количество дней приема препарата.
В таблице 5 представлена стоимость месячной гипотензивной терапии некоторыми препаратами как при однократном, так и при двукратном их приеме в течение дня (месяц считался равным 30 дням). В основном представлены препараты, входящие в комбинированные формы.
Из таблицы 5 видно, что стоимость некоторых комбинированных препаратов ниже, чем их компонентов взятых по отдельности (например, Гизаар стоит в месяц, при одноразовом приеме в день, 1111,74 рубля, а Козаар и Гипотиазид, даже в 100 мг упаковке, может составить 1134,35 рубля) в других же случаях выгоднее покупать комбинированные препараты.
В случаях, когда необходимо использовать несколько комбинированных препаратов, например Логимакс с Нолипрелом или Энапом Н(НЬ) или Коренитеком, либо такой вариант Тарка и Тенорик, стоимость месячной гипотензивной терапии составляет порядка 1000 рублей.
Одна из главных причин отсутствия адекватного снижения АД при лечении артериальной гипертензии является преимущественное использование стратегии монотерапии. Не зная заранее преобладающего механизма повышения давления (активность симпатической нервной системы, ренинангиотензин-альдостероновой системы, объем зависимых механизмов) врачу приходится менять как дозы препаратов, так и сами препараты для подбора оптимальной терапии. Тиазидные диуретики, ингибиторы АПФ, пролонгированные антагонисты кальция из группы дигидроперидинов, по-видимому, оказывают сопоставимый эффект на риск сердечно-сосудистых осложнений у больных с артериальной гипертонией. Вопрос о том, с чего начинать гипотензивную терапию сегодня в определенной степени утрачивает свое значение, так как большинству больных требуется комбинированное лечение. Соответственно перечисленные средства могут быть его компонентами.
Факторный анализ рандомизированных, многоцентровых исследований выявил вклад следующих факторов в развитие и течение артериальной гипертензии: уровень АД, пол, возраст, гипертрофия левого желудочка и некоторые другие. Исходя из этого становится понятным что необходима длительная, в течение порядка 4-6 лет, постоянная терапия препаратами обладающими протективным действием на органы-мишени показавших свою действенность в контролируемых исследованиях и имеющих простую схему приема, а также доступность являющуюся залогом хорошего комплаинса и тем самым клинической эффективности. Для этого необходимо не только определить наиболее эффективные лекарственные препараты, но и наиболее доступные из них. С этой целью в городе Самара нами был уточнен прожиточный минимум, а также цены на лекарственные препараты в этот же период времени.
Таблица 5
Стоимость месячного курса терапии в руб. (в ценах 2004 г.)
Наименование Доза (мг) Количество приемов в сутки
один два
Комбинированные препараты
ТЕНОРИК (атенолол и хлорталидон) 50/12,5 44,61 89,23
100/25,0 63,73 127,46
РЕНИПРИЛ ГТ 114,96 229,92
ЭНАП НЬ (энап и гипотиазид) 10/12,5 162,87 325,74
ЭНАП Н (энап и гипотиазид) 10/25,0 175,29 350,58
НОЛИПРЕЛ 327,67 655,36
КО-РЕНИТЕК 392,92 785,83
НОЛИПРЕЛ ФОРТЕ 433,97 867,94
ЛОГИМАКС 618,52 1237,04
ТАРКА 630,59 1261,18
ГИЗААР 1111,74 2223,47
Некоторые гипотензивные п репараты
ГИПОТИАЗИД
ПО 100 МГ 12,5 14,06
ПО 100 МГ 25 28,13
ПО 25 МГ 12,5 48
ПО 25 МГ 25 96
АККУПРО 20 306,66 613,32
10 265,97 531,94
5 212,54 425,08
АРИФОН 2,5 251,69 503,38
АРИФОН РЕТАРД 1,5 252,12 504,24
АТЕНОЛОЛ 25 38,03 76,06
50 21,21 42,42
100 52,47 104,93
ВЕРАПАМИЛ 40 27,98 55,95
80 26,25 52,49
ВЕРАПАМИЛА ГИДРОХЛОРИД 40 16,51 33,01
80 24,37 48,75
ДИЛАТРЕНД 6,25 534,6 1069,2
12,5 677,06 1354,12
25 840,15 1680,3
ИНДАП 2,5 77,63 155,26
ИНДАПАМИД 2,5 63,87 127,74
КАЛЧЕК 2,5 144,83 289,66
5 198,17 396,34
10 374,64 749,28
КВАДРОПРИЛ 6 325,23 650,46
КОЗААР 50 1120,29 2240,57
МЕТОПРОЛОЛ 50 49,71 99,42
МЕТОПРОЛОЛ -АКРИ 50 57,46 114,92
МЕТОПРОЛОЛ -РАТИОФАРМ 100 74,57 149,14
НОРВАСК 5 670,13 1340,25
10 1153,35 2306,7
ПРЕСТАРИУМ 4 299,89 599,79
РЕНИПРИЛ 10 75,75 151,5
20 117 234
РЕНИТЕК 5 169,99 339,99
10 160,07 320,14
20 390,43 780,86
ФЕЛОДИП 2,5 213,02 426,04
5 258,48 516,96
10 365,62 731,24
ЭНАП 2,5 74,82 149,64
5 89,6 179,19
10 115,08 230,16
20 181,32 362,64
За критерий доступности мы взяли 10 % от прожиточного минимума (табл. 6) и рассчитали стоимость месячного лечения некоторыми из гипотензивных препаратов.
В соответствие с постановлением губернатора минимальный прожиточный минимум (МПМ) в городе Самара соответственно составил на третий квартал 2004, первый квартал 2005 года и его округленное значение:
• Пенсионеры 1940,08 руб. 1989,97 руб. 2000 руб.
• Дети 2478,78 руб. 2534,39 руб. 2500 руб.
• Работающие 2860,88 руб. 2926,24 руб. 3000 руб.
В соответствие с Законом Самарской области «О региональных стандартах оплаты жилья и коммунальных услуг в самарской области» от 28 декабря 2004 года № 191 - ГД. Принципы назначения социальных субсидий в Самарской области по оплате жилья от уровня дохода следующие.
Доход до:
• 1000 рублей - 10 %;
• 1000-2500рублей - 15 %;
• 2500-2900рублей - 20 %;
• 2900 рублей и более - 22 %.
Количество процентов указывает максимальную сумму, которая может быть израсходована гражданами на оплату жилья и коммунальных услуг.
Используем принципы, заложенные в данные законодательные акты для создания модели выбора наиболее оптимальной по стоимости терапии артериальной гипертензии. Необходимость этого подхода обусловлена его большой социальной значимостью у пациентов с артериальной гипертензией, особенно старшей возрастной группы как из-за возрастающей распространенности этого страдания у них, так и из-за ограничения финансовых средств у этой категории граждан, особенно у тех из них, которые не вошли в группы льготного лекарственного обеспечения.
С этой целью создадим модель затраты-остаток, в которой представлены как суммы, затрачиваемые на медикаменты, так и остаток денежных средств (табл. 6).
Таблица 6
Модель затраты-остаток
Всего рублей Затраты Остаток
10 % 20 % -20 % -10 %
Работающие
МПМ 3000 300 600 2400 2700
2 МПМ 6000 600 1200 4800 5400
3 МПМ 9000 900 1800 7200 8100
Пенсионеры
МПМ 2000 200 400 1600 1800
2 МПМ 4000 400 800 3200 3600
3 МПМ 6000 600 1200 4800 5400
2, 3 МПМ - значение двух, трех минимальных прожиточных минимумов.
Совместный анализ таблиц 5 и 6 показал возможность проведения гипотензивной терапии в соответствии с современными принципами даже у пациентов с совокупным доходом, равным прожиточному минимуму. Для этих целей могут быть использованы три комбиниро-
ванных препарата: РЕНИПРИЛ ГТ, ТЕНОРИК, ЭНАП HL или ЭНАП Н. Кроме того, могут быть использованы еще порядка пяти препаратов других фармакологических групп в случае если эффект будет недостаточный. Соответственно, с возрастанием совокупного дохода количество средств, которые могут быть затрачены на лечение, возрастает. Важно отметить, что лечение хронических заболеваний, к которым можно отнести артериальную гипертен-зию, в том случае если это не симптоматическое состояние и радикальное лечение не возможно, связано с необходимостью длительной фармакотерапии, поскольку только при таком подходе достигается максимальный эффект. Это сопряжено с необходимостью длительное время тратить денежные средства, ограничивая финансовые возможности человека. Мало добиться нормализации АД в стационаре, необходимо подобрать такое лечение пациенту, чтобы он лечился, продолжал лечение, осуществляя контроль над симптоматикой, и в домашних условиях. В свою очередь наблюдая в динамике значение вероятности развития гипертонического криза конкретного пациента можно наглядно оценить насколько эффективны проводимые терапевтические мероприятия.
Эффективность лечения вследствие большей приверженности пациентов к нему будет возрастать еще и в том случае, когда стационарное лечение перестанет рассматриваться больными, особенно пожилого возраста, как спасительный круг, возможность вырваться из условий социального, а порой и материального дискомфорта. Приверженность к лечению не изменится пока уровень жизни пациента будет колебаться в пределах минимальный прожиточный минимум - порог физиологического выживания. Адекватное лечение будет иметь смысл только в тех случаях когда польза будет больше, чем затраты, тогда готовность платить за лучшее (обслуживание, медикаменты) будет иметь реальную основу.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Авксентьева М.В. и др. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономиче-ский анализ). - М., 2000. - 80 с.
2 Арутюнов Г.П. Преимущества блокады рецепторов А11 у больных артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью // Русский медицинский журнал. - 2001. - № 5.
3 Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. - М., 2001. - 86 с.
4 Белоусов Ю.Б., Леонов М.В. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии. - М., 2002. - С. 115-201.
5 Бокерия Л.А., Голухов Е.З., Иваницкий А.В. Функциональная диагностика в кардиологии. - М., 2002. -С. 33-40.
6 Бритов А.Н. Борьба с артериальной гипертонией // Врач. - 2000. - № 5. - С. 33-34.
7 Галявич А.С. Диагностика и лечение артериальных гипертоний. Учебно-методическое пособие для последипломного образования врачей. - Казань, 2000. - 176 с.
8 Галявич А.С. Отдельные артериальные гипертензии. - Казань, 2002. - 116 с.
9 Доказательная кардиология // Журнал международного общества специалистов доказательной медицины. -2004. - № 1. - С. 5-9, 12-13, 19-20, 31, 33, 42, 46, 49.
10 Кант В.И. Математические методы и моделирование в здравоохранении. - М.: Медицина, 1987. - 110 с.
11 Карпов Ю.А. Фармакотерапия артериальной гипертонии: современные позиции диуретиков и ß-блокаторов // Сердце. - 2003. - Т. 2. - № 3. - С. 113-114.
12 Карпов Ю.А. Фозиноприл при лечении артериальной гипертонии (ФЛАГ): российская программа оценки практической достижимости целевых уровней артериального давления // Русский медицинский журнал. -2001. - № 10.
13 Кобалава Ж.Д. Современные проблемы артериальной гипертонии. - М., 2003. - 42 с.
14 Кобалава Ж.Д. и др. Представления об артериальной гипертонии у пожилых и реальная клиническая практика в России (результаты 1 этапа российской науно-практической программы АРГУС) // Кардиоллогия. -2001. - № 11. - С. 14-19.
15 Котельников Г.П., Шпигель А.С. Доказательная медицина. Научно-обоснованная медицинская практика : монография. - Самара: СамГМУ, 2000. - 116 с.
16 Крюков Н.Н., Качковский М.А. Артериальные гипертонии. - Самара: ГП «Перспектива», СамГМУ, 2002. -160 с.
17 Крюков Н.Н., Ларина Т.А., Осипов Ю.А. Образовательные школы диагностики и лечения артериальной ги-пертензии. - Самара, 2004. - 194 с.
18 Кузнецов Г.П. Гипертонические кризы. - Самара: Офорт, СамГМУ, 2003. - 72 с.
19 Кронина Л. Качество жизни и лекарственная терапия гипертонической болезни легкой степени // Русский медицинский журнал. - Т. 6. - № 3. - C. 190.
20 Медик В.А., Фишман Б.Б. Специальные вопросы методологии статистического анализа в биомедицинских исследованиях // Проблемы управления здравоохранением. - 2004. - № 14. - С. 78-82.
21 Недогода С.В., Марченко И.В., Чаляби Т.А. Сравнительная антигипертензивная эффективность генериков ангнотензинпреврашаюшего фермента эналаприла (ренитека, энапа, эднита, инворила. энванса и энама) и стоимость лечения у больных гипертонической болезнью. Артериальная гипертензия 2000:1:52-55.
22 Новосельцев В.Н., Новосельцева Ж.А., Яшин А.И. Математическое моделирование в геронтологии - Стратегические перспективы // Успехи геронтологии. - 2003. - № 12. - С. 149-165.
23 Остроумова О.Д., Гиляревский В.И., Мамаев В.И. Что определяет экономическую эффективность лечения артериальной гипертонии? // Кардиология. - 2003. - № 12. - С. 86-90.
24 Остроумова О.Д. и др. Дифференцированный подход к терапии артериальной гипертонии с учетом фарма-коэкономики: возможности и АПФ // Качественная клиническая практика. - 2003. - № 1. - С. 1-8.
25 Остроумова О.Д. и др. Фармакоэкономические аспекты эффективности ингибиторов ангиотензин превращающего фермента при артериальной гипертонии и сердечной недостаточности // Русский медицинский журнал. - 2003. - Том 11. - № 5. - С. 3-6.
26 Петров В.И., Недогода С.В. Фармакоэкономика артериальной гипертензии. - Волгоград, 2003. - С. 1-56.
27 Хвешук П.Ф., Рудакова А.В. Формуляр лекарственных средств: методология разработки. - СПб., 2002. - 183 с.
28 2003 European Society of Hypertension - European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. // J Hypertens. 2003;21:1011-1053.
29 Devereux R., Palmieri V., Sharpe N. et if I. Effects of once-daily angiotensin-converting enzyme inhibitor and calcium channel blockade-based antihypertensive therapy regimes on left ventricular hypertrophy and diastolic filling in hypertension (PRESERVE) trial. Circulation 2001; 104:1248-1254. j
30 Schrader J., Luders S., Kulschewski A. et al. for the MOSES study group. Morbidity and Mortality after Stroke -Eprosartan vs Nitrendipine in Secondary Prevention. Principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES) // Stroke. - 2005. - V. 36. - P. 1218-1226.
31 The Seventh Report of the Joint National Committee on detection, evaluation and treatment of high blood pressure. The JNC 7 Report // JAMA 2003; 289: 2560-2572.
Рукопись получена: 24 марта 2016 г. Принята к публикации: 6 апреля 2016 г.
